GENETICA UMANĂ Genet Genetic icaa umană umană este este ştii ştiinţa nţa care care se ocup ocupăă cu stud studiu iull relaţ relaţie ieii dint dintre re ereditate şi boală, respectiv cu studiul rolului mutaţiilor în producerea bolilor sau predispoziţiei la boală. De asemenea, genetica umană are ca obiect obiect de activitate activitate diagnostic diagnosticul ul bolilor bolilor genetice şi îngrijirea îngrijirea pacienţilo pacienţilor r cu boli genetice, incluzând diagnosticul prenatal, screeningul neonatal, diag diagnos nostiticu cull postn postnat atal al prepre- sau sau posts postsim impt ptom omat atic ic.. La aces aceste te arii arii de activitate s-au adăugat mai recent consilierea genetică (sfatul genetic) şi terapia genică. Bolile genetice sunt foarte numeroase, fiind deja cunoscute peste 10.000 de boli diferite, determinate sau condiţionate genetic. Ele au o mare diversitate, se pot manifesta la orice vârstă şi pot afecta orice organ sau sistem sistem de organe organe.. Potrivi Potrivitt statis statistic ticilo ilorr interna internaţio ţional nale, e, bolile bolile geneti genetice ce afectează cel puţin 5-8% dintre noi-născuţi (1 din 20) şi între 30-40% din populaţie în tot cursul vieţii (Tabel 1.1). Bolile Bolile genetice genetice sunt cauza majoră a deceselor la copii. copii. De exemplu, exemplu, 3050% dintre internările în spitalele de copii sunt determinate de afecţiuni genetice sau anomalii congenitale. Aproximativ 10% dintre internările în spitalele de adulţi sunt determinate de boli genetice sau condiţionate genetic. Aproximativ 50% dintre avorturile spontane din trimestrul I de sarc sarcin inăă sunt sunt cauz cauzat atee de ano anomal malii nume numeri rice ce sau sau stru struct ctuural rale ale ale cromozomilor. Statisticile arată de asemenea că 2-3% dintre nou-născuţi au o anomalie cromozomială sau o boală monogenică. Bolile genetice sunt boli cronice, care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor, sau mental. Ele sunt cauza a peste 50% dintre cazurile cazurile severe de retard mental, mental, de surditate sau cecitate. cecitate. Este aşadar evid eviden entă tă neces necesititat atea ea cuno cunoaş aşte teri riii dete determ rmin inis ismu mulu luii genet genetic ic al boli bolilo lor r umane, a modului de transmitere în descendenţă, a frecvenţei lor la nivel popula populaţio ţional nal,, a consil consilieri ieriii geneti genetice, ce, a screen screening ingulu uluii şi diagno diagnosti sticul cului ui prenatal şi neonatal, sau a diagnosticului presimptomatic. La trecerea a aproape 4 decenii de la descoperirea genei ß-globinei şi iden identitififica care reaa muta mutaţiţiei ei geni genice ce resp respon onsa sabi bile le de apar apariţiţia ia anem anemie ieii falciforme (
la sfârşitul anului 1970) şi de la introducerea tehnicilor de citogenetică (în special a tehnicilor de bandare a cromozomilor), progresele înregistrate de genetica medicală sunt remarcabile şi impresionante. Prin utilizarea tehnicilor de bandare şi analiza cariotipului este posibilă identificarea oricărei anomalii cromozomiale numerice şi a majorităţii anomaliilor cromozomiale structurale. Explozia informaticii a oferit posibilitatea introducerii unor tehnici de imagistică cu putere de rezoluţie crescută, studiul cromozomilor trecând din era “citogeneticii clasice ” în cea a “ citogeneticii moleculare”, bazate pe hibridizarea in situ şi examinarea în microscopie cu fluorescenţă (fluorescence in situ hibridization sau “FISH”). S-a trecut de la marcarea monocoloră a cromozomilor (black age) şi de la marcajul clasic în benzi cromozomiale (multiple gray tones), la marcarea policromă (FISH age), care permite atât studierea cromozomilor metafazici cât şi a secvenţelor cromozomiale din nucleii interfazici. Astfel, se pot studia rearanjamentele şi remanierele cromozomiale complexe (cum ar fi sindroamele cu microdeleţii), precum şi celulele canceroase (prin hibridare genomică comparativă); de asemeni, tehnica este folosită în diferite programe de screening pentru diagnostic preimplantator, prenatal, presimptomatic, precum şi pentru depistarea stării de purtător în unele afecţiuni specifice. In prezent, analiza citogenetică umană a intrat în perioada desemnată ca “multicolor age” , în care tehnicile clasice sunt combinate cu tehnici de imagistică spectrală, ajungându-se la realizarea de cariotipuri multicolore ( tip Multiplex FISH ) şi de cariotipuri spectrale ( tip SKY ). La începutul celui de al treilea mileniu, folosind tehnologia FIS H, erau deja identificaţi aproape 7600 markeri citogenetici, markeri ce au ajutat la identificarea genelor modificate produse de aberaţii cromozomiale specifice în anumite afecţiuni.
Se aşteaptă ca tehnologia genetică să ducă la o îmbunătăţire a posibilităţilor de prevenire şi de terapie a bolilor, ameliorând sau vindecând multe forme de suferinţă. Identificarea şi înţelegerea rolului genelor care alcătuiesc genomul uman pot permite elaborarea de strategii pentru prevenirea sau reducerea efectelor produse de o boală genetică. Sunt însă necesare progrese semnificative în continuare, dat fiind faptul că în unele boli comune cum ar fi cancerul, bolile cardiace şi diabetul zaharat, sunt implicate multiple erori genetice, iar relaţiile dintre acestea sunt extrem de complexe. Mai mult, majoritatea bolilor survin nu numai ca rezultat al predispoziţiei genetice, ci ca rezultat al interacţiunii genelor cu factorii de mediu (care includ ocupaţia, modul de viaţă şi regimul alimentar al individului).
DETERMINISMUL BOLILOR EREDITARE LA OM După rolul factorilor genetici în cauzalitatea lor, bolile umane pot fi clasificate în trei mari categorii:
boli ecologice, negenetice, produse de factorii din mediul extern; - boli multifactoriale, produse de acţiunea combinată a factorilor de mediu şi a factorilor genetici; - boli genetice, determinate predominant de mutaţii (genice, cromozomiale şi genomice). -
Este greu de conceput că o boală poate fi integral negenetică, deoarece factorii genetici sunt prezenţi de la concepţie, iar dezvoltarea unui individ depinde de interacţiunea factorilor genetici şi de mediu. Orice variaţie umană, atât în starea de sănătate, cât şi de boală, implică acţiunea într-o anumită proporţie a factorilor genetici. Se poate afirma că aproape toate bolile umane au o componentă genetică mai mare sau mai mică.
Bolile genetice pot fi definite ca afecţiuni determinate de mutaţii genice şi anomalii cromozomiale (numerice şi/sau structurale), dar genetica medicală include în sfera sa de acţiune şi bolile multifactoriale, condiţionate genetic sau cu predispoziţie genetică, mai ales acelea în care factorii genetici au o contribuţie mai mare de 50%, exprimată prin heritabilitate (majoritatea malformaţiilor izolate, bolile comune ale adultului şi numeroase forme de cancer). Se poate afirma că mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau predispoziţie la boală .
Mutaţiile genetice sunt modificări accidentale, permanente, neprogramate, ereditare, apărute în structura şi funcţia materialului genetic, în mod spontan (tautomeria bazelor azotate din ADN) sau sub acţiunea unor agenţi mutageni fizici precum radiaţiile ionizante (raze X, γ, β) sau neionizante (raze ultraviolete), sub acţiunea unor mutageni chimici (analogi ai bazelor azotate, agenţi alchilanţi, unele pesticide) sau sub acţiunea agenţilor biologici (virusurile, micoplasmele, mişcarea prin genom a elementelor genetice mobile – transpozoni). Asemenea modificări nu sunt consecinţa segregării sau recombinării genetice. In funcţie de tipul de modificări genetice, de localizarea şi acţiunea lor, bolile genetice, se pot clasifica în cinci categorii:
boli cromozomiale - boli monogenice - boli mitocondriale - boli multifactoriale - boli ale genomului celulelor somatice -
Bolile cromozomiale sunt produse de modificări în numărul şi structura cromozomilor, “vizibile la microscop”; aberaţiile cromozomiale sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului mintal, tulburărilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-născuţi morţi).
Bolile monogenice sunt produse de mutaţia unei singure gene (din genomul nuclear) cu efect major, care codifică o proteină de structură sau o enzimă. Aceste mutaţii se transmit în succesiunea generaţiilor după tipul mendelian: autozomal dominant, autozomal recesiv sau legat de X. În circa 40% dintre bolile monogenice a fost localizată (deseori clonată) gena implicată şi se cunoaşte defectul primar, proteina anormală; pentru aceste afecţiuni se foloseşte deseori, în practică, termenul boli moleculare. Majoritatea bolilor monogenice devin manifeste clinic în perioada neonatală sau în copilărie. Doar aproximativ 10% dintre bolile monogenice cunoscute debutează clinic după pubertate, iar 1% dintre ele după sfârşitul perioadei reproductive. Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaţii în genomul mitocondrial care afectează producerea de energie în muşchi şi nervi; ele au un rol important în îmbătrânirea celulară. Se cunosc până în prezent 60 de boli mitocondriale, majoritatea rare. Bolile multifactoriale pot avea o distribuţie familială, dar nu se transmit mendelian. Această caracteristică demonstrează intervenţia unor factori ereditari (reprezentaţi de obicei prin mai multe gene poligenie) care interacţionează permanent şi complex cu factorii de mediu pentru a produce starea de boală. De cele mai multe ori, factorii genetici realizează o predispoziţie genetică, o vulnerabilitate individuală la îmbolnăvire. Bineînţeles, nu toţi indivizii predispuşi se îmbolnăvesc, deoarece vulnerabilitatea se distribuie în populaţie sub forma curbei Gauss şi este necesară intervenţia factorilor de mediu care atunci când depăşesc un anumit prag transformă predispoziţia în boală. Bolile prin mutaţii somatice rezultă prin efectul cumulativ al unor mutaţii somatice succesive, în gene diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele de către factorii de mediu. În această categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune, precum şi procesul de îmbătrânire; bolile prin mutaţii somatice se
produc după concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi deci nu se transmit la descendenţi . Într-un procent mic de cazuri, o mutaţie
iniţială se poate moşteni de la unul dintre părinţi, producând predispoziţie genetică la boală. Indiferent de tipul de boli genetice, în determinismul lor intervin în proporţii variabile, factori genetici, mutaţii patogene sau neutre în celulele germinale sau somatice. Bolile genetice sunt determinate prenatal, prezente la naştere, dar manifeste clinic neonatal sau mai târziu în alte perioade de viaţă, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza, hipercolesterolemia familială sau ADPKD se manifestă fenotipic după 30-40 de ani). O parte dintre bolile genetice sunt ereditare, în sensul transmiterii lor în succesiunea generaţiilor, frecvent după un model mendelian. Termenul de boală genetică produsă prin mutaţii este mai general şi nu se suprapune obligatoriu cu cel de boală ereditară care presupune, evident, prezenţa afecţiunii la bolnavi din generaţii diferite. Multe boli cromozomiale şi monogenice sunt genetice, dar modificările fenotipice consecutive mutaţiilor fie sunt letale înainte de perioada de reproducere, fie determină o incapacitate de reproducere. De asemenea, aproximativ 2/3 dintre cancere se produc prin acumularea de mutaţii succesive în unele celule somatice (ce formează o clonă anormală), care însă nu se transmit la descendenţi. In acest context, trebuie precizat că nu trebuie să se facă eroarea de a considera ereditare unele boli exogene, pentru că sunt prezente la bolnavi din generaţii diferite; nu se poate vorbi de tuberculoză ereditară (deşi există o predispoziţie genetică) şi nici de sifilis ereditar (pentru că Treponema pallidum nu afectează genomul, ci doar se transmite transplacentar de la mamă la făt).
BOLI DETERMINATE DE MUTAŢII ALE GENELOR Mutaţiile genice afectează structura şi funcţia genelor. Ele determină modificări în secvenţa nucleotidelor, interesând întreaga genă, o parte a ei (rearanjări intragenice) ori numai o pereche sau câteva perechi de nucleotide (mutaţii punctiforme). Apare astfel o varietate alelică a genei normale de tip “sălbatic”.
Modificarea secvenţei de nucleotide a genei se poate realiza prin substituţie (înlocuirea unei baze azotate cu alta), adiţie (adăugarea unei baze azotate în secvenţa de baze azotate a genei), deleţie (scoaterea unei baze azotate din secvenţa genică) şi inversie (inversarea, pe un anumit segment, a secvenţei de baze azotate a genei). Alterând funcţia unei proteine, mutaţiile pot avea consecinţe patologice majore. Mutaţiile patogene pot avea, în funcţie de tipul şi mecanismul de acţiune, 4 tipuri de efecte asupra funcţiei proteinei codificate de gena care a suferit mutaţia: 1. Pierderea funcţiei – se produce o pierdere totală sau parţială a activităţii normale a genei şi deci a expresiei proteinei. Aceste mutaţii sunt la originea majorităţii bolilor cu transmitere recesivă şi în unele boli cu transmitere dominantă prin haploinsuficienţă cum ar fi hipercolesterolemia familială (formele heterozigote sunt mai puţin severe decât cele homozigote), însă pierderea a 50% din funcţia genei este suficientă pentru producerea bolii. 2. Câştigul de funcţie – mutaţiile asociate cu un câştig de funcţie a proteinei sunt mult mai rare acţionând prin creşterea nivelului de expresie a proteinei sau prin creşterea abilităţii proteinei de a-şi efectua funcţia normală. 3. Achiziţia unor proprietăţi noi de către proteina mutantă , prin mecanisme diverse: modificarea proprietăţilor structurale ale proteinei (în anemia falciformă de exemplu), achiziţia de funcţii noi, producţia unei proteine toxice (forme precoce de boală Alzheimer), participarea polipeptidului mutant la formarea de complexe multimerice. 4. Expresia inadecvată a genei , ca timp (expresie heterocronică), ca loc (expresie ectopică) sau ambele (de exemplu persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale sau expresia oncogenelor). Relaţia clasică “o genă → un caracter → o boală” rămâne valabilă pentru multe boli, dar nu este singura corelaţie posibilă între genotip şi fenotip.
Mutaţia unei gene poate determina apariţia unei boli ca de exemplu anemia falciformă, acondroplazia, boala Huntington, etc., unde mutaţia este unică (o genă → o boală). Există însă numeroase exemple care demonstrează că mutaţii produse într-o singură genă determină boli distincte, diferite (o genă → mai multe boli). De exemplu, mutaţiile genei pentru β-globină (11p ter) produc: anemia falciformă, β-talasemia, methemoglobinopatia şi o hemoglobină instabilă. Mutaţii în gena RET (11p12) produc boala Hirschprung şi 3 forme de cancer ereditar al glandelor tiroidă şi suprarenală. MUTAŢII GENICE PRIN EXPANSIUNEA UNOR REPETIŢII DE NUCLEOTIDE ŞI SCHIMBAREA CADRULUI DE CITIRE
Uneori mutaţii în gene diferite se manifestă fenotipic identic sau foarte asemănător (mai multe gene → o boală). Se cunosc însă şi cazuri de boli care apar prin mutaţii concomitente în 2 gene nealele, mutaţii care nu determină întodeauna acelaşi fenotip deşi se produc în aceeaşi genă (fenotipul este influenţat de acţiunea altor gene sau factori de mediu), mutaţii în aceeaşi genă care determină forme dominante sau recesive ale bolii. Bolile genice pot fi clasificate după mai multe criterii: 1. după tipul cromozomului pe care se găseşte gena se clasifică în: boli autozomale; boli heterozomale. -
2. după modul de transmitere : -
boli dominante; boli recesive.
Bolile autozomale se manifestă în proporţii egale la ambele sexe. Boli autozomal dominante sunt: prognatismul, sindactilia, brahidactilia, polidactilia, hipercolesterolemia familială, etc. Boli autozomal recesive sunt: albinismul, anemia falciformă, etc.
Bolile heterozomale afectează cromozomii de sex (maladii sexlinkate) şi sunt dominante (exemplu : rahitism rezistent la vitamina D) şi recesive (hemofilia, daltonismul, etc).
3. după efectele produse de mutaţii : A. Boli produse de pierderea funcţiei proteinei , de exemplu: galactosemia, fenilcetonuria, albinismul, guta, sindromul Lesch-Nyhan, boala Gaucher, etc. Mutaţiile care afectează gena pentru hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferază (HPRT) de pe cromozomul X determină diferite boli, în funcţie de nivelul activităţii enzimatice:
reducerea activităţii enzimei la peste 60 % nu determină simptome clinice; - reducerea la 1.6 – 8% determină gută; - reducerea la 1.4 – 1,6% determină coreoatetoza şi automutilare; - reducerea sub 1.4% determină sindromul Lesch-Nyhan clasic: coreoatetoza, automutilare şi retard mintal. -
Galactosemia este determinată de mutaţia genei GALT, are loc substituţia glutaminei cu arginină şi este afectată capacitatea de conversie a galactozei în glucoză ca urmare a deficitului enzimatic de galactozo-1-fosfat-uridil-transferază. Fenilcetonuria este determinată de mutaţii ale genei PAH pentru fenilalanin-hidroxilază, iar fenilalanina nu se mai transformă în tirozină. Albinismul are la bază un deficit în enzima tirozinază.
B. Boli produse de mutaţii cu câştig de funcţie: - boala Charcot-Marie-Tooth este o degenerescenţă nervoasă
periferică determinată de creşterea nivelului de expresie al genei PMP22 pentru mielina periferică datorată duplicaţiei ei.
- acondroplazia este o boală caracterizată prin hipostatură
diproporţionată datorată activării permanente a receptorului pentru factorul de creştere a fibroblaştilor chiar în absenţa ligandului. - hemoglobinopatia cu hemoglobină Kempsey unde prin substituţia Asp99Asn la nivelul lanţului β, se accentuează afinitatea acesteia pentru oxigen şi reducerea nivelului de eliberare al ei.
C. Boli produse de mutaţii cu dobândire de noi funcţii ca de exemplu sicklemia în care hemoglobina S are afinitate normală faţă de oxigen, dar precipită în condiţiile scăderii presiunii parţiale a oxigenului, determinând deformarea în seceră a eritrocitelor.
D. Boli produse de mutaţii asociate cu expresia heterocronică sau ectopică, de exemplu persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale sau cancerele.
MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR IMPLICATE IN APARIŢIA BOLILOR GENETICE Mutaţiile cromozomiale produc schimbări în structura cromozomilor şi deci în ordinea liniară a genelor în cromozomi. Se produc în mod clasic prin ruperea cromozomilor şi reunirea anormală a capetelor cromozomilor rupţi. Cele mai multe anomalii structurale spontane din celulele germinale sau somatice se produc însă, foarte probabil prin erori de recombinare:
împerecherea incorectă a cromozomilor omologi în meioză, determinată prin crossing-over inegal; - deleţia sau duplicarea unor segmente cromozomiale. -
În funcţie de consecinţele fenotipice produse, anomaliile de structură a cromozomilor se împart în :
anomalii echilibrate, când nu se produce pierdere sau câştig de material cromozomial, fenotipul fiind de regulă normal (translocaţii reciproce, inversii); - anomalii neechilibrate, când există pierdere sau câştig de material cromozomial şi apare un fenotip anormal (deleţii, cromozomi inelari, duplicaţii). -
Anomalii structurale ce implică un singur cromozom Deleţiile (del) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin pierderea unui fragment cromozomial. După localizarea segmentului pierdut, pot fi: - terminale, când cromozomul se rupe într-un punct, se pierde fragmentul terminal acentric şi se formează un nou telomer la capătul rupt; - interstiţiale, când cromozomul se rupe în 2 puncte situate pe acelaşi braţ, se pierde fragmentul interstiţial şi se reunesc fragmentele rămase. Cromozomii inelari ( r) sunt cromozomi anormali, cu o conformaţie circulară, care apar în urma ruperii unui cromozom în 2 puncte situate pe braţe diferite şi a unirii capetelor fragmentului centric, cu pierderea fragmentelor acentrice; se realizează o monosomie parţială a unor segmente terminale din braţele cromozomului. Duplicaţiile (dup) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin prezenţa pe unul dintre cromozomi a unui segment în dublu exemplar, rezultatul fiind o trisomie parţială pentru segmentul duplicat. Inversiile (inv) rezultă prin ruperea cromozomilor în 2 puncte urmată de rotirea fragmentului intermediar cu 180° şi reunirea fragmentelor. Ele sunt:
-
paracentrice, când fragmentul rotit nu conţine centromerul; pericentrice, când fragmentul rotit conţine centromerul.
Izocromozomii (i) sunt cromozomi anormali, caracterizaţi prin prezenţa în dublu exemplar a unuia dintre braţe (trisomie parţială) şi absenţa celuilalt braţ (monosomie parţială). Se formează prin clivarea transversală a centromerului. Cel mai frecvent izocromozom este i(Xq), identificat la unele persoane cu sindrom Turner.
BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR Sindroamele cu deleţii autozomale Incidenţa sindroamelor cauzate de deleţii autozomale este relativ redusă, circa 1/7000 de naşteri. Cele mai frecvent întâlnite în practică sunt sindromul “cri du chat” (5p−) şi sindromul Wolf-Hirschhorn (4p−). Sindromul “cri du chat” este produs printr-o deleţie a braţului scurt al cromozomului 5. Denumirea derivă din particularitatea plânsului copiilor afectaţi, asemănător mieunatului de pisică, datorat unei anomalii a laringelui. Mărimea segmentului deletat variază, dar este întotdeauna implicată banda 5p15. Boala se caracterizează prin dismorfie craniofacială, microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaţie, retard mintal sever, malformaţii cardiace şi genito-urinare. Supravieţuirea este variabilă. Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p− şi este caracterizat prin hipotrofie staturo-ponderală, microcefalie, dismorfie facială caracteristică (faţa cu aspect de “cască de luptător grec”), malformaţii cardiace grave, retard mintal sever.
Sindroame cu microdeleţii şi microduplicaţii cromozomiale
Microdeleţiile sunt deleţii mai mici de 5 Mb şi determină haploinsuficienţa unor gene învecinate. În sindromul Williams segmentul deletat este în regiunea 7q11.23 unde se află gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a căror haploinsuficienţă determină modificări ale ţesutului conjunctiv, tulburări de conducere nervoasă şi profilul psiho-comportamental (dismorfie facială caracteristică, stenoză aortică supravalvulară, hipercalcemie, laxitate articulară, hipostatură, retard mintal). Sindromul Prader-Willi – del(15)(q11-q13): hipotonie neonatală, dismorfie cranio-facială caracteristică, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburări de comportament. Sindromul Angelman – del(15)(q11-q13): microcefalie, retard mintal sever, tulburări de mers şi de echilibru, absenţa vorbirii, tulburări caracteristice de comportament. Şi alte sindroame încadrate în categoria maladiilor determinate de modificări numerice ale cromozomilor pot fi considerate şi ca maladii determinate de modificări structurale ale cromozomilor. De exemplu, sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare în 4 –5 % din cazuri prin translocaţie Robertsoniană neehilibrată între cromozomul 21 şi alt cromozom acrocentric, cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea meiotică a cromozomilor derivativi rezultaţi prin translocaţii reciproce echilibrate (ce implică un segment din cromozomul 21). Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs în 20% din cazuri de trisomii complete sau parţiale produse prin translocaţii neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q; 13q). Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate apărea şi datorită unor trisomii parţiale determinate de translocaţii sau inversii. Sindromul Turner apare şi în urma formării unor izocromozomi X de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Sindromul Klinefelter are la bază uneori un cariotip 46XX – bărbaţi XX la care un mic segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X.
Mutaţiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de tulburări de reproducere. Sterilitatea feminină poate avea drept cauze deleţii sau translocaţii X – autozom, în special POF1 (Xq26 – q28) şi POF2 (Xq13.3 – q22), unde se găsesc probabil gene necesare dezvoltării normale a ovarelor. În cazul sterilităţii masculine, printre cauze, în afară de anomaliile cromozomiale de număr, avem şi anomalii neechilibrate ale cromozomului Y (în special microdeleţii Yq la nivelul regiunilor implicate în determinismul sexual şi/sau controlul spermatogenezei) şi anomalii cromozomiale structurale echilibrate, reprezentate de inversii şi translocaţii (reciproce, Robertsoniene, inserţii).
Anomalii structurale ce implică doi cromozomi Translocaţiile se caracterizează prin transfer de segmente cromozomiale între 2 cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de trei feluri: - translocaţii reciproce (t) care implică schimb reciproc de
fragmente între cromozomii omologi, ducând la formarea de cromozomi derivativi. În general, în acest caz fenotipul este normal, dar pot apărea tulburări de reproducere; - translocaţii Robertsoniene (rob) - implică doi cromozomi acrocentrici (nu şi Y), omologi sau neomologi, care se rup la nivelul centromerelor sau pe braţele scurte, foarte aproape de centromer. Braţele lungi fuzionează şi formează un cromozom derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braţele scurte se pierd. Numărul de cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul este normal deoarece braţele scurte ale cromozomilor acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr; - inserţiile (ins) – translocaţii nereciproce – reprezintă transferul unui fragment de pe un cromozom pe un altul neomolog. Nu se produc modificari ale fenotipului, dar pot duce la tulburări de reproducere.
Cromozomii dicentrici (dic) apar datorită unei translocaţii neechilibrate, prin unirea a două fragmente centrice a doi cromozomi şi pierderea fragmentelor acentrice. Rezultă un cromozom derivativ cu 2 centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate în urma ruperii se pierd. Anomaliile cromozomiale neechilibrate determină un fenotip anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de concepţie eliminându-se ca avort spontan sau nou-născut mort. Anomaliile autozomale sunt mai grave decât cele gonozomale, manifestându-se prin tulburări de creştere, retard mintal, anomalii somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc în special disgenezii gonadice. Anomaliile de structură echilibrate nu modifică în marea majoritate fenotipul purtătorului dar pot determina tulburări de reproducere, prin formare de gameţi anormali sau blocarea gametogenezei.
BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI NUMERICE ALE CROMOZOMILOR Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificări ale numărului de cromozomi în raport co numărul normal diploid de cromozomi (2n = 46). Anomaliile numerice se clasifică în: poliploidii şi aneuploidii, putând fi la rândul lor omogene sau în mozaic. În funcţie de numărul de celule afectate, anomaliile cromozomiale pot fi:
omogene, când anomalia este prezentă în toate celulele individului afectat; - în mozaic, când există două sau mai multe linii celulare ce diferă prin numărul de cromozomi, dar derivă din acelaşi zigot. -
Poliploidiile Se caracterizează prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor seturi haploide (n = 23) de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n = 69) şi tetraploidia (4n = 92). Cauzele triploidiei pot fi: - dispermia
– fecundarea unui ovul de către doi spermatozoizi; - fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar. Tetraploidia apare în urma unei erori în prima diviziune a zigotului, când ADN s-a replicat (cantitatea totală este 4C), dar nu are loc diviziunea. Poliploidiile produc modificări majore ale fenotipului cu efect (fără excepţie) letal. Produsul de concepţie poliploid se pierde în primele săptămâni de sarcină.
Aneuploidiile Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui cromozom (monosomii), prezenţa unui cromozom în exces (trisomii), mai rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile pot fi autozomale sau heterozomale. Aneuploidiile (omogene) sunt consecinţele unor erori produse în cursul meiozei: nondisjuncţia cromozomială în meioza I, nondisjuncţia cromatidiană în meioza II, întârzierea (pierderea) anafazică.
Monosomiile sunt caracterizate prin prezenţa într-o celulă somatică a unui singur cromozom în locul unei perechi (2n - 1).
Monosomiile autozomale complete sunt letale. Monosomia X (monosomie heterozomală) este compatibilă cu viaţa. Monosomia X (sindromul Turner ) afectează nou-născuţii de sex feminin; în 95% din cazuri embrionii sunt avortaţi spontan. Se poate identifica timpuriu (la naştere sau prepubertal) şi se pot aplica terapii hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatură, gât scurt cu exces de piele pe ceafă, păr jos inserat, distanţă intermamelonară mare, la pubertate amenoree primară, caractere sexuale secundare feminine deficitare, inteligenţă normală sau la limita inferioară. Trisomiile se caracterizează prin prezenţa într-o celulă somatică a trei exemplare ale aceluiaşi cromozom (2n + 1), în locul perechii normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale, ducând la avorturi spontane precoce. Excepţii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (în mozaic) şi cele gonozomale (XXX, XXY, XYY). Trisomia 21 ( sindromul Down ) apare datorită unei non-disjuncţii meiotice (în 92-95% din cazuri), cel mai frecvent maternă, şi are la bază prezenţa în triplu exemplar a cromozomului 21. Frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21 este mare dar ¾ sunt eliminaţi prin avort spontan. Vârsta mamei are un rol important – după 35 ani incidenţa creşte de la 1:375 până la 1:25 la 45 ani. Simptomele includ faţă rotundă, plată, fante palpebrale oblice, în sus, nas mic, gât scurt, pliu simian, malformaţii viscerale (cardiovasculare, digestive, renale), retard mintal, talie redusă, frecventă obezitate, bărbaţi sterili, femei cu fertilitate redusă. Rata de supravieţuire la 50 ani este de 85%. afectează sexul feminin (80% din cazuri), iar 95% din embrioni sunt eliminaţi prin avort. În trisomiile complete cromozomul adiţional rezultă în 95% din cazuri prin nedisjuncţie maternă, frecvenţa crescând cu vârsta mamei. 90% din copii mor în primele 6 luni, doar 5% supravieţuiesc după 1 an. Simptomele includ o dismorfie cranio-facială caracteristică cu cap alungit, Trisomia 18 ( sindromul Edwards )
micrognatism, urechi jos implantate, degetele mâinii la naştere sunt flectate şi încălecate în mod caracteristic (degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4), stern scurt, picior cu aspect de “piolet”. Există malformaţii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale, vertebrale. Trisomia 13 ( sindromul Patau ) are o incidenţă mai mică (1:10000 - 1:20000), simptomele nou-născutului incluzând microcefalie cu suturi larg deschise, microftalmie/anoftalmie, despicături oro-faciale, pumn strâns cu degete încălecate, polidactilie, malformaţii ale SNC, cordului şi sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc peste 1 an, cu retard mintal sever. Trisomia X ( sindromul triplo-X ) afectează nou-născuţi de sex feminin şi nu produce modificări majore. Diagnosticul este dificil şi e sugerat de semnele: talie deasupra mediei, coeficient de inteligenţă la limita inferioară, dismorfie facială, tulburări menstruale şi de reproducere, dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncţie în meioza maternă. se poate diagnostica doar postpubertal şi se caracterizează prin: talie înaltă, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, ginecomastie (dezvoltarea glandelor mamare), sterilitate, dezvoltare intelectuală aproape normală (coeficient de inteligenţă la limita inferioară). Sindromul 47, XYY este relativ frecvent, dar modificările fenotipice sunt minore. Talia este înaltă, dezvoltare intelectuală normală dar deseori întârziere în dezvoltarea limbajului, dificultăţi de învăţare, hiperactivitate. Cazurile sunt consecinţa nedisjuncţiei în meioza II paternă. În cazul anomaliilor gonozomilor sunt posibile şi tetrasomii (48,XXXX; 48,XXYY; 48,XXXY) sau chiar pentasomii (49,XXXXX; 49,XXXXY). Trisomia XXY ( sindromul Klinefelter )
