HUBUNGAN STRUKTUR Dengan AKTIFITAS OBAT KIMIA FARMASI

BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG

Kimia Kimia medis medisina inall adalah adalah ilmu ilmu penget pengetah ahuan uan yang yang merup merupaka akan n cabang cabang ilmu ilmu kimi kimia a dan biolog biologi,i, diguna digunakan kan umtu umtukk mema memaha hami mi dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul. Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah:

Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:

Ilmu

pengetahuan

yang

mempelajari

penemuan,

pengem pengemban bangan gan,, identi identifik fikasi asi dan inter interpre pretas tasii cara cara kerja kerja senyaw senyawa a biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. Batasan Batasan Kimia Medisinal Medisinal menurut menurut Taylor Taylor dan Kennew Kennewell ell (1981) adalah:

Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek meng mengun untu tung ngka kan n dala dalam m sist sistem em kehi kehidu dupa pan n dan dan meli meliba batk tkan an stud studii hubung hubungan an struk struktur tur kimi kimia a senyaw senyawa a dengan dengan aktivi aktivitas tas biolo biologis gis serta serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan. Ruan Ruang g lingk lingkup up bida bidang ng kimi kimia a medi medisi sina nall menurut Burger

(1980) adalah: 1. Isolasi Isolasi dan identifi identifikasi kasi senyawa senyawa aktif dalam tanaman tanaman yang secara secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.

1

HUBUNGAN STRUKTUR Dengan AKTIFITAS OBAT KIMIA FARMASI KI MIA FARMASI

2. Sint intesi esis str strukt uktur analog alog dari ari ben bentuk tuk dasar sar senyaw nyawa a yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial. 3. Mencari struktur struktur induk baru baru dengan cara sintesis sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah. 4. Menghubungkan Menghubungkan struktur struktur kimia obat obat dengan cara cara kerjanya. kerjanya. 5. Mengembangkan rancangan obat. 6. Mengemb Mengembangk angkan an hubungan hubungan struktur struktur kimia kimia dan aktivita aktivitass biologis biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.

Kimi Kimia a Medi Medisi sina nall (Medicinal disebu butt pula pula Kimi Kimia a Medicinal Chemistry Chemistry ) dise Farmasi (Pharmaceutical Chemistry ), ), Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry ) dan kimia terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan kimia medisinal dengan cabang ilmu lain yaitu:

Kimia Analisis Kimia Organik Kimia Fisik

Farmasetika

Biokimia

Biofarmasi

Kimia Medisinal ------------->farmakologi -----------> Kedokteran Klinik Biologi

Toksikologi

Mikrobiologi

Patologi

Fisiologi

2


Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu:

1. Obat Obat alamiah alamiah Obat yang terdapat di alam. -

Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin

-

Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon

-

Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr).

2. Obat semisintetik semisintetik Obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di alam. Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron. 3. Obat sintetik murni Obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu . Contoh: Contoh: obat-oba obat-obatt golongan golongan analgeti analgetik-an k-antipi tipireti retik, k, antihist antihistami amin n dan diuretika. Dari Dari 252 obat obat pada pada daftar daftar obat obat esensi esensial al yang yang dikel dikeluar uarkan kan oleh WHO (1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sebagai berikut :

1. Sintesis kimia (48,9%) 2. Semisintetik (9,5%) 3. Mikroorganisme (6,4%) 4. Vaksin (4,32%) 5. Sera (2%) 6. Mineral (9,1%) 7. Tumbuh-tumbuhan (11,1%) 8. Hewan (8,7%) Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena:

3


1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting penting dalam pengangkutan pengangkutan obat untuk mencapai reseptor. 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.

4


BAB II PEMBAHASAN

A. Hubungan Hubungan Struktur, Struktur, Sifat Kimia Fisika Fisika dengan dengan Proses Proses Absorpsi, Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Obat

Setela Setelah h masuk masuk ke tubuh tubuh melal melalui ui cara cara terte tertentu ntu (oral (oral,, parent parentera eral,l, anal, anal, derm dermal, al, dll) dll) obat obat akan akan menga mengalam lamii proses proses absorp absorpsi, si, distri distribus busi,i, metanolisme dan ekskresi. Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik

Meliput Meliputii proses proses pabrikas pabrikasi,i, pengantu penganturan ran dosis, dosis, formula formulasi, si, bentuk bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh. 2. Fasa Farmakokinetik

Meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). (ADME). Fasa ini berperan berperan dalam dalam ketersed ketersediaan iaan obat untuk mencap mencapai ai jaringan sasaran (target ) atau reseptor reseptor sehingga sehingga dapat dapat menimbul menimbulkan kan respons biologis. 3. Fasa Farmakodinamik Farmakodinamik

Fasa terjadin terjadinya ya interaks interaksii obat-re obat-resept septor or dalam dalam jaringan jaringan sasaran. sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat. Setela Setelah h obat obat bebas bebas masuk masuk ke pereda peredara ran n darah, darah, kemu kemungk ngkin inan an mengalami proses-proses sebagai berikut : 1. Obat disimpan disimpan dalam depo jaringan jaringan 2. Obat terikat terikat oleh protein protein plasma, plasma, terutama terutama albumin 3. Obat Obat aktif aktif yang dalam dalam bentuk bebas berintera berinteraksi ksi dengan reseptor reseptor sel khas dan menimbulkan respons biologis.

5


4. Obat mengalami mengalami metabolisme metabolisme dengan beberapa jalur jalur kemungkinan kemungkinan yaitu: a. Obat Obat yang yang mulaula-m mula ula tida tidakk akti aktif, f, sete setela lah h menga engala lam mi metabol metabolism isme e akan menghas menghasilk ilkan an senyawa senyawa aktif, aktif, kemudian kemudian berint berintera eraksi ksi dengan dengan resept reseptor or dan meni menimb mbulk ulkan an respo respons ns biologis (bioaktivasi) b. Obat aktif aktif akan dimetabol dimetabolisis isis menjadi menjadi metabolit metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi) c. Obat aktif akan dimetaboli dimetabolisis sis menghasilka menghasilkan n metabol metabolitit yang bersifat toksik (biotoksifikasi) 5. Obat dalam dalam bentuk bebas bebas langsung diekskresi diekskresikan. kan. Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopol biopolim imer er.. Tempat Tempat dimana dimana obat obat beruba berubah h atau atau terik terikat at sehing sehingga ga tidak tidak dapat dapat mencapa mencapaii reseptor reseptor disebut disebut sisi kehilanga kehilangan n (site of loss).

Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan menyebabkan perubahan metabolisme metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses metabolisme.

6


B. Hubung Hubungan an Strukt Struktur, ur, Sifat Sifat Kimia Kimia Fisika Fisika dengan dengan Proses Proses Absorpsi Absorpsi Obat

Pros Proses es abso absorp rpsi si merup erupak akan an dasa dasarr yang yang pent pentin ing g dala dalam m menentu menentukan kan aktivita aktivitass farmakol farmakologis ogis obat. obat. Kegagala Kegagalan n ata kehilang kehilangan an obat obat selam selama a proses proses absorp absorpsi si akan akan memp mempeng engar aruhi uhi efek efek obat obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1. Absorpsi Obat melalui melalui Saluran Saluran Cerna Cerna

Pada Pada pemb pember eria ian n seca secara ra oral oral,, sebe sebelu lum m obat obat masu masukk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain: - Bentuk sediaan - Sifat kimia fisika - Cara pemberian - Faktor biologis - Faktor-f Faktor-fakto aktorr lain seperti umur, umur, diet (makana (makanan), n), adanya adanya interaksi interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu. Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi. 2. Absorpsi Absorpsi Obat melalui melalui Mata Mata

Bila Bila suat suatu u obat obat dibe diberi rika kan n seca secara ra sete setemp mpat at pada pada mata mata,, sebagian sebagian diabsorp diabsorpsi si melalui melalui membran membran konjungt konjungtiva iva dan sebagian sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien koefisien partisi obat. Bentuk Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata. Pene Penetr tras asii obat obat yang yang bers bersif ifat at asam asam lema lemah h lebi lebih h cepa cepatt dala dalam m

7


suas suasan ana a asam asam kare karena na dala dalam m suas suasan ana a ters terseb ebut ut bent bentuk uk tida tidakk terionisasinya besar sehingga mudah menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih cepat dalam suasana basa. 3. Absorpsi Absorpsi Obat melalu melaluii Paru Paru

Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat. Absorpsi obat melalui paru tergantung pada: -

Kadar obat dalam alveoli

-

Koefisien partisi gas/darah

-

Kecepatan aliran darah paru

-

Ukuran partikel obat

4. Absorpsi Absorpsi Obat melalu melaluii Kulit Kulit

Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung te rgantung pada p ada kelarutan kelar utan obat obat dala dalam m lema lemakk kare karena na epid epider ermi miss kuli kulitt berf berfun ungs gsii seba sebaga gaii membran lemak biologis. C. Hubungan Hubungan Struktur, Struktur, Sifat Kimia Fisika Fisika dengan dengan Proses Proses Distribusi Distribusi Obat

8


Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Kece Kecepa pata tan n dan dan besa besarn rnya ya dist distri ribu busi si obat obat dala dalam m tubu tubuh h bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut: - Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak - Sifat membran biologis - Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh - Ikatan obat dengan sisi kehilangan - Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat - Masa atau volume jaringan 1. Struktur Membran Biologis

Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu: - Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas - Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi

9

a.

Komponen Membran Sel

-

Lapisan Lemak Bimolekul

-

Protein

-

Mukopolisakarida

b.

Model Membran Sel

-

Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935) (1935)


Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan prot protei ein, n, yang yang meng mengap apit it lapi lapisa san n lema lemakk bimo bimole leku kul. l. Prot Protei ein n ini ini berga ergab bung ung

denga engan n

bagi agian pol polar lemak emak melalu alui kekua ekuattan

elektrostatik.

-

Model Struktur Membran Robertson (1964) Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu

daerah daerah polar polar molek molekul ul lemak lemak secar secara a normal normal berori berorient entasi asi pada pada perm permuk ukaa aan n sel sel dan dan dise diselilimu muti ti oleh oleh satu satu lapi lapiss prot protei ein n pada pada permukaan membran. -

Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972) Disebu Disebutt model model caira cairan n mosai mosaikk dima dimana na struk struktur tur memb membran ran

terdi terdiri ri dari dari lemak lemak bimole bimolekul kul dan protei protein n globul globular ar yang yang terseb tersebar ar diantara lemak bimolekul tersebut. 2. Hubung Hubungan an Strukt Struktur, ur, Kimia Kimia Fisika Fisika denga dengan n Proses Proses Distri Distribus busii Obat

Pada Pada umum umumny nya a dis distrib ribusi usi obat terjad jadi denga engan n cara cara menembu menembuss membran membran biologis biologis melalui melalui proses proses difusi. difusi. Mekanis Mekanisme me difusi dipengaruhi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif. ❖

Difusi pasif

● Difusi Difusi pasif pasif melalui melalui pori ● Difusi pasif dengan dengan cara cara melarut melarut pada lemak penyusun membran ● Difusi Difusi pasif pasif denga dengan n fasil fasilitas itas

10


❖

Difusi aktif

● Sistem Sistem pengangk pengangkutan utan aktif aktif ● Pinosi Pinositos tosis is ● Interaksi obat dengan biopolimer biopolimer

D. Hubungan Struktur, Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Ekskresi Ekskresi Obat

1. Ekskresi obat melalui Paru Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. 2. Ekskresi obat melalui Ginjal Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses: -

Penyarin Penyaringan gan Glomer Glomerulus ulus

-

Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal

-

Sekresi Pengangkutan Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal

3. Ekskresi Obat melalui Empedu Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang tela telah h dime dimeta tabo bolilisi siss menj menjad adii seny senyaw awa a yang yang lebi lebih h pola polar, r, dapa dapatt diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus dengan mekan mekanism isme e pegang pegangku kutan tan aktif aktif.. Obat Obat terseb tersebut ut biasa biasanya nya dalam dalam

11


bentuk bentuk terkon terkonjug jugasi asi dengan dengan asam asam glukur glukurona onat, t, asam asam sulfa sulfatt atau atau glisi glisin. n. Di usus usus bentuk bentuk terkon terkonjug jugat at terseb tersebut ut secara secara langs langsung ung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, hati, dimeta dimetabol bolis isis, is, dikelu dikeluar arkan kan lagi lagi melau melauii emped empedu u menuj menuju u ke usus,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. 3. Hubungan struktur dan proses proses Metabolisme Metabolisme Obat Obat

Proses metabolisme metabolisme dapat mempengaruhi mempengaruhi aktovitas biologis, masa masa kerja kerja dan toksi toksisit sitas as obat obat sehing sehingga ga penget pengetahu ahuan an tenta tentang ng metabol metabolism isme e obat dan senyawa senyawa organik organik asing asing lain (xenobioti (xenobiotika) ka) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.

Suatu Suatu obat obat dapat dapat menim menimbul bulkan kan respon responss biolog biologis is dengan dengan melalui dua jalur, yaitu: setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi berinteraksi a. Obat aktif setelah dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.

12


Pra-obat setelah setelah masuk masuk ke peredara peredaran n darah darah mengala mengalami mi proses b. Pra-obat metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi). Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif

non polar, polar, menja menjadi di senyaw senyawa a yang yang lebih lebih polar polar sehing sehingga ga mudah mudah dikeluarkan dari tubuh.

A. Faktor-faktor yang yang Mempengaruhi Mempengaruhi Metabolisme Obat

1. Faktor Genetik atau Keturunan Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadan adangg-kkadan adang g

terj erjadi

dal dalam

siste stem

kehi ehidupa dupan n.

Hal Hal

ini

menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat. 2. Perbedaan Spesies dan Galur Galur Pada Pada pros proses es meta metabo bolilism sme e obat obat,, peru peruba baha han n kimi kimia a yang yang terja terjadi di pada pada spesie spesiess dan galur galur kemung kemungki kinan nan sama sama atau atau sedik sedikitit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi reaksi metabol metabolism ismenya enya.. Pengama Pengamatan tan pengaruh pengaruh perbedaa perbedaan n dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif. 3. Perbedaan Jenis kelamin Pada Pada beb beberap erapa a

spesi esies bin binata atang menunj nunju ukkan kkan ada ada

pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. 4. Perbedaa Perbedaan n Umur Bayi Bayi dala dalam m kand kandun unga gan n dan dan bayi bayi yang yang baru baru lahi lahirr juml jumlah ah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

13


5. Penghambatan Penghambatan Enzim Metabolisme Metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningk meningkatka atkan n intensi intensitas tas efek obat, obat, memperp memperpanja anjang ng masa masa kerja kerja obat obat dan dan kemu kemung ngki kina nan n juga juga meni mening ngka katk tkan an efek efek samp sampin ing g dan dan toksisitas. 6. Induksi Enzim Metabolisme Metabolisme Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menu menuru runk nkan an kada kadarr obat obat beba bebass dala dalam m plas plasma ma sehi sehing ngga ga efek efek farma farmakol kologi ogiss obat obat menur menurun un dan masa masa kerjan kerjanya ya menja menjadi di lebih lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi mempengaruhi toksisitas beberapa obat kare karena na dapa dapatt meni mening ngka katk tkan an meta metabo bolilism sme e dan dan pemb pemben entu tuka kan n metabolit reaktif. 7. Faktor Faktor lain-lai lain-lain n Die Diet

makan akanan an,,

kead eadaan aan

kekur kuranga angan n

giz gizi,

gangua nguan n

keseimb keseimbanga angan n hormon, hormon, kehamil kehamilan, an, pengikat pengikatan an obat oleh protein protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati. B. Tempat Metabolisme Obat

Perubaha Perubahan n kimia kimia obat dalam dalam tubuh tubuh terutam terutama a terjadi terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. cerna. Hati Hati adalah adalah organ organ tubuh tubuh yang yang meru merupak pakan an tempa tempatt utam utama a meta metabo bolilism sme e obat obat oleh oleh kare karena na menga engand ndun ung g lebi lebih h bany banyak ak enzim-enzim enzim-enzim metabolisme metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah darah dan kemudi kemudian an ke hati hati mela melalui lui efek lintas lintas pertama pertama.. Ali Alira ran n darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-se sel-sell hati hati secara secara perlah perlahanan-lah lahan an dan dan terme termetab taboli olisi siss menj menjadi adi

14


senya senyawa wa yang yang mudah mudah larut larut dalam dalam air kemudi kemudian an dieksk diekskres resika ikan n melalui urin. C. Jalur Umum Metabolisme Metabolisme Obat dan Senyawa Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1. Reaksi fasa fasa I atau reaksi fungsionali fungsionalisme sme 2. Reaksi fasa II atau reaksi reaksi konjugasi konjugasi

a. Reaksi Reaksi fasa I

1. Reaksi Reaksi oksidasi oksidasi:: -

Oksidasi gugus aromatik, aromatik, ikatan ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.

-

Oksidasi atom C alifatik alifatik dan alisiklik alisiklik

-

Oksidas Oksidasii sistem sistem C-N, C-O dan C-S

-

Oksidas Oksidasii alkohol alkohol dan aldehid aldehid

-

Reaksi Reaksi oksidasi oksidasi lain-la lain-lain in

2. Reaksi Reaksi reduksi reduksi -

Reduksi Reduksi aldehid aldehid dan keton keton

-

Reduksi Reduksi senyawa senyawa azo dan nitro nitro

-

Reaksi Reaksi reduksi reduksi lain-lai lain-lain n

Reaksi fasa I dapat dicapai dengan : 1. Seca Secara ra lang langsu sung ng mema memasu sukk kkan an gugu guguss fung fungsi sion onal al,, cont contoh oh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik 2. Memo Memodif difik ikasi asi gugusgugus-gug gugus us fungsi fungsiona onall yang yang ada dalam dalam strukt struktur ur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi menjadi alkohol

15


Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah adalah mengi mengika katt gugus gugus fungs fungsio ional nal hasil hasil metab metaboli olitt reaksi reaksi fasa fasa I dengan dengan senyaw senyawa a endoge endogen n yang yang mudah mudah terion terionisa isasi si dan bersi bersifat fat polar. b. Reaksi Reaksi fasa II

1. Reaksi konjugasi: -

Konjugas Konjugasii asam glukuron glukuronat at

-

Konju Konjugas gasii sulfa sulfatt

-

Kinjugas Kinjugasii dengan dengan glisin glisin dan glutami glutamin n

-

Konjugasi dengan glutation glutation atau asam merkapturat merkapturat

c. Reaksi Reaksi asetilasi asetilasi d. Reaksi Reaksi metilasi metilasi

4. Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis

Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan dengan gugus gugus fungsi fungsiona onall molek molekul ul resept reseptor. or. Intera Interaksi ksi ini dapat dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor anta antara ra lain lain adal adalah ah ikat ikatan an-i -ika kata tan n kova kovale len, n, ionion-io ion n yang yang sali saling ng

16


memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan. a. Ikatan Ikatan Kovale Kovalen n

Ika Ikatan tan kova kovallen terben rbenttuk bila ada dua ato atom sali aling mengguna menggunakan kan sepasang sepasang elektron elektron secara secara bersamabersama-sam sama. a. Ikatan Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah pecah bila bila ada penga pengaruh ruh katal katalisa isator tor enzim enzim terte tertentu ntu.. Inter Interaks aksii obat-kat obat-katalis alisator ator melalui melalui ikatan ikatan kovalen kovalen menghas menghasilka ilkan n kompleks kompleks yang yang cuku cukup p stab stabilil dan dan sifa sifatt ini ini dapa dapatt digu diguna naka kan n untu untukk tuju tujuan an pengobatan tertentu. b. Ikatan Ikatan ion

Ikat Ikatan an ion ion adal adalah ah ikat ikatan an yag yag diha dihasi silk lkan an oleh oleh daya daya tari tarikk menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya. c. Interaksi Interaksi Ion-Dipol Ion-Dipol dan dan dipol-D dipol-Dipol ipol

Adanya perbedaan keelektronegatifan keelektronegatif an atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi distribusi elektron elektron tidak simetri simetrikk atau dipol, yang mampu mampu membent membentuk uk ikatan ikatan dengan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Contoh: turunan metadon d. Ikatan Ikatan hidrogen hidrogen

17


Ikatan Ikatan hidro hidrogen gen adalah adalah suatu suatu ikatan ikatan antara antara atom atom H yang yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektron elektronegat egatifif dan mempuny mempunyai ai sepasang sepasang elektron elektron bebas bebas dengan dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. Contoh : H2O e. Ikatan Ikatan Van Der Waal’s Waal’s

Ikatan Ikatan van der waal’ waal’ss merup merupaka akan n kekuat kekuatan an tariktarik-me menar narik ik anta antarr mole moleku kull atau atau atom atom yang yang tida tidakk berm bermua uata tan n dan dan leta letakn knya ya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul makromolekul protein atau reseptor. f.

Ikatan Ikatan hidro hidrofob fob

Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses proses pengga penggabun bungan gan daerah daerah non polar polar molek molekul ul obat obat dengan dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan akan berg bergab abun ung g mela melalu luii ikat ikatan an hidr hidrog ogen en memb memben entu tukk stru strukt ktur ur quasi-crystalline (icebergs).

g. Transfer Transfer Muatan Muatan

18


Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks dono donorr-as asep epto tor, r,

yang yang

dist distab abililka kan n

mela melaui ui

daya daya tari tarikk-me mena nari rikk

elektros elektrostati tatiss antara antara molekul molekul donor donor elektron elektron dan molekul molekul aseptor elektron. Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida 5. Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, menga mengandu ndung ng gugus gugus fungsi fungsiona onall atau atau atom atom-at -atom om teror terorgan ganis isasi asi,, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reve revers rsib ibel el deng dengan an mole moleku kull obat obat yang yang menga engand ndun ung g gugu guguss fungsion fungsional al spesifi spesifik, k, menghas menghasilka ilkan n respons respons biologis biologis yang spesifik spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu: a. Interaks Interaksii molekul molekul obat dengan reseptor reseptor spesifi spesifikk Interaks Interaksii ini memerlukan afinitas b. Interaks Interaksii yang dapat menyeba menyebabkan bkan perubahan perubahan konform konformasi asi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis.

19


A. Teori Teori Klasik Klasik

(1869), mengatakan bahwa Crum, Crum, Brown Brown dan Fraser (1869), aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimian kimianya ya dan temp tempat at obat obat berin berinter teraks aksii pada pada sistem sistem biolo biologis gis mempunyai sifat yang karakteristik. Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan

pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. (1907), memperk memperkenal enalkan kan istilah istilah reseptor reseptor dan Ehrlich (1907), membuat membuat konsep konsep sederhan sederhana a tentang tentang interaks interaksii obat-res obat-resepto eptor r yaitu corp atau obat obat tida tidakk dapa dapatt corpor ora a non non agun aguntt nisi nisi fixa fixata ta atau menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. B. Teori Pendudukan Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat

akan akan menem menempat patii satu satu sisi sisi resept reseptor or dan obat obat harus harus diberi diberikan kan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Obat Obat akan akan berin berinter teraks aksii dengan dengan resep reseptor tor memb membent entuk uk kompleks obat-reseptor. obat-reseptor. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja saja yang yang kemu kemudia dian n dilen dilengka gkapi pi oleh oleh Gaddum (1937), (1937), yang meninjau dari segi antagonis. Resp Respon onss biol biolog ogis is yang yang terj terjad adii sete setela lah h peng pengik ikat atan an obat-reseptor dapat merupakan: 1. Rangsangan aktivitas aktivitas (efek (efek agonis) agonis) 2. Pengurangan Pengurangan aktivitas aktivitas (efek antagonis) antagonis)

20


(1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi memodifikasi Ariens (1954) dan membagi interaksi obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu: 1. Pembentukan Pembentukan kompleks kompleks obat-reseptor obat-reseptor 2. Menghasilkan Menghasilkan respons biologis Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang yang seca secara ra beba bebass dapa dapatt menu menunj njan ang g afin afinit itas as inte intera raks ksii obat-r obat-rese esepto ptorr dan memp mempuny unyai ai efisi efisiens ensii untuk untuk menim menimbul bulka kan n respons respons biologis biologis sebagai sebagai akibat akibat pembentu pembentukan kan komplek komplekss obat reseptor. Afinitas

Efikasi

O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis <----------O + R -----------> O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis <-----------C. Teori Teori Kecepata Kecepatan n

(1956), memberi memberikan kan postulat postulat Croxatto dan Huidobro (1956), bahw bahwa a obat obat hany hanya a efis efisie ien n pada pada saat saat beri berint nter erak aksi si deng dengan an reseptor. Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat

setara dengan kecepatan kecepatan ikatan obat-resept obat-reseptor or dan bukan dari dari jumlah reseptor yang didudukinya. Asosiasi

Disosiasi

O + R -----------> Kompleks O-R ----------> Respons biologis <-----------

21


Senyawa Senyawa dikataka dikatakan n agonis bila mempuny mempunyai ai kecepata kecepatan n asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar. Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya sangat kecil. Senya Senyawa wa dikata dikatakan kan agoni bila kecep kecepat atan an agonis s parsia parsiall bila asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal. D. Teori Kesesuaian Kesesuaian Terimbas

Menurut Koshland (1958 (1958), ), ikata ikatan n enzim enzim (E) dengan dengan subst ubstrrat

(S)

dapa dapatt

mengi engin nduk duksi

ter terjadin adinyya

per perubah ubahan an

konform konformasi asi struktur struktur enzim enzim sehingga sehingga menyeba menyebabkan bkan orientas orientasii gugus-gugus aktif enzim. (E) + (S) ----------> Kompleks E-S -----------> Respons biologis <----------E. Teori Ganguan Makromolekul Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat

yang disebut teori gangguan makromolekul. Menurut Belleau, intera interaksi ksi mikro mikromo molek lekul ul obat obat dengan dengan makro makromo mole lekul kul protei protein n (resepto (reseptor) r) dapat dapat menyebab menyebabkan kan terjadin terjadinya ya perubaha perubahan n bentuk bentuk konformasi reseptor sebagai berikut: 1. Gangg anggua uan n

kon konfor formasi

spesi esifik fik

(Specif Specific ic

Confor Conformat mation ional al

Perturbation = SCP)

2. Gan Gangguan

konformasi

tidak

spesifik

(Non

Specific fic

Conformational Perturbation = NSCP.

adalah obat obat yang yang memp mempuny unyai ai aktiv aktivita itass Obat Obat agonis agonis adalah intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons biologis.

22


Obat antagonis antagonis adala adalah h obat obat yang yang tidak tidak memp mempuny unyai ai

aktivitas aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan. Pada ada teori eori ini ikata atan hid hidrof rofob merupak upaka an fakto ktor penunjang yang penting pada proses pengikatan obat-reseptor. F. Teori Pendudukan-Aktivasi Pendudukan-Aktivasi Ariens

dan Rod Rodrigues

de

Miranda (1979),

menge mengemu mukak kakan an teori teori pendud penduduk ukanan-ak aktiv tivasi asi dari dari model model dua kead keadaa aan n yait yaitu u bahw bahwa a sebe sebelu lum m beri berint nter erak aksi si deng dengan an obat obat,, resept reseptor or berada berada dalam dalam keseti kesetimb mbang angan an dinam dinamik ik antara antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu: 1.

Bentuk teraktifkan teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis

2.

Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang menunjang efek biologis

Agonis R -----------> R* <---------- Antagonis G. Konsep Kurir Kurir Kedua

Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin telah menunjukkan peng pengar aruh uhny nya a terh terhad adap ap kada kadarr sikl siklik ik-A -AMP MP dala dalam m intr intras asel el,, tergantung pada hambatan atau rangsangan adenil siklase. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon dian diangg ggap ap seba sebaga gaii kuri kurirr pert pertam ama a (first first messen messenger ger ), ) , sedan sedang g siklik-AMP sebagai kurir kedua (second messenger ). ).

23


H. Teori Mekanisme dan dan Farmakofor sebagai sebagai dasar Rancangan Rancangan Obat

Teor Teorii

mekani anisme sme

dan far farmakof kofor sebag ebagai ai dasar asar

rancanga rancangan n obat dapat dapat diilust diilustrasi rasikan kan oleh obat antihipert antihipertensi ensi pengh engham amba batt

kompe ompettiti itif

enzim zim

pengu enguba bah h

angi angio otens tensiin

( Angiotensin-converting Angiotensin-converting enzyme = ACE).

6. HUBUNGAN KUALITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS STRUKTUR-AKTIVITAS A. Aktivitas Aktivitas Obat

Dasar Dasar dari dari aktivi aktivitas tas obat obat adalah adalah proses proses-pr -prose osess kimi kimia a yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis. Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, yaitu: -

Fasa Fasa farma farmakok kokine inetik tik

Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi absorpsi molekul molekul obat yang menghas menghasilka ilkan n ketersed ketersediaan iaan biologis biologis

24


obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. -

Fasa Fasa farma farmakod kodina inami mikk Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap

interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat seperti ikatan kovalen , ion van der waal’s, hidrogen, hidrofob, ion-dipol atau dipol-dipol, keserasian bentuk dan ukuran molekul obat dengan reseptor. Fasa V adalah induksi ransangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis. Rancangan obat dalapt dilakukan pada fasa I sampai IV. 1. Aktivitas pada Fase Farmakokinetik

Untuk Untuk memb memberi erikan kan efek efek biolog biologis, is, obat obat dalam dalam bentuk bentuk aktifnya harus berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi atau atau sel targe target, t, denga dengan n kadar kadar yang yang cukup cukup tingg tinggi.i. Sebel Sebelum um menca mencapai pai resep resepto tor, r, obat obat terleb terlebih ih dulu dulu harus harus melal melalui ui prose prosess farmakokinetik. Faktor-faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah : a. Siste Sistem m kompar kompartem temen en dalam dalam cairan cairan tubuh, tubuh, sepert sepertii : caira cairan n intra intrasel sel,, cairan cairan ekstr ekstrase asell dan berbag berbagai ai fasa fasa lipofi lipofill dalam dalam tubuh. b. Protei Protein n plasm plasma, a, prote protein in jarin jaringan gan dan berba berbagai gai senyawa senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat.

25


c. Dist Distri ribu busi si obat obat dala dalam m berb berbag agai ai sist sistem em komp kompar arte tem men biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut yang sangat menentukan kinetika obat. d. Dosi Dosiss dan dan sedi sediaa aan n obat obat,, tran transp spor or anta antarr komp kompar arte teme men n sepert sepertii prose prosess absorp absorpsi si,, bioak bioaktitivas vasi,i, biodeg biodegrad radasi asi dan ekskresi yang menentukann lama obat dalam tubuh. Meta Metabo bolilism sme e obat obat memp mempun unya yaii pera perana nan n pent pentin ing g dala dalam m proses farmakokinetik. Sistem enzim metabolisme obat, terutama enzim oksidase di hati serta enzim hidrolase di hati dan plasma, berperan dalam mengubah senyawa lipofilik lipofilik menjadi substrat untuk siste sistem m konju konjugas gasi.i. Selanj Selanjut utnya nya senyaw senyawa a menga mengalam lamii konjug konjugas asii menghasilkan konjugat glukuronida, sulfat dan glisin yang bersifat sangat mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan melalui ginjal ginjal atau atau hati. hati. Senyaw Senyawa a lipof lipofili ilikk yang yang tahan tahan terhad terhadap ap proses proses metabolisme akan diakumulasikan pada jaringan lemak. Pengikatan obat dengan protein plasma terutama albumin juga berperan penting dalam proses farmakokinetik. Hanya fraksi obat obat yang yang beba bebass (ben (bentu tukk tida tidakk teri terika kat) t) dala dalam m plas plasm ma yang yang dipandang

sebagai

indikator

untuk

kadar

obat

dalam

kompartemen-kompartemen lain, bukan kadar obat dalam plasma. 2. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan

Farmakok Farmakokinet inetik ik lingkun lingkungan gan mempela mempelajar jarii tentang tentang interaks interaksii antara antara makhl makhluk uk hidup, hidup, manus manusia, ia, hewan hewan dan dan tumb tumbuhuh-tum tumbuh buhan an dengan senyawa-senyawa kimia yang tersebar di lingkungan. Studi farmakokinetik lingkungan meliputi : a. Ekosistem atau populasi dalam lingkungan lingkungan

26


Bagian utama sistem sistem kompartemen kompartemen lingkungan lingkungan adalah udar udara, a, tana tanah, h, air air tana tanah h dan dan air air perm permuk ukaa aan n sert serta a popu popula lasi si berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa. b. Polu Poluta tan n Tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro (t1/2) dan kecepatan eliminasi biologisnya. c. Senyawa Senyawa anorgani anorganik. k. Ditentuk Ditentukan an waktu waktu beradany beradanya, a, lama lama senyawa senyawa berubah, berubah, kadar senyawa dan kecepatan peningkatan senyawa dengan satu satuan an unit unit per per wakt waktu, u, wakt waktu u elim elimin inas asii seny senyaw awa a samp sampai ai tercapai keadaan keseimbangan dan waktu paro senyawa.

3. Aktivitas oleh Induksi dari Efek

Kekuatan respons biologis obat tergantung pada : a. Jumlah tempat reseptor yang diduduki diduduki b. Rata-rat Rata-rata a lama lama penduduk pendudukan, an, yang tergantu tergantung ng pada kecepatan kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor c. Kemampu Kemampuan an atau kapasitas kapasitas molekul molekul obat untuk menginduk menginduksi si peruba perubahan han bentuk bentuk konfor konforma masi si biopol biopolim imer, er, yang yang dibutu dibutuhk hkan an sebagai pemicu rangsangan timbulnya respons biologis. 4. Afinitas dan Aktivitas Instrinsik

Setiap Setiap strukt struktur ur mole molekul kul obat obat harus harus menga mengandu ndung ng bagian bagian yang yang seca secara ra beba bebass dapa dapatt menun enunja jang ng afin afinit itas as inte intera raks ksii obat-res obat-resepto eptorr dan mempuny mempunyai ai efisiens efisiensii untuk untuk menimbu menimbulkan lkan

27


respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah sebagai berikut : a. Afinit Afinitas as molek molekul ul obat obat dengan dengan resept reseptor, or, yang ditentu ditentukan kan oleh oleh kekuatan ikatan obat-reseptor. b.

Kompl Kompleks eks obat-re obat-resep septor tor yang memungk memungkin inkan kan terjadi terjadiny nya a

perubahan transformasi transformasi dan distribusi muatan muatan reseptor sehingga timbul rangsangan atau respons yang sesuai. Kemampuan untuk menimbulkan respons biologis disebut aktivitas intrinsik. Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung tergantung pada struktur molekul molekul obat dan sisi reseptor. Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat dapat memu memulai lai timb timbuln ulnya ya respo respons ns biolog biologis. is. Aktiv Aktivita itass intri intrinsi nsikk merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis. 5. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in dan in vitro

Aktivitas biologis pada percobaan in viv adalah satu satu vivo adalah integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyaw senyawa a yang yang diten ditentu tukan kan oleh oleh berbag berbagai ai kondi kondisi si biolog biologis is atau atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat. Stu Studi obat obat secar cara in pada peco pecoba baan an deng dengan an in vitr itro pada mengg mengguna unakan kan organ organ yang yang teris terisola olasi, si, pengar pengaruh uh dari dari transp transpor, or, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distr distribu ibusi si menj menjadi adi lebih lebih sederh sederhana ana,, sehing sehingga ga dihara diharapka pkan n hubungan struktur-aktivitas menjadi lebih jelas dan mendapatkan informasi tentang sifat kimia obat yang berperan terhadap aktivitas,

28


bagian bagian struktur struktur molekul molekul obat yang berinter berinteraksi aksi dengan reseptor reseptor (gugus fungsi) dan penyebab dari efek. 6. Aktivitas dari Senyawa Multipoten

Bebe Beberrapa apa senya enyawa wa dala dalam m satu atu turun uruna an obat bat dapat apat menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam. Hubung Hubungan an antar antara a kompon komponen en yang yang berva bervaria riasi si dalam dalam spekt spektrum rum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu: a. Komponen yang bervariasi bervariasi dalam dalam aktivitas aktivitas biologis biologis disebabkan disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda b. Komponen yang bervariasi bervariasi dalam spektrum aktivitas aktivitas kemungkinan kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain c. Komponen yang bervariasi bervariasi dalam spektrum spektrum aktivitas aktivitas kemungkinan kemungkinan merupak upaka an asp aspek yang ang menda endasa sarr dari ari sat satu tipe ipe unit nit aksi farmakologis d. Hilangny Hilangnya a satu kompone komponen n aktivita aktivitass dalam dalam spektrum spektrum aktivita aktivitass dari turunan turunan obat tertentu tertentu kemungk kemungkinan inan disebabk disebabkan an oleh perbedaa perbedaan n distr distribu ibusi, si, tidak tidak oleh oleh pemis pemisaha ahan n yang yang menda mendasar sar dari dari aktiv aktivita itass komponen. 7. Efek Terapetik dan Efek Samping

Spektrum Spektrum efek dari senyawa multipo multipoten ten dapat dapat dibedaka dibedakan n dalam efek terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif.

29


Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan deng dengan an meng menghi hila lang ngka kan n sala salah h satu satu komp kompon onen en akti aktivi vita tass dari dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari dari satu satu obat obat menj menjad adii dua dua seny senyaw awa a yang yang berb berbed eda, a, mela melalu luii manipulasi molekul. B. Hubungan Struktur-Aktivitas

1.

Faktor

yang

Kurang

Mendukung

Hubungan

Struktur-Aktivitas a. Perbe Perbeda daan an kead keadaa aan n peng penguk ukur uran an para parame mete terr kimi kimia a fisi fisika ka dan dan aktivitas biologis b. Senyawa Senyawa yang digunakan digunakan ternyata ternyata bentuk pra-obat, pra-obat, yang terlebih terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif. c. Aktivi Aktivita tass obat obat dipeng dipengar aruhi uhi oleh oleh banyak banyak keadaan keadaan in vivo vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, protein, proses proses metaboli metabolisme sme yaitu yaitu bioaktiv bioaktivasi asi dan biodegra biodegradasi dasi serta proses ekskresi. d. Senyawa mempunyai mempunyai pusat atom asimetris, asimetris, sehingga kemungkinan kemungkinan meru merupa paka kan n

cam campura puran n

rase rasem mat dan dan masi masing ng-m -mas asin ing g isom isomer er

mempunyai derajat aktivitas yang berbeda. e. Senyawa mempunyai mempunyai aktivitas biologis biologis yang mirip mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya. f. Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas aktivitas Form Formul ulas asii

farm farmas aset etis is

dapa dapatt meny menyeb ebab abka kan n kega kegaga gala lan n stud studii

hubung hubungan an strukt struktur ur-ak -aktiv tivita itas. s. Faktor Faktor seper sepertiti ukuran ukuran parti partikel kel dan bentuk bentuk krist kristal al obat obat dalam dalam sediaa sediaan n farma farmasi si kemung kemungkin kinan an dapat dapat mempengaruhi potensi obat. g. Obat bersifat multipoten multipoten

30


Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tuumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten h. Perbedaa Perbedaan n spesi spesies es Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umum umumnya nya terja terjadi di pada pada obat obat bersi bersifat fat lipof lipofililik ik yang yang kemung kemungkin kinan an disebabkan oleh perbedaan perbedaan proses perubahan metabolik metabolik (oksidati (oksidatif f atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal. 2. Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas a. Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia. b. Struktur obat simetrik Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung mengandung dua gugus fungsi fungsi yang yang simet simetrik rik yang yang berhu berhubun bungan gan dan mungk mungkin in diper diperluk lukan an untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu. 3. Hubungan struktur-aktivita struktur-aktivitass yang sebenarnya sebenarnya Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu. a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas b. Hubu Hubung ngan an stru strukt ktur ur kimi kimia a dan dan akti aktivi vita tass biol biolog ogis is obat obat dengan tempat aksi yang sama c.

Hubungan struktur-aktivita struktur-aktivitass tak langsung

d. Hubungan struktur-aktivita struktur-aktivitass untuk stereoisomer stereoisomer C. Pengukuran Kuantitatif Aktivitas Biologis

31


1. Efek individu individu 2. Efek bertingk bertingkat at 3. Efek kuantal kuantal 7. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas

Konsep

bahwa

aktivitas

biologis

suatu

senyawa

berhubungan dengan struktur kimia, pertama pertama kali dikemukakan dikemukakan oleh Crum, Brown,Fraser Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitatif struktur kimia

dan aktivi aktivita tass biolog biologis is obat obat (HKSA) (HKSA) merup merupaka akan n bagian bagian penti penting ng rancan rancangan gan obat, obat, daala daalam m usaha usaha menda mendapat patkan kan suatu suatu obat obat baru baru dengan dengan aktiv aktivita itass yang yang lebih lebih besar, besar, keselt keseltifa ifan n yang yang lebih lebih tingg tinggi,i, toksistas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan kenyamanan yang lebih lebih besar, besar, akan akan lebih lebih mengh menghem emat at biaya biaya atau atau lebih lebih ekonom ekonomis is kare karena na untu untukk mend mendap apat atka kan n obat obat baru baru deng dengan an akti aktivi vita tass yang yang dikehendaki , faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara lain: A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

32


Free dan Wilson (1964), (1964), mengemu mengemukaka kakan n suatu suatu konsep konsep

hubung hubungan an strukt struktur ur dan aktiv aktivititas as biolog biologis is obat, obat, yang yang dinam dinamaka akan n model de novo novo atau model model matematik matematik Free-Wilso Free-Wilson n. Merek Mereka a

mengemu mengemukaka kakan n bahwa bahwa respons respons biologis biologis merupak merupakan an sumbang sumbangan an aktivita aktivitass dari gugus-gu gugus-gugus gus substitu substituen en terhadap terhadap aktivit aktivitas as biologis biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut : Log 1/C = Ʃ S + μ Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis Ʃ

S

= Total Total sumbanga sumbangan n substit substituen uen terhadap terhadap aktivita aktivitass biologis biologis senyawa induk

μ

= aktivitas biologis senyawa induk Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat

diguna digunakan kan bila bila efek efek substi substitue tuen n bersif bersifat at tidak tidak linie linierr atau atau bila bila ada interaksi antar substituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga memiliki keuntungan karena karena dapat dapat mengh menghubu ubungk ngkan an secar secara a kuanti kuantita tatif tif

antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona. B. Model Model Pendeka Pendekatan tan HKSA HKSA Hansch Hansch

(1963), ), meng mengem emuk ukak akan an suat suatu u kons konsep ep bahw bahwa a Hansch (1963 hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turuna turunan n senyaw senyawa a dapat dapat dinyat dinyataka akan n secara secara kuanti kuantitat tatifif melal melalui ui para parame mete terr-pa para rame mete terr sifa sifatt kimi kimia a fisi fisika ka dari dari subs substi titu tuen en yait yaitu u param paramete eterr hidro hidrofob fobik ik (π), (π), elekt elektron ronik ik (δ), (δ), dan steri sterikk (Es). (Es). Model Model pendekatan ini disebut juga model hubungan energi bebas linier

33


(lini linier er free free ener energy gy rela relati tion onsh ship ip = LFER LFER)) ata atau pend endekat ekata an ekst ekstra rate term rmod odin inam amik ik..

Pend Pendek ekat atan an

ini ini

mengg enggun unak akan an

dasa dasar r

persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut: Log (kx/kh) = ρ σ kx dan kh : tetapa tetapan n keseim keseimban bangan gan reaks reaksii dari dari senyawa senyawa tersubstitusi dan senyawa induk ρ

: tetapan yang tergantung tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

σ

: tetapan tetapan yang tergantu tergantung ng pada jenis jenis dan keduduka kedudukan n substituen

1. Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch Hansch

Parameter yang sering digunakan yaitu : a. Parameter Parameter hidrofobi hidrofobik k

Paramet Parameter er hidrofob hidrofobik ik (lipofi (lipofilik lik)) yang sering sering digunaka digunakan n adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapa tetapan n

fragm fragment entas asii

Rekke kerr-Ma Mann nnho hold ld f Rek

dan dan

teta tetapa pan n

kromatografi Rm. b. Parameter Parameter elektroni elektronik k

Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu : -

Penga Pengaruh ruh berbag berbagai ai substi substitu tuen en terhad terhadap ap reaktiv reaktivita itass bagian bagian molekul molekul yang tidak tidak mengalam mengalamii perubaha perubahan. n. Penetapa Penetapannya nnya menggunakan perhitungan orbital molekul.

-

Sifat elektronik elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan dan ber berhubu hubung ngan an denga engan n bent bentu uk ter terionka onkan n dan dan tak tter tterio ionk nkan an dari dari suat suatu u seny senyaw awa a pada pada pH yang yang tert terten entu tu.. Penetapannya

menggunakan

persamaan

Henderson-Hasselbach.

34


-

Sifat

oksidasi-reduksi

Pene Peneta tapa pann nnya ya

atau

meng menggu guna naka kan n

reaktivitas

senyawa.

perh perhit itun unga gan n

meka mekani nika ka

kuantum dari energi orbital. Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur struktur-akt -aktivi ivitas tas adalah adalah tetapan tetapan σ Hammet, Hammet, tetapan σi Charton, tetapan σ* Taft, dan tetapan F, R Swain-Lupton. Tetapan elektronik lain-lain: -

Tetapan Tetapan reaksi, reaksi, contoh: contoh: pKa (tetsapa (tetsapan n disosi disosiasi) asi),, K (Tetapan (Tetapan reaksi), t½ (waktu paro biologis)

-

Sifat Sifat organik organik fisik, fisik, conto contoh: h: E (potensi (potensial al redok redoks), s), ∆ v (spektra (spektra infra-merah) dan δ ppm (spektra NMR)

-

Total energi elektron dalam molekul, molekul, contoh: Etot, E HOMO dan

ELEMO c. Parameter Parameter sterik sterik

Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waal’s, tetapan U Charton Charton dan tetapan steri sterimo moll Verloo Verloop. p. Karena Karena data data tetap tetapan an steri sterikk terseb tersebut ut tidak tidak tersedia tersedia untuk untuk banyak banyak tipe substituen substituen,, paramet parameter er sterik sterik yang dihi dihitu tung ng seca secara ra teor teorit itis is juga juga digu diguna naka kan n dala dalam m hubu hubung ngan an struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor. 2. Analisis Statistik dalam dalam HKSA Model Hansch Hansch

35


Perh Perhit itun unga gan n stat statis isti tikk yang yang bany banyak ak digu diguna naka kan n dala dalam m hubungan hubungan struktur struktur dan aktivita aktivitass melalui melalui paramet parameter-p er-param arameter eter kimia fisika adalah regresi linier dan nonn linier. a. Regresi Regresi Linier Linier

Perhitungan Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubung bungan an

anta ntara

aktiv tivitas tas

bio biologi ogis

deng dengan an

satu atu

parameter kimia fisika atau lebih. Y = aX + b Y

: aktivitas biologis (variabel tergantung)

X

: parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)

A,b : koefisien ko efisien regresi Regre Regresi si linie linierr untuk untuk dua dan tiga tiga param paramete eterr kimi kimia a fisik fisika, a, dapat dapat dinya dinyata takan kan

melal melalui ui param paramet eterer-par param amete eter r

sebagai berikut: Y = aX1 + bX2 +cX +c X3 + d X1, X 2 dan X3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3

b. Regresi Regresi Non Non Linier Linier

Regresi non linier untuk satu parameter parameter kimia fisika dapat dinyatakan dinyatakan melalui persamaan-persamaan persamaan-persamaan sebagai berikut: Y = a(X)2 + bX + c Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia

fisika,

dapat

dinyatakan

melalui

parameter-parameter sebagai berikut:

36


Y = -a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e c. Kriteria Kriteria Statistik Statistik

Keabsa Keabsahan han persa persama maan an yang yang diper diperole oleh h dan dan arti arti perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struk struktur tur-ak -aktitivit vitas as model model Hansch Hansch,, dapat dapat diliha dilihatt denga dengan n beberapa kriteria statistik seperti r, r 2, F, t dan s. Arti kriteria statistik: -

Nilai r (koefisien (koefisien korelasi) Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas bio biologi ogis

pengam ngamat atan an

perc ercobaa obaan n

deng dengan an

data ata

hasi asil

perhitun perhitungan gan berdasar berdasarkan kan persamaa persamaan n yang diperole diperoleh h dari anal analis isis is regr regres esi. i. Sema Semaki kin n ting tinggi gi nila nilain inya ya sema semaki kin n baik baik hubungannya. -

Nilai r2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan.

-

Nilai F menunjukkan

kemaknaan

hubungan

bila

dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan. -

Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.

-

Nilai s (simpangan baku) Menunjukkan

nilai

variasi

kesalahan

dalam

percobaan.

37


BAB III PENUTUP

A. KESIMPULAN KESIMPULAN

➢

Hubun ubunga gan n

Stru truktu ktur,

Sifa Sifatt

Kimi Kimia a

Fisik isika a

denga engan n

Pros Prose es

Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Obat

38


Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik farmasetik

Meli Meliput putii prose prosess pabri pabrikas kasi,i, pengan pengantur turan an dosis, dosis, formu formulas lasi,i, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif aktif.. Fasa Fasa ini berper berperan an dalam dalam keters ketersedi ediaan aan obat obat untuk untuk dapat dapat diabsorpsi ke tubuh. 2. Fasa Farmakok Farmakokineti inetik k

Meli Melipu puti ti pros proses es abso absorp rpsi si,, dist distri ribu busi si,, meta metabo bolilism sme e dan dan ekskresi obat obat (ADME). Fasa ini berperan berperan dalam ketersediaan ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target ) atau atau reseptor reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis. 3. Fasa Farmakod Farmakodinam inamik ik

Fasa Fasa terj terjad adin inya ya inte intera raks ksii obat obat-r -res esep epto torr dala dalam m jari jaring ngan an sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University Press: Surabaya.

39


HUBUNGAN STRUKTUR Dengan AKTIFITAS OBAT KIMIA FARMASI

Recommend Documents