FISIOLOGIA DE LA HORMONA ANTIDIURETICA La neurohipófisis es una prolongación elongadadel hipotálamo ventral que se fija a lasuperficie dorsal ycaudal de la adenohipófisis.Las dos únicas hormonas conocidas quese secretan a nivel de la neurohipófisis de un adulto humano sonla vasopresina y la oxitocina. Cada una de ellas es un nonapéptidocompuesto por un anillo disulfuro de seismiembros y un tallo de tres miembros al que se une el grupo carboxilo terminal. La vasopresina difiere de la oxitocina únicamente en la sustitución de la fenilalanina por isoleucina en el anillo y de la arginina por leucina en el tallo.
Hormona Antidiuretica
La vasopresina (AVP) u Hormona Antidiuretica (ADH) se produce en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y está codificada por el gen AVPNeurophysinII localizado en el cromosoma 20p13. Estructuralmente este gen está formado por tres exones que expresan un polipéptido precursor de 164 aminoácidos, el preproAVP²NPII, que tras una serie de modificaciones en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi dará lugar a la propia propia AVP, a la neurofisina neurofisina II (NPII) (NPII) y a una copeptina. copeptina. Estas proteínas precursoras son empaquetadas en gránulos en el aparato de Golgi y desde aquí las vesículas neurosecretoras son transportadas por los axones a la hipófisis posterior. La mayoría de la vasopresina sintetizada se almacena intracelularmente y sólo del 10 al 20% del almacenamiento total de la hormona dentro de la hipófisis posterior posterior puede ser liberada fácilmente bajo algún algún estímulo secretor que determine su fusión con la membrana axonal y su liberación como hormona al espacio extracelular y la circulación general.
Una vez secretada a la circulación, la vasopresina se acompaña de su proteína transportadora, neurofisina-II, una proteína encargada de proteger a la hormona AVP de la degradación durante su almacenamiento y de proveer las propiedades solubles en el plasma. La vasopresina es liberada luego en sus sitios blanco por la vasopresinasa lista para activar los receptores específicos. La AVP cuenta con una vida media muy corta de aproximadamente 15 a 20 minutos, debido a la proteólisis que sufre en sus tejidos blanco por medio de las aminopeptidasas y vasopresinasas circulantes.
Regulación de la Hormona Antidiuretica
La regulación de su secreción se da por medio de dos vías de estimulación, cada una ofrecida por la naturaleza de su actividad osmoreguladora y hemodinámica. En condiciones fisiologías, el estímulomás importante para la regulación de la secreción de AVP es la presión osmótica del agua. El efectode esta variable sobre la secreción de vasopresina está mediado por un osmorreceptor situado en el hipotálamo anterior, cercano pero separado de los núcleos supraópticos y paraventricular. La osmolaridad plasmática normal mantenida a través del equilibrio hídrico regulado por la actividad del tubo urinífero oscila entre 280-295mOsm/Kg de H 2O. Con osmolaridades plasmáticas por debajode un nivel mínimo o valor umbral, la vasopresinaplasmática es suprimida uniformemente hastaniveles bajos o no detectables. Por encima deeste punto, la vasopresina plasmática aumenta enproporción directa a la osmolaridad plasmática.
S
e cree que el estímulo base interactúa con la distensibilidad y contracción
celular estimulada por la tonicidad del plasma y del volumen celular. Un ligero aumento del 1% de la osmolaridad plasmática es capaz de estimular a las células de la láminaterminalis del hipotálamo para activar la secreción de ADH, al tiempo que una reducción en el margen produce una disminución dramática de su secreción por los núcleos magnocelulares.La secreción de vasopresina, asimismo, puedeestar afectada por cambios en el volumen sanguíneoo de la presión arterial. Estas influenciashemodinámicas están mediadas principalmentepor aferentes neurogénicas que se originan en barorreceptores localizados en lasaurículas del corazón y en el cayado aórtico y en el seno carotideo, yque alcanzan el tallo cerebral por medio de losnervios vagos e hipoglosos. Diversos factores hemodinámicos pueden afectar la secreción de vasopresina. Tanto la hipotensión como la hipovolemia (sin hipotensión) pueden, si son lo suficientemente severas, producir marcadas elevaciones plasmáticas de vasopresina. Se ha demostrado incrementos en las concentraciones plasmáticas de vasopresina con cambios tan pequeños como una disminución del 5% de la presión arterial media. Sinembargo, esta respuesta no es consistente hastaque la presión
arterial
haya
disminuido
enaproximadamente
15%.
Posteriores
reduccionesen la presión arterial producen niveles de vasopresinamucho mayores a los observados conlos estímulos osmóticos importantes.Además, diferentes estudios han demostrado que lareducción en el 10% del volumen sanguíneo produceun aumento significativo en la actividadantidiurética, y cambios sustanciales en la volemia combinados con flebotomía y ortostatismo conllevan a un aumento marcado de AVP.
El control de la secreción de vasopresina tiene como propósito ya sea de balance hídrico o si fuesenecesario, para mantener presión arterial en grados de hipovolemia y/o hipotensiónleve o moderada. El efecto antidiurético se obtiene a niveles plasmáticos bajos (5 pg/mL) y el efecto vasopresor al momento de exceder las concentraciones plasmáticas de 30 pg/mL. De esta forma, los niveles muy altos de vasopresina que se observan durante la hipotensión severa, muestran claramente, la contribución de la recuperación hemodinámica y su papel probable en la fisiología.Con incrementos pequeñosde vasopresina plasmática, el control corporal deagua puede ser mantenido sin alteraciones importantesen la osmolaridad plasmática. Cuandoel estímulo hemodinámico es mucho más severo,el sistema de osmorregulación se encuentramuy comprometido, mientras tanto, los nivelesde vasopresina se siguen incrementando para lograrun efecto antidiurético máximo. Bajo estascondiciones, la capacidad de regular la osmolaridadse encuentra prácticamente perdida mientras se mantiene la actividad vasopresora. El análisisde la interacción entre el control en los sistemasosmótico y hemodinámico, provee unavisión de cómo se encuentra organizada la unidadneurohipofisial. De todo esto, se debe tomar en cuenta, que si lahipotonicidad es lo suficientemente
grande
enmagnitud,
suprimirá
completamente
los
efectosestimuladores que puedan generar la hipotensióno la hipovolemia moderada. Esto indica, que los dos tipos de estímulo, deben interactuar de algunaforma para las células neurosecretoras. La liberación de vasopresina también está regulada bajo el control del sistema nervioso simpático. Bajo condiciones de reposo o cuando son tensados, los barorreceptores inhiben la secreción de vasopresina. La disminución de la actividad debida a hipotensión arterial reduce la captación del barorreceptor neuronal y da por resultado liberación de vasopresina por el hipotálamo.Otros secretagogos importantes de vasopresina incluyen las
endotoxinas y citokinas proinflamatorias, como IL-1,IL-6 y TNF-.Otros estímulos no osmóticos que también pueden disparar la liberación de vasopresina incluyen dolor, náusea, hipoxia, agentes anestésicos, y varios agentes químicos endógenos y exógenos como lanoradrenalina y la acetilcolina.
Receptores para la Hormona Antidiuretica
Los receptores de vasopresina se dividen en dos tipos V1y V2. Los receptores V1 tienen subtipos los cualesse encuentran denominados según su localización,V1a (vasculares/hepáticos) y V1b (hipófisisanterior). Estos al igual que los receptores AT1 de angiotensina, y los alfa adrenérgicos seacoplan con la vía de la Gs, el cual es un subtipode proteínas G que activan a la fosfolipasa C(vía fosfatilinositol) en las membranas plasmáticasde las células del músculo liso, en las paredesde los vasos sanguíneos y de otros tejidos.Los receptores V1b, son también denominadosV3, en donde el calcio, se comporta como segundomensajero. La estimulación de los receptores V1 provocavasoconstricción, activación plaquetaria, glicogenólisisy aumento de la hormona adrenocorticotrópica.De igual forma se ha visto que provocaestimulación en los factores de trascripción que últimamente se lesha relacionado con crecimiento celular. En contraste, los receptores V2 son encontradosen segmentos distales de la nefrona (Tubulos Colectores, Asa ascendentede Henle), que también por la vía de laproteína Gs provoca estimulación a la adenilciclasa,incrementando la producción de un segundomensajero que es el AMPc y la activaciónde la proteín-kinasa A. Mediante lainterrupción de esta cascada de fosforilación, antagonistasde los
receptores V2, inhiben los canales de agua, Aquaporin-CD, canales de Naamilorida sensitivos, y transportadores de ureadentro de las membranas apicales de los conductoscolectores; de esta forma, la habilidad para reabsorber agua por el conducto colector, está reducida. Existe evidencia reciente que indica la presencia de receptores V2 extrarrenales en las células endotelialesque están relacionadas con la secreción del factor de von Willebrand.Un número análogo estructurales de la vasopresina han sido sintetizados y han sido evaluados tanto ensu potencia antidiurética como en sus efectos hemostáticos. De entre ellos se encuentra la deamino-8D-argininavasopresina, mejor conocida como Desmopresina, considerada como un agonista selectivoV2 con una insignificante actividad vasopresora, la cual ha sido demostrada en diferentes estudios tanto en humanos como en animales.Ademas se conoce que la vasopresina tiene actividad sobre los receptores oxitócicos, quizás por su similitud con la hormona hermana, y en los receptores purinergicos P2, encargados de la regulación de la contractibilidad miocárdica y la vasodilatación coronaria.
TRASTORNOS EN LA SECRECION DE ADH Síndrome de mala secreción de hormona antidiuretica
De los hospitalizados, el 2.5% presentan síndrome de Secreción Inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y entre los hiponatrémicosnormovolémicos, la mitad lo son por esta misma causa. Este síndrome es relativamente frecuente, observandose una secreción inadecuadamente elevada para la hipoosmolaridad, produce una hiponatremia hipoosmolareuvolémica, con una orina más concentrada que el plasma. El balance de sodio (escape parcial a la acción de hormona antidiurética) es normal o levemente disminuido, debido a los mecanismos que lo mantienen: leve hipervolemia con flujo urinario elevado, supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y aumenta el péptido natriurético atrial (PNA), por lo que no hay edema ni hipertensión arterial (HTA). Para que se manifieste la enfermedad se necesita un aumento de la secreción de hormona antidiurética (ADH) al ingerir más de 500ml/dia de agua.
Evidencias en Exámenes de Laboratorio
Hiponatremia leve (es una pseudohiponatremia por lo que no se debe suministrar sodio al paciente)
Aumento de la osmolaridad urinaria
Aumento del sodio urinario por aumento de la filtración glomerular
BUN, creatinina y ácido úrico disminuidos por hemodilución y por aumento del aclaramiento de creatinina
Disminución de albúminas.
CriteriosDiagnosticos
Hipoosmolaridad (<300mmol/Kg). e hiponatremia. Osmolaridad urinaria superior a la Osmolaridad plasmática. S
odio urinario semejante al ingerido.
Ausencia de otras causas que alteren la dilución de orina (función renal, suprarrenal, tiroidea normales).
Mejoría de la natremia a la restricción acuosa. Hormona antidiurética (ADH) plasmática no suprimida en Test de sobrecarga de agua (evalúa osmolaridad plasmática y urinaria).
Ausencia de edema, ortostatismo, deshidratación
Síntomas de la hiponatremia causada por el SIADH
140-130mEq/L: abolición de la sed, alteraciones gustativas, anorexia, calambres
130-120mEq/L: cólicos abdominales, náuseas, vómitos. <120 mEq/L: aumento de peso y edema cerebral: debilidad, somnolencia, intranquilidad,
confusión,
convulsiones.
Diagnóstico Diferencial
delirio,
desorientación,
fasciculaciones
y
S
e puede confundir los signos de hiponatremia e hipoosmolaridad, además de
los signos de dilución urinaria con otras patologías como:
Hiponatremia dilucional (hipovolemia). Ejemplo: Enfermedad de Adison. Estados edematosos: insuficiencia cardiaca congestiva, DHC con ascitis, insuficiencia renal crónica terminal, hipotiroidismo.
Estados hipertensivos: estenosis renovascular, uso de diuréticos. Polidipsia primaria: orina diluida. Pseudohiponatremias: aumento glucosa, triglicéridos.
Causas de Síndrome de Secreción Inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Cáncer (carcinoma de células pequeñas, carcinoma de páncreas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, timoma, carcinoma de duodeno)
Enfermedad pulmonar (tuberculosis, abscesos, neumonía, empiema, EPOC).
Transtornos del sistema nervioso central (fractura de cráneo, hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, atrofia cerebral, encefalitis, meningitis)
Misceláneas renovascular).
Idiopático.
(lupus
eritematoso
sistémico,
hipertensión
arterial
Las drogas y enfermedades endocrinas, a pesar de que el mecanismo fisiopatológico sea similar, no son consideradas como causas de Síndrome de S
ecreción Inadecuada de Hormona Antidiurética (SIADH).
y
Drogas:
clorpropamida,
vincristina,
ciclofosfamida,
carbamacepina,
anestésicos generales, antidepresivos tricíclicos. y
Enfermedades
endocrinas:
hipotiroidismo,
insuficiencia
suprarrenal,
insuficiencia adenohipofisiaria.
Mecanismos del Síndrome de Secreción Inadecuada de hormona antidiurética (SIADH):
Tipo A: (20%) hormona antidiurética (ADH) aumenta sin relación con la
osmolaridad plasmática. Enfermedades malignas y no malignas.
Tipo B: (35%) hormona antidiurética (ADH) aumenta proporcionada a
la osmolaridad plasmática(se secreta más ADH, frente a variaciones de la osmolaridad).
Tipo C: (35%) Tiene un nivel basal de hormona antidiurética (ADH) elevada y
sube cuando varía la osmolalidad.
Tipo D: (10%) La ADH responde normalmente frente a la osmolalidad, pero
el riñón responde más eficientemente (más sensible a la hormona antidiurética (ADH)).
Tratamiento
R
estringir el consumo de agua (menos de 500cc/día, para tener un balance
hídrico negativo).
Disminución de la acción de la hormona antidiurética (ADH): Carbonato de litio (antagonista de los receptores) - demeclociclina y fenitoína (disminuye la liberación de ADH - si no se puede revertir la causa del Síndrome de S
ecreción Inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)).
En casos de intoxicación hídrica o niveles de sodio plasmático (natremia) por debajo de 120: Furosemida 1mg/Kg. Se mide sodio eliminado y se repone: hipertónico (0.1ml/kg/min de cloruro sódico al 3% a velocidad lenta). Un aumento demasiado rápido produce mielinolisispontina central.
S
i hay niveles de sodio plasmático (natremia) por encima de 120mEq/l solo
restricción de agua (igual a la diuresis). Luego, al llegar a 135mEq/L, ingesta igual a la diuresis más las pérdidas insensibles.
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