1. Hemostasis & Fibrinolisis

HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk mempertahankan sistim hemostasis yaitu

suatu mekanisme untuk melindungi serta mempertahankan

komposisi dan fluiditas darah sehingga sehingga tubuh dalam keadaan fisiologik dapat mempertahankan mempertahankan aliran darah dalam pembuluh darah, menutup kerusakan kerusakan dinding pembuluh darah untuk mengurangi kehilangan darah pada saat terjadi kerusakan pembuluh darah (luka). Hemostasis berasal dari kata haima yang artinya darah dan stasis yang berarti mempertahankan. Hemostasis didefinisikan sebagai suatu proses biokimia dalam tubuh untuk menghentikan perdarahan dengan mempertahankan komposisi dan fluiditas darah dalam pembuluh darah, serta mengembalikan struktur semula pembuluh darah jika terjadi kerusakan. Dalam kondisi normal dan sehat, semua komponen hemostasis seperti pembuluh darah (vaskuler), trombosit, faktor-faktor koagulasi dan sistem fibrinolitik atau inhibitor pada tubuh manusia berada dalam keseimbangan sempurna yang disebut dengan homeostasis. Apabila terjadi luka atau kerusakan pada jaringan vaskuler, maka keseimbangan tersebut menjadi terganggu dan segera terbentuk proses hemostasis. Bilamana terjadi terjadi kerusakan pembuluh darah maka sistem hemostasis tubuh akan mengontrol perdarahan melalui mekanisme : 1. Interaksi pembuluh darah dan jaringan penunjang, 2. Interaksi trombosit dan pembuluh darah yang mengalami kerusakan 3. Pembentukan fibrin oleh sistim koagulasi 4. Regulasi dari bekuan darah oleh faktor inhibitor koagulasi dan sistim fibrinolitik 5. Remodeling dan reparasi dari pembuluh darah yang mengalami k erusakan.

HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

1

Bilamana terdapat gangguan dalam regulasi hemostasis baik oleh karena kapasitas inhibitor tidak sempurna atau oleh karena adanya stimulus yang menekan fungsi natural anticoagulant maka akan terjadi trombosis yaitu suatu proses terjadinya bekuan darah dalam pembuluh darah. Faal hemostasis melibatkan : 1. sistem vaskuler 2. sistem trombosit 3. sistem koagulasi 4. sistem fibrinolisis


2

Untuk mendapatkan faal hemostasis yang baik, maka keempat sistem tersebut harus bekerja sama dalam suatu proses yang berkeseimbangan dan terkontrol. Kelebihan atau kekurangan suatu komponen akan menyebabkan kelainan. Kelebihan fungsi hemostasis akan menyebabkan thrombosis, sedangkan kekurangan

faal

hemostasis akan menyebabkan perdarahan. Untuk dapat berjalan normal, faal hemostasis memerlukan 3 langkah : 1. Langkah I yaitu hemostasis primer merupakan pembentukan “primary platelet plug” 2. Langkah II yaitu hemostasis sekunder merupakan pembentukan stable hemostatic plug (platelet+fibrin plug) 3. Langkah III yaitu fibrinolisis yang menyebabkan lisisnya fibrin setelah dinding vaskuler mengalami reparasi sempurna sehingga pembuluh darah kembali paten.

Faal hemostasis terdiri atas 2 komponen yaitu : 1. Faal koagulasi yang berakhir dengan pembentukan fibrin stabil, melibatkan 3 komponen : a. komponen vaskuler b. komponen trombosit c. komponen koagulasi 2. Faal fibrinolisis : yang berakhir dengan pembentukan plasmin


3

Kedua sistem ini terlibat dalam fase yang disebut sebagai fase vaskuler atau hemostasis primer. Secara garis besar, fase ini dapat dibagi dalam dua tahap, yaitu vasokonstriksi kapiler dan proses trombosit. a. vasokonstriksi kapiler Terjadi pengecilan pembuluh darah / vasokonstriksi, yang diaktivasi oleh serotonin, akibat respon terhadap pembuluh darah yang luka, sehingga terjadi timbunan darah disekitar kapiler. Pembuluh darah memiliki peran penting dalam menjaga hemostasis. Sel endotel menghasilkan : 1)

Prostasiklin, yang mencegah terjadinya agregasi dari trombosit

2) Anti trombin (AT) dan protein C activator (thrombomodulin), dimana keduanya mencegah terjadinya koagulasi 3) Tissue plasminogen activator (t-PA), yang berperan mengaktifkan fibrinolisis Perlukaan yang terjadi pada dinding pembuluh darah menyebabkan aktifnya membran yang mengikat tissue factor (TF) yang mengaktfkan koagulasi

dan

membentuk

jaringan

subendothelial

yang

memungkinkan pengikatan platelet ke faktor von Willebrand (vWF), protein multimerik dibuat oleh sel-sel endotel, yang memediasi adhesi platelet pada endotel dan membawa faktor pembekuan VII dalam plasma. b. proses trombosit yang terdiri dari : 1)

Adhesi trombosit Pembuluh darah yang luka akan merusak sel endotel sehingga jaringan ikat dibawah endotel akan terbuka. Hal ini akan menginduksi terjadinya adesi trombosit, dimana trombosit akan melekat pada permukaan jaringan kolagen dengan reseptor permukaan kolagen spesifik glikoprotein Ia/IIa. Proses adhesi ini diperkuat dengan protein von Willebrand factor (vWF), yang


4

akan membentuk jembatan antara glikoprotein Ib/IX/V pada permukaan trombosit dengan benang kolagen. 2) Agregasi Trombosit Trombosit kemudian membentuk agregasi dengan melekat pada trombosit lainnya, yang menginduksi terjadinya sumbatan. Proses agregasi ini dapat dirangsang oleh beberapa substansi misalnya adenosine diphosphate (ADP), kolagen, epinefrin, trombin dan asam arakidonat. Selama proses agregassi, trombosit akan mengalami perubahan bentuk dari bentuk bulat menjadi cakram disertai dengan pembentukan pseudopodi. 3) Sekresi Trombosit Trombosit mengandung dua jenis butiran: butiran alpha dan butiran padat. Granul alpha mengandung banyak protein termasuk fibrinogen, vWF, thrombospondin, platelet derived growth factor (PDGF), faktor trombosit 4, dan P-selektin. Butiran padat mengandung ADP, ATP, kalsium terionisasi, histamin, dan serotonin.

Granula trombosit yang terkumpul ditengah akan

melepaskan protein-protein tersebut, hal inilah yang disebut sebagai reaksi pelepasan. Massa agregasi trombosit akan melekat pada endotel, sehingga sumbat trombosit atau platelet plug dapat menutup luka pada pembuluh darah. proses ini akan menginisiasi

fase

sistem

koagulasi

terutama

faktor-faktor

koagulasi.

Trombosit mengeluarkan berbagai zat pada stimulasi sel antara lain : a) ADP dan serotonin merangsang dan merekrut tambahan trombosit. b) Fibronektin dan trombospondin adalah protein adhesi yang dapat memperkuat dan menstabilkan agregat trombosit. HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

5

c) Fibrinogen

dilepaskan

dari

butiran

alpha

trombosit,

menyediakan sumber fibrinogen pada daerah endotel yang cedera selain itu fibirnogen juga dijumpai pada plasma. d) Tromboksan A2, merupakan metabolit prostaglandin yang menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi platelet. e) Faktor pertumbuhan, seperti PDGF, memiliki efek mitogenik yang kuat pada sel-sel otot polos. Pelepasan PDGF dari trombosit pada lokasi vaskular yang vaskular mungkin mempengaruhi perbaikan jaringan fisiologis.


6

Koagulasi merupakan suatu proses perubahan bentuk darah dari bentuk cair hingga mengental sebagai hasil dari transformasi protein yang larut menjadi tidak larut serta perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Proses ini melibatkan sejumlah besar faktor-faktor protein (Tabel 1 dan 2) yang sebagian besar merupakan pro-enzym (zymogens) yang diubah oleh partial proteolysis menjadi bentuk aktif. Tahapan ini disebut sebagai Hemostasis sekunder. Koagulasi merupakan bagian dari hemostasis yang bertanggung jawab terhadap proses pembekuan darah. Produk dari prosedur ini adalah fibrin yang mengandung gumpalan untuk menghentikan perdarahan dan memperbaiki pembuluh darah yang rusak. Ketidaknormalan pada proses koagulasi berakibat pada peningkatan risiko perdarahan, penggumpalan (clotting ) dan penyumbatan (embolism ). Hemostasis sekunder merupakan proses dimana protein di plasma darah (faktor koagulasi) muncul dan memberikan respon pada jalur kompleks untuk membentuk benang fibrin yang memperkuat platelet plug . Kondisi ini kemudian melibatkan adanya peningkatan aktivitass enzim yang pada tahap awal merangsang terjadinya pembentukan fibrin. Ion-ion kalsium, platelet dan jaringan tromboplastin mempunyai fungsi yang penting dalam proses ini. Bentuk-bentuk inilah yang menjadikan jaringan tempat penggumpalan akan terbentuk. Tabel 1. faktor-faktor koagulasi

Fibrinogen Protrombin Tissue Thromboplastin Calsium


340000 70000 Protein component 52000 -

pembentukan clot (fibrin) bentuk aktifnya (IIa) mengaktovasi I, V, VII, XIII, protein C, trombosit kofaktor dari VIIa

dibutuhkan untuk faktor koagulasi untuk berikatan dengan phospholipid 7

proaccelerin

330000

proconvertin antihemophilia faktor A antihemophilia faktor B plasma thromboplastin component (PTC)/ christmas factor stuart-power factor

48000 270000

Plasma Thromboplastin antecedent (PTA) / Rosenthal factor Hageman faktor

160000

Fibrin Stabilizing factor Fitzgerald factor

320000 160000

mendukung aktivasi XII, XI, dan prekalikrein

Fletcher Factor

85000

aktivasi XII dan memotong HMWK

55000

56000

80000

kofaktor X yang akan membentuk kompleks protrombinase mengaktivasi IX,X kofaktor IX yang membentuk kompleks tenase mengaktivasi X : membentuk kompleks tennase dengan faktor VIII

mengaktivasi II : membentuk kompleks protrombinase dengan faktor V mengaktivasi XII, IX dan prekalikrein

mengaktivasi prekalikrein fibrinoliysis crosslinks fibrin

dan

prekalikrein;

Tabel 2. Substansi tambahan dalam koagulasi Von Willebrand Factor Fibronectin Antitrombin III Heparin Cofactor II

Protein C HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

mengikat ke VII, memediasi perlekatan platelet memperantarai perlekatan sel menghambat IIa, Xa dan protease lainnya menghambat IIa, kofaktor untuk heparin dan dermatan sulfat („minor antitrombin‟) inaktivasi Va dan VIIIa 8

Protein S

Protein Z

Protein Z-Related Protease Inhibitor

Plasminogen Alpha 2-Antiplasmin Tissue Plasminogen Activator (Tpa) Urokinase Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI1) Plasminogen Activator Inhibitor-2 (PAI2) Cancer Procoagulant

kofaktor untuk protein C yang aktif (APC, inaktif jika berikatan dengan C4bbinding protein) memediasi perlekatan trombin ke fosfolipid dan menstimulassi degradasi faktor X oleh ZPI mendegradasi faktor X (dengan kehadiran protein Z) dan XI (dengan sendirinya) menjadi plasmin, memotong fibrin dan protein lainnya menhambat plasmin mengaktivasi plasminogen mengaktivasi plasminogen inaktivasi tPA dan urokinase (endothelial PAI) inaktivasi tPA dan urokinase (placental PAI) pathological factor X activator berhubungan dengan thrombosis pada kanker

Beberapa zat lain yang dibutuhkan untuk mendukung fungsi penting dari jalur koagulasi, yaitu : 1. Kofaktor koagulasi a. Kalsium dan fosfolipid dibutuhkan untuk tenase dan kompleks protrombinase b. Vitamin K dibutuhkan untuk menambahkan gugus karboksil pada FII, FVII, FIX, dan FX. Defisiensi vitamin K dapat menyebabkan gangguan pada jalur koagulasi. 2. Inhibitor koagulasi Ada tiga mekanisme inhibitor yang menjaga keseimbangan jalur koagulasi. Abnormalitas akan mengakibatkan peningkatan thrombosis, terdiri dari : a. Protein C merupakan kofaktor yang penting, mendegradasi kofaktor FVa dan FVIIIa. b. Antitrombin merupakan inhibitor serine protease yang mendegradasi serin protease, thrombin, FXa, FXIIa dan FIXa. HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

9

c. Tissue

Factor

Pathway

Inhibitor

(TFPI)

menghambat

FVIIa

berhubungan dengan FIX dan FX setelah inisiasi original.

Faktor koagulasi atau faktor pembekuan darah adalah protein yang terdapat dalam plasma (darah) yang berfungsi dalam proses koagulasi. Jika terjadi aktivasi protein ini dalam keadaan tidak aktif (proenzim atau zymogen), protein aktif ini (enzim) akan mengaktifkan rangkaian aktivasi berikutnya secara beruntun, seperti sebuah tangga (kaskade) atau seperti air terjun (water fall). Proses pembentukan fibrin jika digambarkan secara skematik mirip seperti fenomena air terjun (waterfall) atau seperti tangga (cascade). Teori inilah yang banyak digunakan untuk menerangkan proses pembekuan darah. Teori ini disebut sebagai teori cascade yang dikemukakan oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff. Artinya aktivasi faktor awal akan mengaktifkan faktor berikutnya disertai dengan proses amplifikasi sehingga molekul yang dihasilkan akan bertambah banyak.

Koagulasi atau hemostasis sekunder memiliki dua jalur utama, yaitu (Contact Activation Pathway ) dan jalur yang berakhir dengan

(Tissue Factor Pathway )

(Final Pathway ) untuk pembentukan fibrin.

Jalur utama untuk inisiasi koagulasi adalah jalur ekstrinsik yang merupakan seri dari reaksi dimana zymogen (precursor enzim inaktif) dari serine protease dan kofaktor glikoprotein diaktivasi yang kemudian mengkatalisis reaksi selanjutnya menghasilkan fibrin cross-linked. Beberapa faktor koagulasi dengan huruf „a‟ mengindikasikan bentuk aktif yang diubah oleh faktor sebelumnya dalam rangkaian aksi enzimatik. Faktor koagulasi beredar dalam darah sebagai precursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzi mini akan mengubah precursor selanjutnya menjadi enzim. Faktor Koagulasi umumnya merupakan serine protease, kecuali faktor VIII dan V merupakan glikoprotein dan faktor XIII merupakan transglutaminase. serine protease beraktivitas dengan melipat protein lainnya, jalur intrinsik dan ekstrinsik akan mengaktivasi jalur bersama. HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

10

Jalur ini diaktivasi oleh thromboplastin (faktor jaringan) dan Faktor VII (Proconvertin). Faktor VIIa memiliki jumlah paling besar dibandingkan dengan faktor koagulasi aktif lainnya. Saat pembuluh darah rusak, endothelium Tissue Factor (TF) dilepaskan, membentuk kompleks dengan faktor VIIa, yang mengaktivasi Faktor IX dan X. Faktor VII diaktivasi oleh trombin, Faktor Xia, plasmin, Faktor XII dan Xa. Aktivasi FXa oleh TF-FVIIa akan dihambat oleh Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI). FXa dan kofaktornya FVa membentuk kompleks protrombinase yang

mengaktivasi

protrombin

menjadi

trombin.

Trombin

kemudian

mengaktivasi komponen lainnya dalam jalur koagulasi, seperti FV dan FVII (mengaktivasi FXI yang kemudian mengaktifkan FIX), dan mengaktivasi serta melepaskan FVIII dari keterikatannya dangan vWF. FVIIIa adalah kofaktor FIXa dan secara bersama membentuk tenase kompleks yang mengaktifkan FX.

Jalur ini diaktivasi oleh Prekalikrein (PK), High Molecular Weight Kininogen (HMWK), FXII (Hageman), FXI, FIX dan FVIII. Ditandai dengan formaasi dari kompleks primer kolagen dengan HMWK, prekalikrein dan FXII. Prekalikrein diubah menjadi kalikrein dan FXII menjadi FXIIa. FXIIa mengubah FXI menjadi FXIa yang akan mengaktivasi FIX untuk bersama dengan kofaktor FVIIIa membentuk kompleks tenase yang mengaktivasi FX menjadi FXa. Jalur intrinsik inilah yang mengawali pembentukan sumbatan.

Jalur bersama meliputi pembentukan protrombin converting complex (protrombinase), pembentukan trombin dan pembentukan fibrin. jalur ini diawali dengan perubahan faktor X menjadi FXa oleh adanya kompleks yang terbentuk pada jalur intrinsik dan ekstrinsik. FXa, FVa, platelet factor 3 dan ion kalsium akan membentuk protrombinase yang akan mengubah protrombin menjadi HEMATOLOGI II HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

11

trombin. Trombin merupakan enzim proteolitik yang akan membantu proses pembentukan fibrin dan berperan dalam pembentukan fibrinogen, menginduksi agregasi dan sekresi trombosit, serta mengaktivasi FVIII, FV dan FXIII. Selanjutnya trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrinogen monomer.

Fibrinogen terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida yaitu 2 alpha, 2 beta dan 2 gamma. thrombin akan memecah rantai alpha dan N-terminal menjadi fibrinopeptida A, B, dan fibrin monomer. Fibrin monomer akan berpolimerisasi umtuk membentuk fibrin polimer. Dengan adanya FXIIIa dan ion kalsium, maka fibrin polimer soluble akan menjadi fibrin polimer insoluble. Hasil akhir dari proses enzimatik ini adalah terbentuknya suatu


atau

.

12


13

Fibrinolisis merupakan proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Proses ini bertujuan untuk menjaga keseimbangan mekanisme hemostasis dalam tubuh. enzim utama yang bertanggung jawab erhadap proses ini yaitu plasmin yang merupakan hasil dari aktivasi plasminogen. apabila plasminogen telah diaktifkan, maka akan terbentuk plasmin yang termasuk enzim proteolitik yang akan menyerang formasi fibrin dengan memproduksi Fibrin Degradation Products (FDP). Awalnya terbentuk fragmen X, yang selanjutnya akan dipecah menjadi fragmen Y dan D. D-dimer merupakan salah satu produk spesifik dari tahap degradasi fibrin. Aktivasi plasminogen terjadi dalam beberapa jalur dengan regulasi aktivator dan inhibitor. A. Aktivator Plasminogen 1) Tissue Plasminogen Activator (tPA) Aktivator ini disintesis di endothelial sel dan dilepaskan dalam jumlah yang besar melalui berbagai rangsangan aktivitas seperti ketegangan vena, latihan fisik, stress, anoxia, asidosis, dll. tPA memiliki afinistas yang tinggi terhadap fibrin dan ikatan ini akan meningkatkan aktivitas plasminogen menjadi plasmin. tPA yang berikatan dengan tumpukan fibrin diproteksi oleh inhibitornya. Sejumlah besar tPA dapat ditemukan pada organ-organ seperti uterus, prostat dan paru-paru. 2) Urokinase-tipe plasminogen Aktivator (u-PA) Aktivator ini terdeteksi dalam plasma dan bersirkulassi dalam bentuk zymogen. 3) Faktor XII-aktif FXII dapat melakukan pro-fibrinolitik ketika dipisahkan dan diaktivasi oleh kalikrein.


14

B. Inhibitor Plasminogen 1) Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) Berdasarkan ICTH, PAI dapat dibagi menjadi 3 golongan, yaitu PAI-1, 2 dan 3. PAI-1 merupakan suatu glikoprotein yang disintesis oleh sel endotel. Didalam trombosit, inhibitor ini juga ditemukan dalam granula alpha dan akan dikeluarkan pada saat sekresi. PAI-1 bekerja menghambat urokinase dan tPA. Kadarnya meningkat pada sejumlah keadaan seperti penyakit jantung coroner, pasca bedah, thrombosis vena profunda. PAI-2 disintesis oleh plassenta dan bereaksi dengan urokinase dan tPA. Inhibitor ini ditemukan pada granulosit, monosit dan makrofag. PAI-3 ditemukan dalam urin dan identic dengan inhibitor terhadap protein C-aktif. 2)

2-antiplasmin merupakan inhibitor menghambat kerja plasmin.

α


15

1. Hemostasis & Fibrinolisis

Recommend Documents