MECANISMOS NO CLASICOS DE TRANSMISIÓN HEREDITARIA Agosto 2007 l genotipo de una persona esta dado por su constitución génica y la expresión de ésta determina el fenotipo que pueda manifestarse como un carácter morfológico Eo bioquímico ya sea de manera normal o anormal. La patología genética se manifiesta de varias formas: 1. Mendeliana: Mendeliana: originada por mutaciones en un solo gen, por ello se conoce como monogénica. 2. Cromosómica: Cromosómica: ocasionada por alteraciones en el numero o estructura de los cromosomas. 3. Multifactorial: Multifactorial: en su etiología están implicados tanto factores genéticos como ambientales en una proporción variable Trastornos no Clásicos de la Herencia: Grupo de padecimientos que no siguen los patrones mendelianos de transmisión hereditaria. Se conocen 4 tipos de herencia no mendeliana. 1. Herencia mitocondrial, 2. mosaicismo, 3. disomía uniparental e 4. impronta genómica. SINDROME DE GENES CONTIGUOS (SGC) En 1986 Schmickel propuso el término “síndrome de genes contiguos” para un conjunto de entidades causadas por alteraciones cromosómicas, como microduplicaciones o microdeleciones de segmentos cromosómicos que agrupan un conjunto de genes, alterando la dosis génica para la región implicada. Características de los SGC: Grupo de desordenes clínicos causados por anormalidades cromosómicas como deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen contribuye de modo independiente al fenotipo, resultando en una alteración de la cantidad genética normal ya sea duplicación o reducción. Se presentan de manera esporádica aunque a veces se manifiestan casos de agrupación familiar o autosómicos dominantes. No todos los pacientes presentan alteraciones citogenéticas ya que algunos solo presentan alteraciones bioquímicas. Pueden presentarse como rasgos mendelianos simples. Implican múltiples loci no relacionados pero contiguos físicamente dentro de la región critica. Cada síndrome se caracteriza por presentar un fenotipo complejo y específico, congruente con el defecto básico. Por lo general el segmento cromosómico responsable responsable es pequeño, pero comprende múltiples genes que contribuyen de modo independiente al fenotipo f enotipo del paciente.
Deleción: Es la pérdida de un fragmento de un cromosoma, que puede ser terminal o intercalado. Causan una reducción del material genético. Duplicación: Es la presencia de genes repetidos en un cromosoma por la adición de un fragmento de un cromosoma homólogo, es decir son copias de genes completos o fragmentados de estos en el mismo genoma. Causan un aumento del material genético. Tanto las deleciones como las duplicaciones se deben a un entrecruzamiento desigual homólogo. Las duplicaciones se presentan con menor frecuencia que las deleciones. MECANISMOS QUE PRODUCEN DESBALANCES EN LA CANTIDAD GENETICA DE LOS SGC: • •
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Deleción: en un cromosoma por lo general haploide Deleciones en autosomas o en cromosomas x en las mujeres ocasionan monosomías estructurales: Síndrome de Di George (del. 22q11) (agenesia e hipoplasia de timo y de gld. paratiroides, malformaciones cardiacas, rasgos dismórficos, retraso mental e hiperactividad). Monosomía estructural que se combina con una mutación puntual. Síndrome de Prader-Willi (del. 15q11) (papá) (retraso mental, hipotonia, obesidad, rasgos dismórficos, hipopigmentación. Síndrome de Angelman (del.15q11)(mamá) (retraso mental, convulsiones, ataxia, hipopigmentación). Disomía uniparental: también se observa en los síndromes de Prader-Willi y de Angelman. Rearreglos constitucionales transmitidos en las células germinales: se observa en tumores Duplicaciones cromosómicas: Síndromes. de Beckwith-Wiedemann (11p15) anormalidades múltiples del crecimiento como gigantismo, macroglosia y viceromegalias). Enfermedad. de Charcot-Marie-Tooth (17p11.2)
El diagnostico correcto de estos padecimientos se sospecha por una adecuada correlación tanto fenotípica como genotípicamente y se corrobora mediante técnicas citogenéticas y moleculares como: Cariotipo convencional, cariotipo de alta resolución, PCR, Southern Blot, Hibridación in situ con fluorescencia (FISH), Marcadores microsatélites. MANEJO DEL PACIENTE: Dependerá del tipo de alteración y de sus repercusiones fenotípicas, rehabilitación física y mental, educación especial, tratamiento quirúrgico. El tratamiento farmacológico se encuentra todavía en investigación.
IMPRONTA GENÓMICA Proceso por el cual un gen está inactivado o silenciado, con el resultado de que solo uno de los genes normales está activo. Los genes que no se expresan están marcados o improntados. Este concepto cambia el principio básico de la herencia mendeliana que dice que: tanto la madre como el padre contribuyen con su material genético hereditario a su descendencia de manera equivalente. Sin embargo existen genes cuya expresión puede ser distinta según el sexo parental del que provengan. Estas diferencias de expresión de los genes a nivel molecular se traducen en la clínica como diferencia de expresión fenotípica. Se trata de un tipo de herencia relacionada con modificaciones del genoma, una etiqueta o marcaje heredable por células somáticas de la progenie. El fenómeno de impronta genómica ocurre durante el desarrollo del óvulo y el espermatozoide. En éste periodo crítico el DNA presenta modificaciones que alteran la expresión de genes de acuerdo al progenitor de origen. En el humano, se ha encontrado que los cromosomas 7, 11, 14, y 15 tienen regiones con fenómenos de impronta. La impronta genómica persiste en las células somáticas durante muchas generaciones, pero en las células germinales, se elimina la impronta genómica parental original, marcándose con la que corresponde al sexo del nuevo progenitor, heredando así algunos genes en estado silente de uno de los padres y otros en estado activo del otro. El mecanismo más probable por el cual se presenta la impronta genómica es la metilación de las islas CpG con la consecuente inhibición de la transcripción. Se dice que un gen tiene impronta materna si el alelo derivado de la madre se inactiva y paterna si el que se inactiva es el del padre El alelo anormal o ausente proviene de la madre en la impronta materna, no se observa expresión fenotípica, el gen está silenciado. Lo opuesto se observa en la impronta paterna es decir no habrá expresión fenotípica si la modificación se hereda a través del padre. El fenómeno de la impronta se observa en el Síndrome De Prader Willi, y Angelman. En ambas patologías hay deleción de la región intersticial del brazo largo del cromosoma l5, región 11 a 13. Imprenta parental resulta en diferencias alelo-específicas en el tiempo de replicación y transcripción del DNA. Para que una alteración bioquímica del DNA o cromatina produzca impronta se requiere: a) que se modifique antes de la fertilización. B) Que confiera silenciamiento transcripcional c) Transferirse de manera estable a través de la mitosis c) Ser reversible con paso a través de la meiosis de la línea germinal del sexo transmisor opuesto. Existen 3 mecanismos por los cuales se puede producir impronta: 1) Deleciones: Por supuesta inactivación o desmetilación génica. Perdida del Alelo activo (poseería
información relativa al gen “marcado”, que resultaría ser inactivo para la transcripción).Entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen. 2) Disomias uniparentales: Consecuencia del “rescate de una situación triploide”.Riesgo de que las dos copias heredadas sean de un mismo progenitor. Disomías: solo traducción clínica cuando se producen en cromosomas con genes “marcados” que están duplicados pero que no serían activos para transmitir ninguna información.3) Mutaciones en el centro del imprinting: Mutaciones puntuales del gen que regula la metilación, la inactivación o el “marcaje” de sus genes próximos. Impedirían desmetilación de genes activos. METILACIÓN: Único mecanismo marcador de impronta comprobado en mamíferos( Adición covalente de grupos metilo a residuos de citosina, localizados exclusivamente en dinucleótidos CpG).La mutilación produce silenciamiento transcripcional, esto por alteración de las interacciones proteína-DNA ,ya sea facilitando o evitando su unión(altera el reconocimiento de la doble hélice por la maquinaria transcripcional, atrae proteínas estructurales que ensamblan cromatina, inhibiendo así la transcripción).Mantenimiento de la metilación: A través de la mitosis en células somáticas y se mantiene después de la replicación del DNA por DNA metiltransferasa. METILACION DE NOVO DURANTE DESARROLLO: después de la diferenciación gonadal del inicio del desarrollo de células germinales, ocurre esta, permitiendo la mutilación de los genomas del ovocito y espermatocito (espermatocito se metila en mayor proporción que el ovocito). Impronta genómica y mecanismo de inactivación del cromosoma X: la inactivación del X ocurre al final de la primera semana del desarrollo, y es al azar en células fetales, una vez que el cromosoma X es inactivado en una célula, toda la descendencia de ésta tendrá el mismo cromosoma X inactivo (inactivación clonal), como resultado las mujeres son mosaicos con respecto a sus genes ligados al cromosoma X. Sin embargo existe inactivación preferencial del cromosoma paterno en las membranas extraembrionarias el desarrollo fetal normal, lo que indica que el cromosoma X con impronta paterna deberá mantenerse hasta la formación de los linajes extraembrionarios en el blastocisto. La mayor parte de los genes localizados en el X inactivo no son transcritos, excepto algunos segmentos que permanecen activos, como regiones seudoautosómicas, gen de sulfatasa esteroidea y gen XIST (centro de inactivación del X, localizado en Xq13). La mutilación específica de los sitios CpG del centro de inactivación del X parece relacionarse con el silenciamiento génico del desarrollo temprano. XIST es metilado en X activo, y desmetilado en el inactivo, esto se mantiene hasta el blastocisto cuando ocurre la inactivación del X derivado del padre. Impronta y Cáncer: Genes con alteración en locus específicos en cáncer incluyendo perdida de heterocigocidad y amplificación genética perdida somática de la impronta puede resultar en expresión de un alelo por lo normal silente. La perdida de heterocigocidad en ciertas regiones cromosómicas, han demostrado perdida preferencial de los alelos heredados de la madre en los siguientes tumores: T. Willms (11p15) incremento de la dosis génica de los alelos paternos activos en 11p15 puede relacionarse con una ganancia de función de un gen localizado en esta región, la perdida de impronta paterna en IGF2 produce expresión bialélica de este gen y el silenciamiento del alelo paterno activo de H19, el cual suele presentar impronta materna. Rabdomiosarcoma (2p), Osteosarcoma esporádico (13q14) Neuroblastomas (1q36).
DISOMIA UNIPARENTAL Ocurre cuando un producto recibe ambas copias de un cromosoma o segmento cromosómico de sólo algunos de los padres. Esta puede constar de 2 copias del mismo cromosoma (isodisomía) o un par de cromosomas homólogos derivados de un mismo progenitor (heterodisomía). Mecanismo de producción: a) Formación de un cigoto por complementación gamética, uno disómico y otro nulisómico. b) Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas tempranas con pérdida de un cromosoma por rezago anafásico. MECANISMOS GENETICOS Y PRESENTACIÓN CLÍNICA DIFERENCIAL. Prader Willi 70-80%, deleción paterna con expresión materna de los genes (15q11-13) 25% DUP materna < 5% otras mutaciones Actividad fetal disminuida Leve retardo en el desarrollo prenatal. Hipotonía neonatal grave Arreflexia Dificultad para la alimentación neonatal (6 meses). Hipoplasia genital y gonadal Niños micropene, escroto hipoplásico y criptorquidia. Niñas: Hipoplasia de labios mayores y clítoris. Hiperfagia Obesidad importante Talla baja Retraso mental Manos y pies pequeños
Angelman 70-80% deleción, materna con expresión paterna 2% DUP paterna 20% mutación en UBE3A, < 5% otras mutaciones. < 0.1% translocación no balanceada. Retraso mental grave Trastornos de aprendizaje y del lenguaje. Conducta con rasgos autistas Convulsiones Ataxia Aleteo en las manos y temblor fino. Marcha fina. Risa Paroxística Microcefalia Estrabismo Hipoplasia maxilar, boca grande. Protusión de la lengua. Micrognatia en la infancia temprana, prognatismo después.
HERENCIA MITOCONDRIAL: Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina (ATP). En el DNA nuclear esta contenida casi toda la información genética de un individuo, sin embargo aproximadamente el 1% del DNA celular se localiza en las
mitocondrias, a su vez este contiene 16,569 Pb, genes distribuidas entre la cadena H y L, la primera que es el molde la segunda que es la codificadora. El código genético mitocondrial es similar al código nuclear, pero existen algunas diferencias como por ejemplo. a) -El genoma mitocondrial es muy compacto b) No posee intrones c) Presenta codones de terminación incompletos, que se complementan por la poliadenilación del RNAm. d) Únicamente el 7% del DNA mt es no codificante. e) El Espermatozoide contribuye con su genoma nuclear, pero no con su genoma mitocondrial, solo el óvulo lo aporta. En un individuo sano el DNAmt en cada célula o tejido es genéticamente idéntico y se denomina Homoplasmía, en cambio se le denomina Heteroplasmía a la existencia de DNAmt normal, y mutado. El DNAmt se relaciona con un alto índice de mutaciones especialmente en regiones codificantes. Este hecho puede deberse a varios factores: 1. 2. 3. 4.
Elevada exposición del DNAmt a radicales libres. Ausencia de histonas protectoras del DNAmt. Reparación menos eficiente, ya que carece de un mecanismo de reparación por escisión de bases. Las mutaciones se acumulan con la edad.
Existen tres clases de mutaciones que causan enfermedad: 1. Rearreglos espontáneos 2. Mutaciones puntuales 3. Mutaciones en sentido equivocado. La herencia mitocondrial es exclusivamente materna. Las enfermedades mitocondriales se relacionan con defectos en la producción de ATP, por lo que los órganos y sistemas afectados, son el SNC, corazón. Músculo esquelético, riñón, hígado y glándulas endocrinas. PATOLOGIA OCASIONADA POR REPETIDOS DE TRINUCLEOTIDOS En el genoma humano se han caracterizado: Secuencias CGG/GCC, Secuencias CAG/GTC., Secuencias CTG/GAC., Recientemente secuencias GAA/CTT. • • • •
1. Las secuencias CGG/GCC, cuando se expanden se asocian con sitios frágiles en los cromosomas. 2. Las secuencias CAG/GTC, están relacionados con padecimientos neurodegenerativos. 3. Las secuencias CTG/GAC, han sido relacionadas con la distrofia miotónica. 4. Las secuencias GAA/CTT, han sido relacionadas con Ataxia de Friedreich.
SITIOS FRAGILES.-Son sitios visibles citogenéticamente como un adelgazamiento en regiones específicas de los cromosomas en metafase. Síndrome del cromosoma X frágil. Se caracteriza por un sitio frágil sensible a folato, en la banda Xq27.3 cromosoma X., denominado FRAXA. Asociado al retraso mental hereditario más frecuente en los seres humanos., 1 por cada 1250 hombres., 1por cada 2500-3000 mujeres. El gen FMR1 es el responsable del síndrome En extremo 5´región polimórfica de repetidos CGG, interrumpidos por tripletes AGG. Número de repetidos en no afectados, 6-52. Mas de 200 en los enfermos. Fenotipo de pacientes del X Frágil. Retraso mental. Conducta hiperactiva. Autismo. Movimientos anormales de cabeza. Macroorquidismo. Prognatismo. Macrocefalia relativa. Pabellones auriculares grandes. Pie plano. Hipermovilidad articular. Escoliosis. Pecho excavado. Otros sitios frágiles descubiertos hasta la actualidad: X Frágil E (FRAXE) Sitio Frágil F (FRAXF) Sitio Frágil 16A (FRA l6 A) Sitio Frágil 11B (FRA11B) con repetidos CGG, y sitio frágil l6 B (FRAl6B) con repetidos de 33 nucleótidos ricos en AT. Bibliografía. 1) Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.. Molecular Biology of The Cell Ed. Garland Publishing, Inc. Tercera Edición 1994. Pág. 919 -943, 1011-1021. 2) Steven R. Goodman Medical Cell Biology Ed. J.B. Lippincott Company 1994. Pág. 172-178. 3) Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª edición. Editorial. Elsevier España, S.A. Madrid.
