Articulo ASA

Actaa Col Act Colom ombb Cui Cuidd Int Intens ensivo ivo.. 201 2016; 6;16(1):54---58

Acta Colombiana de

Cuid Cuidad ado o Inte Intens nsiv ivo o www.elsevier.es/acci

REPO REPOR RTE DE CASO CASO

Desensibilización rápida en pacientes con hipers hipersens ensibi ibilid lidad ad al ácido acetilsalicílico. Repo Report rte e de 3 casos Dadi Dadier er Anto Antoni nioo Arro Arroyo yo Mo Mont nter erro roza za a d , Luis Luis Ánge Ángell Esco Escorc rcia ia Tobon obon b d , Jorge Alon Alonso so Lemu Lemuss Cast Castro ro c d y José José Fran Franci cisc scoo Cast Castro ro Boli Boliva varr a c d ,

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Químico Farmacéutico, Servicio Farmacéutico, Clínica de la Costa Ltda, Barranquilla, Colombia Químico Farmacéutico, Servicio Farmacéutico, Clínica de la Costa Ltda, Barranquilla, Colombia c Internista-UCI Cardiovascular, Cínica de la Costa Ltda, Universidad del Universidad  del Norte, Simón Bolivar, Barranquilla, Colombia d Químico Farmacéutico M.Sc. Atención M.Sc.  Atención Farmacéutica, Universidad de Universidad  de Granada, Granada, Espa˜ na na b

Recib Recibido ido el 7 de septiembre de 2015; aceptado el 23 de octubre de 2015 Disponible en Internet el 3 de diciembre de 2015

PALABRAS CLAVE Hipersensibilidad; Ácido acetilsalicílico; Desensibilización; Down regulation; Leucotrienos; Prostaglandinas

KEYWORDS Hypersensitivity; Acetyl salicylic acid; Desensitisation; Down regulation;

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Resumen Las reacciones de hipersensibilidad son uno de los problemas relacionados con medicamentos que se presentan en los pacientes que utilizan ácido acetilsalicílico (ASA) en su terapia farmacológica. Uno de los procesos que se ha empleado para corregir este problema es la desensibilización, que consiste en la administración de dosis progresivas del fármaco para mejorar la tolerancia tole rancia del paciente al ASA, mediante la generación de down regulation sobre los receptores de leuco leucotrien trienos. os. Reportamos 3 casos de pacientes a los que se les realizó este procedimiento, empleando 2 protocolos distintos. Con resultados positivos en su utilización. © 20 20115 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, Espa ña, S.L. S.L.U. U. Todos los derechos reservados.

Rapid desensitisation in patients with acetylsalicylic acid hypersensitivity. Report of  3 cases Abstract Hypersensitivity reactions are one of the drug-related problems that occur in patients using acety acetylsalic lsalicylic ylic acid (ASA) in their pharmacological therapy. One process that has been used to co corr rrec ectt this problem is desensitisation, which involves the administration of doses of the

Autor para corr correspon espondenci dencia. a. Correos electrónicos: [email protected] [email protected],, [email protected] (D.A. Arroyo Arroyo Monterroz Monterroza). a).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.10.003 0122-7 012 2-7262 262/© /© 201 20155 Asocia Asociació ciónn Colom Colombia biana na de Medicin Medicinaa Crític Críticaa y Cuidad Cuidadoo lntens lntensivo ivo.. Public Publicado ado por Elsevi Elsevier er España España,, S.L.U. S.L.U. Todos odos los derech derechos os reservados.

Desensibilización rápida en pacientes con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico Leukotrienes; Prostaglandins

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drug progressively to enhance patient tolerance to ASA, by generating down regulation of leukotriene receptors. The cases are presented of 3 patients who underwent this procedure, using 2 different protocols, with positive results on its use. © 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción El uso del ácido acetilsalicílico (ASA) como antiagregante plaquetario es considerado actualmente como una terapia esencial en el tratamiento de la enfermedad coronaria, preferentemente en el infarto agudo de miocardio (IAM)1 ; al inhibir de manera irreversible la ciclooxigenasa-1 (COX-1), evitando la síntesis de tromboxanos A2 (TxA2 ), de tal manera que se impide la agregación plaquetaria y no se obstruye el paso de la sangre hacia el corazón.

Hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico Todos los pacientes a los que se les diagnostica IAM deben emplear ASA como terapia farmacológica, el cual no siempre es posible administrar debido a sus antecedentes de reacciones adversas. La hipersensibilidad se explica por 2 mecanismos. El primero es el inmunológico, por la producción de inmunoglobulinas de tipo IgE sobre el ASA. Este fenómeno aún no está bien descrito, pero se conoce que hay un aumento de la liberación de histamina de basófilos periféricos cuando se activa la se˜nal del receptor de IgE después de que el ASA incremente la fosforilación de los receptores de tirosina cinasa2 . El otro mecanismo es de tipo farmacológico. El ASA, al igual que todos los antiinflamatorio no esteroideos (AINE), tiene afinidad por la COX; dependiendo del tipo de AINE así será la COX sobre la cual tenga afinidad para bloquearla. La COX es necesaria para la síntesis de prostanoides como las prostaglandinas (PG), prostaciclina (PGI2 ) y TxA2 , (ver fig. 1) uno de esos prostanoides es la PG E2 (PGE2 ), la cual inhibe la vía de la 5-lipooxigenasa (5-LOX). Esta enzima es la encargada de la formación de derivados hidroxi, leucotrienos (LT) y lipoxinas3 . Los LT son mediadores de la desgranulación de mastocitos, por consiguiente, se genera la liberación de histamina y citocinas. Cuando el ASA inhibe la COX-1, el ácido araquidónico queda en disposición para la 5-LOX y sus mediadores alérgicos, lo que da como resultado la reacción de hipersensibilidad4 .

Desensibilización al ácido acetilsalicílico El procedimiento de desensibilización es una alternativa que se emplea cuando los pacientes presentan hipersensibilidad al ASA y deben ser tratados mediante antiagregación plaquetaria. La desensibilización al ASA consiste en la administración progresiva de dosis mayores del medicamento, con el fin de atenuar la reacción de hipersensibilidad y mejorar la tolerancia del paciente a la terapia. Los LT actúan

Tabla 1 Protocolo de desensibilización al ASA propuesto por Rossini et al Tiempo (min)

Dosis de ASA (mg)

0 30 60 90 210 330

1 5 10 20 40 100

sobre receptores acoplados a proteína G. El efecto sobre estos receptores decae con el tiempo mediante la aplicación frecuente de dosis del agonista (en este caso ASA). Cuando el ligando es unido al receptor frecuentemente, se forforilan sitios específicos del receptor mediante las cinasas de los receptores acoplados a proteínas G. Esto implica un incremento en la afinidad del receptor por la proteína arrestina, la cual impide la interacción del receptor con la proteína G, lo que reduce la respuesta del agonista5 . Una vez adherida la -arrestina a la proteína G, se genera una invaginación, lo que induce la interiorización del receptor, el cual es dirigido a los lisosomas para que sea degradado6 . Este proceso fisiológico se conoce como down regulation en inglés. Las dosis del agonista deben ser administradas en tiempos específicos. En nuestros casos, empleamos 2 protocolos, uno propuesto por Rossini et al.7 en el cual se empleaban dosis que comenzaban desde 1 mg a tiempo cero (0 min) y culminaban con 100 mg a 330 min (ver tabla 1). El otro protocolo que se utilizó fue el empleado por Dalmau et al.8 que consiste en dosis que comenzaban con 0,1 mg y finalizaban con 100 mg (0,1; 0,3; 1; 3; 10; 25; 50 y 100 mg) los cuales fueron administrados en intervalos de 15 a 20 min.

Descripción de casos clínicos Caso n. 1 ◦

Paciente masculino de 62 a˜nos de edad con antecedentes de hipertensión arterial (HTA) desde hace 10 a˜nos, quien cursa con cardiopatía isquémica y enfermedad severa multivasos. Ingresa a la Unidad de Cuidados Intensivos con angina inestable y dolor precordial desde hace 8 meses. Se le realiza coronariografía que mostró estenosis significativa en arterias coronarias, ante lo cual se procedió a realizar angioplastia con stent. Con tratamiento de losartán, carvedilol, atorvastatina, verapamilo, refiere presentar alergia a los AINE, por lo que no es posible administrar ASA, necesario y vital en estas afecciones coronarias.

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D.A. Arroyo Monterroza et al. Fosfolípídos de las membranas Fosfolípasa A2 Acido Araquidónico

Vía Lipooxigenasa

Vía Ciclooxigenasa ASA

5-LOX

COX-1

LTA 4

PGE

PGI2 TXA2

COX-2

PGD2 PGF2 Otras PG

LTA4 Hidrolasa

LTB4

LTA4 Sintasa

Cys-L LTC4 LTD4 LTE4

Hipersensibilidad

Figura 1 Vías de transformación del ácido araquidónico, sus mediadores (COX-1, COX-2 y 5-LOX) para la formación de los mediadores inmunológicos y las modificaciones ocasionadas por el ASA.

Al paciente se le administró una dosis de ASA de 100 mg/día, que desencadenó inflamación y enrojecimiento ocular, por lo que se le aplicó el protocolo de desensibilización al ASA, dado el resultado negativo asociado al medicamento. El método de desensibilización usado fue el empleado por Dalmau et al.8 , con monitorización de los signos vitales, después de cada administración de ASA. Luego de 2 h de haber administrado la dosis de 100 mg, el paciente manifestó edema y enrojecimiento ocular, para lo cual fue necesario administrar loratadina 10 mg vía oral. Transcurridas 48 h, se reinició el procedimiento propuesto por Rossini et al.7 , alcanzando la dosis recomendada de 100 mg en un tiempo de 5 h y 50 min, con resultado satisfactorio, por lo que al paciente se le continuó administrando el ASA 100 mg en su terapia farmacológica de una manera segura y efectiva.

severa de arteria descendente anterior (ADA), postoperatorio inmediato de cateterismo cardiaco más angioplastia con stent medicado en ADA, HTA desde hace 8 a˜nos e hipersensibilidad a los AINE. La paciente se encuentra en la Unidad de Cuidados Intensivos en tratamiento con enoxaparina sódica, nitroglicerina, enalapril, amlodipino, clopidogrel, atorvastatina, n-acetilcisteína y ranitidina. La paciente refiere que, cuando emplea ASA dentro de su terapia farmacológica, manifiesta inflamación y rash ocular; además ya había sido operada mediante cateterismo cardiaco más angioplastia con stent medicado en ADA. Por tal motivo, la paciente fue tratada mediante el procedimiento para la desensibilización al ASA usando el método empleado por Rossini et al.7 . En la actualidad la paciente emplea el medicamento de manera segura.

Caso n. 3 ◦

Caso n. 2 ◦

Paciente femenino de 58 a˜nos de edad con antecedentes de síndrome coronario agudo tipo IAM, enfermedad coronaria

Paciente masculino de 74 a˜nos de edad con antecedentes de síndrome coronario agudo tipo IAM, enfermedad coronaria severa de arteria coronaria derecha con stent sin

Desensibilización rápida en pacientes con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico reestenosis, HTA desde hace 6 a˜nos, postoperatorio de cateterismo cardiaco e hipersensibilidad al ASA. El paciente está en la Unidad de Cuidados Intensivos, bajo tratamiento con losartán, metoprolol, clopidogrel, atorvastatina y acetaminofen. El paciente manifiesta rash y enrojecimiento en la espalda después de la administración de ASA. Por otro lado, el paciente ya había sido operado mediante cateterismo cardiaco y era necesario el tratamiento con doble antiagregación plaquetaria, por lo cual se decidió tratarlo mediante el procedimiento para la desensibilización al ASA usando el método empleado por Rossini et al.7 . Después de 5 h y 50 min, el paciente toleró la tableta de 100 mg de ASA. En la actualidad el paciente está empleando el medicamento dentro de su terapia farmacológica.

Discusión La desensibilización es un procedimiento que ha dado la posibilidad de que los pacientes con IAM que deben emplear ASA en su tratamiento farmacológico puedan mejorar su estado de salud, así como también los pacientes que tienen incapacidad para tolerar los AINE. Existen diferentes métodos para la desensibilización, como el propuesto por Rossini et al.7 , los cuales emplearon su método en 26 pacientes que tenían antecedentes de sensibilidad al ASA, con manifestaciones respiratorias o cutáneas. De estos pacientes, 23 fueron desensibilizados con éxito y en la actualidad todos estos pacientes continúan con su tratamiento sin desarrollar reacciones alérgicas. Cardona et al.9 mencionan 2 casos de pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los AINE que, además, presentaban enfermedad respiratoria exacerbada, síntomas que se intensificaban con el uso de dichos medicamentos. Los pacientes fueron tratados mediante desensibilización al ASA, el cual fue bien tolerado. En la actualidad los pacientes manifiestan mejoría de control de asma, rinosinusitis y buena tolerancia gástrica. En otro estudio desarrollado por Diez-Villanueva et al.10 , se presenta a 13 pacientes con diagnóstico previo de sospecha o de certeza de distintas formas de reacciones seudoalérgicas inducidas por AINE y alérgicas por ASA, los cuales ingresaron por síndrome coronario agudo, dolor torácico de origen coronario y descompensación de insuficiencia cardiaca. Los pacientes fueron tratados para desensibilización en 8 pasos, con previa firma del consentimiento informado, empleando antihistamínicos, corticoides, broncodilatadores o adrenalina, en caso de ser necesario. El procedimiento fue exitoso en todos los casos, lográndose realizar en la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiológicos sin complicaciones de ningún tipo. El protocolo que estandarizamos fue el empleado por Rossini et al.7 . Dejamos estipulado que el procedimiento solo se realizaría en la Unidad de Cuidados Intensivos Coronaria, tomando nota de los signos vitales antes de cada aplicación de dosis de ASA, y haciendo firmar, previamente, el consentimiento informado al paciente o al acompa˜nante y a cada profesional que esté presente en el procedimiento. Además de eso por ningún motivo el paciente debe suspender el ASA, debido a la posibilidad que tienen sus receptores de volver al exterior, dejando al paciente vulnerable a una hipersensibilidad.

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Conclusiones El procedimiento para la desensibilización rápida al ASA es una estrategia de gran utilidad para aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad al medicamento, debido a que este es vital para el control de su enfermedad cardiovascular. Los esquemas de desensibilización han demostrado ser una medida eficaz y segura en este grupo de pacientes, sin embargo, hacen falta más estudios que soporten dichos hallazgos. Además, es indispensable que se unifiquen los criterios en el uso de dichos protocolos. Este procedimiento amerita un trabajo de seguimiento y vigilancia, el cual debe ser multidisciplinario e involucrar al cardiólogo, al internista, al inmunólogo, al químico farmacéutico y a la enfermera, con el fin de garantizar la eficacia y la calidad de vida en estos pacientes.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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