Farmacoterapia da Asma Disciplina de Farmacologia Profess Pro fessor: or: Luiz Antonio Antonio Ran Ranzei zeiro ro Brag Braganç ançaa Monitora: Maria Carolina da Fonseca Brandão
Asma → Doença inflamatória crônica caracterizada por
hiper-responsividade hiper-responsividade das vias aéreas e que manifesta-
se por obstrução ao fluxo aéreo .
Estímulos físicos e alergênicos → Ativação de Mastócitos → Liberação de mediadores broncoconstritores (histamina , leucotrie leucotrieno no D4,
prostaglandina D2) → Broncocostricção, vazamento microvascular e exsudação plasmática.
→ Episódios recorrentes de sibilância, dispnéia,
aperto no peito e tosse, particularmente particularmente à noite e pela
manhã ao acordar. acordar.
Asma → Doença inflamatória crônica caracterizada por
hiper-responsividade hiper-responsividade das vias aéreas e que manifesta-
se por obstrução ao fluxo aéreo .
Estímulos físicos e alergênicos → Ativação de Mastócitos → Liberação de mediadores broncoconstritores (histamina , leucotrie leucotrieno no D4,
prostaglandina D2) → Broncocostricção, vazamento microvascular e exsudação plasmática.
→ Episódios recorrentes de sibilância, dispnéia,
aperto no peito e tosse, particularmente particularmente à noite e pela
manhã ao acordar. acordar.
Asma → Pode ser controlada na maioria dos pacientes, e quando controlada:
Sintomas são incomuns
Uso de broncodilatadores broncodilatadores de alívio torna-se torna-se infrequente infrequente
O número número de crises e hospitalizações hospitalizações diminui
O absenteísmo à escola ou trabalho se reduz
Atividade física mantem-se normal, bem como a função pulmonar. pulmonar.
→ Em geral, estes objetivos são obtidos com mínimo uso de medicamentos . → Se a asma não for bem controlada, pode tornar-se crônica com limitação permanente ao fluxo aéreo , levar à limitação física física e social significativa, e até
causar a morte por ataques graves .
Diagnóstico
→ Baseia-se em condições clínicas e funcionais.
→ Diagnóstico clínico:
Sintomas episódicos: dispneia, tosse crônica, sibilância, aperto no peito ou
desconforto torácico, particularmente a noite ou nas primeiras horas da manhã
Melhora espontânea ou com uso de medicamentos para asma
(bronco (broncodilat dilatador adores es e antiinflam antiinflamatór atórios ios ester esteroide oides) s)
Diagnósticos alternativos excluídos
→ Diagnóstico funcional:
Espirometria
Teste de broncoprovocação com broncoconstritores
Tratamento Objetivos do tratamento da asma: → Sintomas ausentes ou mínimos (noturnos, ao acordar, com exposição a irritantes). → Atividades normais no trabalho e escola, incluindo exercícios e atividades ativid ades de lazer. lazer. → Função pulmonar normal ou próxima do máximo individual (PFE e VEF1 ≥ 90% do MVP, VEF1/CVF na faixa normal).
→ Ausência de crises, idas à emergência e hospitalizações. → Uso desnecessário ou ocasional de broncodilatadores para alívio (≤ 2 vezes/semana).
→ Efeitos adversos da medicação mínimos ou ausentes .
Passos do tratamento → Estabelecer o diagnóstico de asma baseado em critérios objetivos.
→ Determinar a gravidade e o tipo da asma.
→ Estabelecer a melhor função pulmonar.
→ Manter a função pulmonar alvo por meio de:
Medicação ótima
Evitar agentes desencadeantes/agravantes
→ Escrever um “plano de ação” para exacerbações.
→ Educar o paciente e a família.
→ Revisar o tratamento regularmente.
Agentes agravantes
Farmacoterapia da Asma
Farmacoterapia da Asma Vias de distribuição para os pulmões:
① Via inalatória:
→ Melhor modo de distribuir fármacos como corticosteroides e β₂ agonistas → Distribuição eficaz dos fármacos para vias respiratórias com risco menor de efeitos colaterais sistêmicos
→ Broncodilatadores: Início de ação mais rápido do que por VO = controle mais rápido dos sintomas.
→ Dispositivos de liberação:
Inaladores dosimetrados pressurizados (pMDI) Câmaras espaçadoras (associadas com pMDI) Inaladores de pó seco Nebulizadores (doses mais elevadas)
Farmacoterapia da Asma → Dispositivos de liberação:
Inaladores dosimetrados pressurizados (pMDI)
Farmacoterapia da Asma → Dispositivos de liberação:
Inaladores de pó seco
Farmacoterapia da Asma → Dispositivos de liberação:
Câmaras espaçadoras (acoplada ao pMDI) Nebulizadores (doses mais elevadas)
Farmacoterapia da Asma Vias de distribuição para os pulmões:
② Via oral:
→ Dose muito maior do que a inalada para obter o mesmo efeito no aparelho
respiratório (em proporção de 20:1) → Efeitos colaterais sistêmicos mais comuns que na administração inalatória → Reservado para pacientes impossibilitados de usar via inalatória .
③ Via parenteral:
→ Reservada para pacientes gravemente doentes → Efeitos colaterais frequentes pelas altas concentrações plasmáticas.
Broncodilatadores
Broncodilatadores → Relaxam o músculo liso das vias respiratórias, causando reversão imediata da obstrução das vias respiratórias na asma e prevenindo a broncocostrição.
→ Três classes principais:
Agonistas β₂ adrenérgicos (simpaticomiméticos)
Teofilina (Metilxantina)
Agentes anticolinérgicos (antagonistas muscarínicos)
Broncodilatadores
Agonistas β₂ adrenérgicos → Inalação = Tratamento broncodilatador de escolha para asma:
Broncodilatadores mais eficazes
Efeitos colaterais mínimos
→ De ação curta: Albuterol, Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Levalbuterol,
Metaproterenol, Pirbuterol. → De ação longa: Salmeterol e Formoterol.
Agonistas β₂ adrenérgicos → Mecanismo de ação: No músculo liso brônquico:
Atuam nos receptores β₂ acoplado a PTN Gs, estimulando a adenililcilase a formar AMPc, resultando em diminuição do tônus muscular
Aumentam condutância do K+, levando a hiperpolarização e relaxamento
Em mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos:
Pelo aumento da produção de AMPc, reduzem a liberação de citocinas – Efeito rapidamente dessensibilizado: Modificam apenas a inflamação aguda, sem ter efeito na inflamação crônica.
Agonistas β₂ adrenérgicos De curta ação:
Terbutalina (Sulfato de terbutalina; Bricanyl ®)
Fenoterol (Bromidrato de fenoterol; Berotec ®)
Salbutamol (Sulfato de salbutamol; Aerolin ®)
→ São os broncodilatadores mais eficazes e mais utilizados na asma → pMDI ou IPS: Convenientes, uso fácil, início rápido e sem muitos efeitos
colaterais sistêmicos. → Eficazes na proteção contra desafios como exercício físico, ar frio e alergênios. → Escolha na asma aguda grave – Nebulização: mais fácil e segura que a
parenteral e com mesma eficácia. → Início de ação em 1 a 5 min, com duração de 3 a 4h.
Agonistas β₂ adrenérgicos De longa ação:
Salmeterol (Serevent®; Seretide Diskus® e Seretide Spray® = salmeterol +
fluticasona)
Formoterol (Foradil®; Foraseq® e Symbicort turbuhaler® = formoterol +
budesonida) → Ação broncodilatadora e protetora contra broncoconstricção de 12h ou mais. → Melhoram manutenção do tratamento da asma (2x ao dia) quando
comparados ao tratamento regular com β₂ agonista de curta duração (4x ao dia). → Ação sinérgica com corticosteroides: inaladores combinados simplificam a
terapia e melhora adesão ao tratamento com corticoide – terapia de escolha para asma persistente.
Agonistas β₂ adrenérgicos Efeitos colaterais
Tremor muscular : É o efeito colateral mais comum.
Taquicardia e palpitações: Estimulação cardíaca reflexa secundária à
vasodilatação periférica, e estimulação direta dos receptores β₂ atriais.
Hipocalemia: Efeito direto sobre captação de K+ no músculo esquelético
Desequilíbrio ventilação-perfusão (Hipoxemia): Vasodilatação
pulmonar em áreas mal perfundidas (antes vasoconstritas) = desvio de sangue para espaço morto. → Estão relacionados à dose → Causados por ação em receptores extrapulmonares → Comuns nas administrações oral e parenteral , incomuns na inalatória
Broncodilatadores
Metilxantinas Apenas disponível em vias oral e parenteral!
→ Mecanismo de ação
Inibição não seletiva da fosfodiesterase: ↑do AMPC e do GMPC → relaxamento do músculo brônquico
Inibição competitiva do receptor de adenosina = Ação antiinflamatória
Adenosina: autacóide que tem como efeitos broncoconstrição e potencialização dos mediadores inflamatórios liberados pelos
mastócitos.
→ Menos eficaz que os corticoides e angonistas β2 inalatórios e com mais efeitos colaterais.
→ Vantagem: baixo custo
Metilxantinas Teofilina - Farmacocinética
Redução da biodisponibilidade se ingerida com alimentos
Metabolismo hepático: •
Indutores: barbitúricos, rifampicina, tabagismo, etanol
•
Inibidores: cimetidina, eritromicina.
Excreção biliar
Atinge concentração plasmática máxima em 2h
Preparações para intervalos de dose de 8, 12 ou 24h
→ Uso: A teofilina de liberação lenta pode ser administrada como fármaco de controle, para evitar exacerbações: pode ser adicionado à terapia com agonista β2 em dose máxima que não alcançou broncodilatação adequada.
Metilxantinas Teofilina - Toxicidade
Janela terapêutica pequena
Estimulante SNC: tremor, nervosismo, alterações do sono, convulsões
Taquiarritmias, parada cardíaca.
Efeitos gastrointestinais
Diurético fraco
Aminofilina → É uma opção secundária de broncodilatador para alívio imediato dos sintomas da asma (1ª opção = agonistas β2).
→ Seu uso como medicação de alívio é restrito a pacientes hospitalizados que não respondem ou são intolerantes a agonistas β2, de preferência em infusão contínua.
→ Aminofilina sandoz® e Genérico = VO ; Minoton® = IV ou IM
Broncodilatadores
Anticolinérgicos
Ipratrópio (Atrovent ®; Brometo de ipatrópio; Duovent ® = brometo de ipratrópio + bromidrato de fenoterol)
Tiotrópio (Spiriva ®; brometo de tiotrópio)
→ Mecanismo de ação: Bloqueiam os efeitos da ACh endógena em receptores muscarínicos . Nas vias aéras: inibe efeito constritor direto sobre músculo brônquico liso e redução da secreção traqueobrônquica .
→ Usos clínicos: Baseiam-se em seu efeito sinérgico com agonistas β2
Broncodilatador adicional na terapia de manutenção para pacientes
asmáticos não controlados com um LABA .
Associado ao agonistas β2 de curta duração no controle da crise de
Anticolinérgicos → Efeitos colaterais: Raros no uso inalatório
Precipitação de glaucoma
Retenção urinária
Broncoconstrição paradoxal
Boca seca
→ Efeito indesejado: sabor amargo
Corticosteróides
Corticosteróides Corticosteroides inalatórios: terapia de primeira linha para asma cronica!
→ Mecanismos de ação: Entram nas células alvo e ligam-se aos receptores de glicocorticoides (RG) no citoplasma, movendo-se com eles para o núcleo onde atuam na transcrição gênica, levando a:
Modulação da produção das citocinas, quimiocinas e eicosanoides Inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos no tecido pulmonar
Redução da permeabilidade vascular
Inibição dos sintomas inflamatórios
Controle da hiperreatividade brônquica
Potencialização de efeitos de agonistas β2
Redução da produção brônquica de muco
→ Não tem ação sobre musculatura lisa!
Corticosteróides → Farmacocinética: Glicocorticoide inalado:
Parte atua localmente na mucosa das vias respiratórias
Parte é absorvida pelas vias respiratórias e superfície alveolar
Parte é depositada na orofaringe, engolida e absorvida pelo intestino .
→ A fração absorvida no TGI pode sofrer metabolismo de primeira passagem no fígado antes de atingir a circulação sistêmica = redução dos efeitos colaterais → Uso de câmara expansora: reduz deposição orofaríngea e absorção sistêmica!
Crianças: SEMPRE usar o espaçador! → Enxaguar a boca e descartar o enxague : efeito semelhante à câmara expansora
Corticosteróides → Particularidades: •
Diproprionato de beclometasona e ciclesonida: pró-fármacos – liberam
corticosteroide ativo após clivagem por esterases no pulmão. •
Ciclesonida: disponível como IDM para asma e como spray nasal para rinite alérgica
•
Budesonida e proprionato de fluticasona: maior metabolismo de primeira
passagem = menor probabilidade de efeitos sistêmicos. •
Budesonida: é o corticoide inalatório de preferência para a gestação por
apresentar mais dados referentes a sua segurança e eficácia. •
Beclometasona: único corticoide inalatório disponibilizado na maioria dos postos
de saúde e na farmácia popular. Também apresenta baixo risco fetal, podendo ser usada caso a budesonida não esteja disponível
Corticosteróides → Efeitos adversos: Locais:
Disfonia Candidíase orofaríngea Tosse
Sistêmicos:
Supressão e insuficiência adrenal Supressão do crescimento Hematomas Osteoporose Catarata Glaucoma Anormalidades metabólicas (glicose, insulina, triglicerídeos) Disturbios psiquiátricos (euforia depressão)
Cromonas
Cromonas
Cromolina sódica e nedocromil sódico
→ Mecanismos de ação:
Inibem a liberação de mediadores inflamatórios das células Inibição dos reflexos axonais locais dos bronquíolos Inibe tanto a asma induzida por antígenos quanto a induzida por exercício físico Uso crônico diminui nível global de reatividade brônquica Não têm efeito sobre o tônus da musculatura lisa
→ Efeitos colaterais: Em geral leves, restritos ao local de depósito
Irritação da garganta Tosse Boca seca Sensação de contração do tórax
→ Seus usos clínicos eram voltados para prevenção, mas se reduziram muito com o crescente uso dos corticoides inalatórios.
Antileucotrienos
Antileucotrienos → Mecanismos de ação:
Inibição da via dos cistenil-leucotrienos que
são produzidos na asma → têm efeitos potentes sobre a função das vias respiratórias e induzem broncoconstrição, hiperresponsividade das vias respiratórias, exsudação do plasma, secreção de muco e inflamação eosinofílica.
→ Antagonistas dos receptores Cys-LT1
Zafirlucaste – Accolate ®
Montelucaste – Singulair ®
→ Inibidor da síntese (inibidor competitivo
da 5-LOX):
Zileutona
Zyflo ®
Antileucotrienos → Farmacocinética:
Boa absorção no TGI – Uso por VO!
↑ Ligação a proteínas plasmáticas
Sofrem metabolismo hepático
↓ Toxicidade (só atuam no local da inflamação)
→ Efeitos colaterais: São pouco frequentes
Casos raros de disfunção hepática
Síndrome de Churg-Strauss (Zafirlucaste e Montelucaste)
Antileucotrienos → Usos clínicos: Embora sejam medicamentos com eficácia inferior aos corticóides inalatórios, podem ser indicados em algumas situações para o tratamento de manutenção da asma:
Alternativa ao corticóide inalatório no tratamento de pacientes com asma
persistente leve ou asma induzida pelo exercício Em pacientes com asma persistente grave , a adição de um antagonista dos leucotrienos permite a redução da dose do corticóide inalatório , sem perda do controle da doença; Em pacientes com rinite associada pode ajudar no controle dos sintomas nasais.
→ Por ser um medicamento eficaz e administrado por VO, pode melhorar a adesão ao tratamento!
Quando usar?
Etapas do manejo da asma → Cinco etapas: Cada paciente deve ser alocado em uma dessas etapas de acordo com o tratamento atual e o seu nível de controle e deve ser ajustado conforme as mudanças.
Etapa 1: Medicação de resgate para o alívio dos sintomas
Promover a educação do asmático e o controle ambiental
Apenas medicação de alívio para pacientes que têm sintomas ocasionais (tosse, sibilos ou dispneia ocorrendo duas vezes ou menos por semana) de curta duração.
Escolha: β₂-agonista de rápido início de ação (salbutamol, fenoterol ou formoterol).
Medidas serão mantidas em todas as outras etapas.
Etapas do manejo da asma Etapa 2: Medicação de alívio + 1 único medicamento de controle
Escolha: Corticoides inalatórios em doses baixas
Medicação alternativa: antileucotrienos
Etapa 3: Medicação de alívio + 1 ou 2 medicamentos de controle
Escolha: Corticoide inalatório em doses baixas + β₂-agonista inalatório de ação prolongada
Alternativa: aumentar a dose do corticoide inalatório , adição de um antileucotrieno ao corticoide inalatório em doses baixas ou a adição de teofilina, nesta ordem.
Etapas do manejo da asma Etapa 4: Medicação de alívio + 2 ou mais medicamentos de controle
Escolha: Corticoide inalatório em doses médias ou altas + β₂-agonista inalatório de ação prolongada
Alternativa: adicionar um antileucotrieno ou teofilina à associação acima.
Etapa 5: Medicação de alívio + Medicação de controle adicional
Adição de Glicocorticoide oral à etapa anterior
Somente para pacientes com asma não controlada na etapa 4 , que tenham limitação de suas atividades diárias e frequentes exacerbações e que
tenham sido exaustivamente questionados sobre a adesão ao tratamento.
Anti-IgE: alternativa em indivíduos atópicos
Etapas do manejo da asma
Etapas do manejo da asma Observações
① Em pacientes que irão iniciar o tratamento , deve-se fazê-lo na etapa 2 ou, se o paciente estiver muito sintomático , iniciar pela etapa 3.
② Independentemente da etapa de tratamento , uma medicação de resgate deve ser prescrita para o alívio dos sintomas conforme a necessidade .
③ Em crianças menores de cinco anos de idade, não é recomendado o uso de β₂-agonista de ação prolongada , porque os efeitos colaterais ainda não estão adequadamente estudados nessa faixa etária
Manejo das exacerbações
Manejo das exacerbações Oxigenoterapia
Adultos: meta = SpO2 ≥ 92%
Gestantes, cardiopatas e crianças: Meta = SpO2 ≥ 94 -95%.
A escolha do sistema depende da disponibilidade de equipamentos
Broncodilatadores de curta ação
Administração de doses repetidas de β₂-agonistas por via inalatória a cada 10-30 minutos na primeira hora = medida inicial de tratamento
Quando nebulizado: veicular em 3-4 mL de solução salina, com fluxos de 6-8 L de oxigênio (aumento do custo)
Em pacientes pediátricos sem resposta ao tratamento usual, considerar o uso de nebulização contínua.
Manejo das exacerbações Corticoides
Essenciais no tratamento da exacerbação e devem ser usados precocemente.
Reduzem a inflamação, aceleram a recuperação, reduzem recidivas e hospitalizações e diminuem o risco de asma fatal .
Uso de glicocorticoides orais ou parenterais, que têm efeito clínico equivalente
Drogas alternativas
Brometo de ipratrópio: por via inalatória. Nas exacerbações mais graves, pode ser
empregado em doses repetidas por nebulização ou por inalador pressurizado.
Sulfato de magnésio: Indicado nas exacerbações muito graves, sem resposta ao
tratamento usual. Quando favorável, a resposta terapêutica ocorre em 1-2 h após a infusão.
Aminofilina: Em pacientes muito graves ou em crises refratárias ao tratamento
convencional, poderá ser considerada como tratamento adjuvante.
