Tema 2. Bases biológicas de la esquizofrenia
El descubrimiento de la vía dopaminérgica que actuó como primera teoría psicobiológica fue dado por azar al emplear un fármaco que actuaba como antagonista de la dopamina (con bloqueadores de D1 y D2! Debido también a que las principales drogas que act"an como agonistas de la dopamina reproducen síntomas psicóticos# se crea una gran teoría para e$plicar la esquizofrenia% una &iperactividad de la vía dopaminérgica como causa! 1. Introducción
'raepelin fue el primero en describir el síndrome de demencia precoz! e realizan los primeros estudios post)mortem para encontrar la base orgánica de la enfermedad! El término esquizofrenia propiamente dic&o es introducido por *leuler y signi+ca ,mente dividida-! Destacaba por una descoordinación de los centros cognitivos y emocional! e estuvo más de ./ a0os sin encontrar neuropatologías en los cerebros de pacientes esquizofrénicos# encontrándose "nicamente ausencia de gliosis! Es uno de los trastornos mentales más trágicos# graves grave s e incapacitantes! casiona una grave perturbación en las relaciones sociales# familiares y laborales! e considera# seg"n la psiquiatría# un trastorno sin cura! eg"n la # la esquizofrenia afecta al 13 de la población de todas las culturas (24 millones de personas en el mundo! Entre un 1/ y un 153 de los pacientes se suicidan! 6n tercio de ellos el los se encuentran &ospitalizados! ás de un 5/3 no recibe un tratamiento adecuado! 7onforme avanzan en la edad# aumentan los síntomas negativos8 tanto debido a la degeneración de la enfermedad como a los efectos secundarios de los neurolépticos que deben tomar! 9a vía dopaminérgica se encuentra principalmente relacionada con los síntomas positivos! •
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:eterogeneidad clínica y etiopatogénica% edad y forma de inicio (infantil# post)menopáusico# sintomatología# evolución# pronóstico# respuesta al tratamiento# reparto familiar; son variables! 9os estudios neurocientí+cos apoyan que se trata de un trastorno del neurodesarrollo# probablemente controlado por mecanismos genéticos y factores ambientales!
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Etapa premórbida% Desarrollo anormal del cerebro# normalmente debido a problemas del parto y=o genéticos! Etapa prodrómica (tras la pubertad! ensibilización de la dopamina en algunos circuitos! o >euroto$icidad >euroto$icidad e$citatoria del glutamato! o Degeneración posterior! posterior!
2. Síntomas de la esquizofrenia •
?ositivos (o de tipo @ Alucinaciones o
Delirios (normalmente de persecución# grandeza# celotípicos; Emociones inapropiadas! o o Distorsiones y e$ageraciones en el lenguaBe y la comunicación! :abla desorganizada# agitación! o on síntomas propios de una esquizofrenia aguda# reactiva# reversible! Cienen una buena respuesta al tratamiento y se relacionan con alteraciones bioquímicas! >egativas (o de tipo @@ o An&edonía Afectividad embotada! o etraimiento emocional y social! o o Escasa capacidad de contacto! ?asividad! o ?ensamiento estereotipado! o Alogia! o Abulia! o on propios de una esquizofrenia crónica# en estado defectual! >o responden al tratamiento! ?rovocan una atro+a celular y estructural (pérdida de teBido! 7ognitivas ?roblemas de atención# memoria y función eBecutiva! o Act"an como predictores de la progresión del trastorno y se suelen deber a anomalías en la corteza prefrontal! o
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El A*A y el glutamato e$plican los síntomas negativos y cognitivos! 3. Genética
@mportante peso genético! 9os primeros estudios fueron longitudinales! •
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odelo de &erencia >o se &a encontrado un "nico gen de riesgo! E$isten# por lo tanto# m"ltiples m "ltiples genes de susceptibilidad diferentes y=o una cantidad de mutaciones poco frecuentes que intervienen en el desarrollo de la esquizofrenia! E$isten indicios en 21 de los l os 2F pares de cromosomas% • •
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DC>*?1! D@*@>D@>! 7romosoma G! íntomas negativos! D@71! 7romosoma 1! íntomas positivos! en implicado en la regulación de la neurogénesis embrionaria y en e n la migración neuronal durante el desarrollo que presenta mutación infrecuente en los pacientes con esquizofrenia! 7atecol)o)metiltransferasa (7C! 7romosoma 22! >euroregulina! 7romosoma H!
:ipótesis +nal% la esquizofrenia está causada por diferentes dife rentes genes que provocan anormalidad en el desarrollo cerebral!
. !euro"siología Electroencefalografía (EEM)
?ermite ver ondas beta (relacionadas con la concentración y el estado de vigilia# ondas alfa (presue0o# estado de relaBación y calma;# ondas t&eta (fases F y 4 de la etapa de ondas lentas del sue0o y ondas delta! El paciente con esquizofrenia presenta% •
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enos actividad alfa# pero más actividad beta (menor relaBación y una mayor actividad de lo normal! Actividad delta y t&eta aumentada en áreas frontales y prefrontales# donde deberían e$istir ondas alfa! Esto supone un estado de+citario% problemas del pensamiento abstracto# baBa capacidad de razonamiento; (síntomas negativos! El paciente con esquizofrenia posee un aumento de dopamina en el n"cleo accumbens# relacionado con las vías de refuerzo! 9as ondas lentas y la &iperactividad &iperactivi dad en la corteza prefrontal dorsolateral y ventromedial impiden que la persona in&iba las estructuras subcorticales# lo que puede e$plicar los problemas en la toma de decisiones! ue0o
?otenciales evocados e estudia el cerebro a la par que se encuentra estimulado de forma visual y=o auditiva! En pacientes esquizofrénicos encontramos% • • •
educción signi+cativa en la amplitud de la onda ?F//! 9atencia aumentada! Asociado a disminuciones en el grosor cortical y a los dé+cits en el procesamiento cognitivo de la información!
Electroculograma (E eguimiento ocular continuo alterado! 9os pacientes con esquizofrenia son incapaces de seguir un movimiento lento (un péndulo# un dedo desplazándose;! #. $squizofrenia% !euro&atología
5!1! Ceoría del neurodesarrollo (C>D urray y Ieinberger (1JH. realizaron una &ipótesis para e$plicar la epitopatogenia del trastorno# intentando establecer signos precoces de riesgo!
,El cerebro del futuro esquizofrénico sufre una alteración estructural en alg"n momento del desarrollo anatomofuncional (siendo el segundo trimestre del embarazo el más peligroso que será determinante para la posterior aparición del cuadro clínico psicótico!-
Esta teoría se fundamenta en dos tipos de estudios% •
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Epidemiológicos% Efecto estacional (e$iste un elevado n"mero de pacientes con o esquizofrenia nacidos a +nales de invierno y principios de primavera! @nfecciones víricas de la madre durante el segundo trimestre! o 7omplicaciones obstétricas (problemas durante el parto o parto o prematuro# incompatibilidad con el &# malnutrición de la madre durante el embarazo# estrés maternal; Entorno urbano (elevada densidad de población# elevado o estrés; 7arencia de vitamina D! o Anormalidades neurológicas y físicas menores! o >euroanatómicos! o En 1J.G# Correy Correy y Ieinberger demuestran por primera vez la e$istencia de ventriculomegalia en pacientes con esquizofrenia crónica! in embargo# la ventriculomegalia no evoluciona con el o aumento de los síntomas positivos y=o negativos! e presenta en suBetos Bóvenes con un primer episodio o psicótico# con pérdida de volumen cerebral y de sustancia gris!
El modelo general del neurodesarrollo neurodesarrollo a"na elementos% •
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Etiológicos% m"ltiples factores convergentes (AD># e$presión genética# virus# to$inas# nutrición# da0o cerebral# estrés psicológico;! ?ato+siológicos% desarrollo desarrollo cerebral desde la concepción &asta el inicio de la edad adulta (formación neuronal# migración# sinaptogénesis# pruning (poda neuronal# apoptosis (muerte neuronal programada! @nterrupción anatómica y funcional en la conectividad y comunicación neural!
5!2! >euroimagen 5.2.1. Neuroimagen estructural • •
Dilatación ventricular! ventricular! educción del tama0o cerebral!
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enor volumen en% lóbulo frontal# lóbulo temporal medial# &ipocampo# amígdala# tálamo y giro gi ro cingulado!
5.2.2. Neuroimagen funcional
7orteza prefrontal dorsolateral! 9as imágenes de CA7 y de pacientes con esquizofrenia muestran signos de pérdida de teBido cerebral en la corteza frontal y temporal (C&ompson# 2//1! 9a atro+a empieza en el lóbulo parietal para avanzar al lóbulo frontal! 7orrelación entre el grado de atro+a de la corteza temporal izquierda y la severidad de síntomas psicóticos (alucinaciones! Canto Canto las neuronas como las glías se encuentran muy afectadas en el &ipocampo! 9as células piramidales del &ipocampo (especí+camente del 72 están desorientadas bilateralmente! Estos cambios anatómicos reKeBan alteraciones en la migración neuronal que no solo provoca disfunción en circuitos &ipocampales# sino también en su relación con otras estructuras! El &ipocampo se encuentra principalmente relacionado con la memoria# el aprendizaBe y particularmente con la memoria declarativa verbal! tro dato de la neuroimagen funcional es una reducción del KuBo sanguíneo cerebral y del metabolismo en la corteza prefrontal dorsolateral# también presente en pacientes no medicados! •
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:ipofrontalidad cognitivo L dependiente en tareas cognitivas que requieren activación prefrontal! 9a disfunción en estos circuitos corticales provoca un dé+cit en cognición social# funciones eBecutivas# memoria y atención sostenida!
'. Bioquímica
G!1! Dopamina 9a &ipótesis principal durante F/ a0os e$plicada en la esquizofrenia por el &iperfuncionamiento dopaminérgico! Mueda apoyada en las observaciones de% • •
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E+cacia del tratamiento en neurolépticos (antagonistas de dopamina! Efectos psicoticomiméticos en los agonistas de dopamina (anfetamina# cocaína# metilfenidato;! Aumento de los receptores de D 2 en los ganglios basales!
Sistema ()
*rigen
+ro,ección
>igroestriado (regulación de los movimientos esolímbico N mesocorticolímbica (placer# refuerzo# síntomas positivos eso esoco cort rtic ical al (sín (sínto toma mass
ustancia negra
>"cleo caudado y putamen lobo pálido Accumbens# tracto olfatorio# septum y amígdala
Orea del tegmento ventral ust ustan anci cia a negr negra a y ACP
7ort 7o rtez eza a fron fronta tal# l#
negativos y cognitivos Cuberoinfundibular Cuberoinfundibular (niveles de prolactina
>"cleo arcuato y periventricular
7orteza del cingulado anterior (77A y corteza entorrinal Eminencia media e &ipó+sis
7uando la vía nigroestriada es bloqueada durante muc&os a0os con neurolépticos se provoca una &iperproliferación de receptores D28 lo que afecta a los movimientos motores! Canto Canto el antagonismo de la dopamina en las vías mesocortical como tuberoinfundibular provoca efectos negativos# acentuando los síntomas asociados! ?or ello# "nicamente es aconseBable en la vía mesolímbica! A partir de 1JH/# aparecen numerosas críticas al modelo e$puesto debido a que% • • •
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6n tercio de los pacientes son refractarios al tratamiento! 9os síntomas negativos no responden al tratamiento antipsicótico! E$isten pruebas contradictorias con la medición de metabolitos en sangre# orina# Kuido cerebroespinal y estudios e studios post)mortem! edición de los receptores de DA con CE?!
9os "ltimos &allazgos se0alan que% •
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9a &iperactividad del sistema dopaminérgico forma parte de la patogénesis de la esquizofrenia! 9a modulación de la actividad DA puede ser e+caz para disminuir síntomas psicóticos# pero no e$isten evidencias claras para implicar a la DA en la patogénesis del trastorno!
9os síntomas positivos pueden deberse a un aumento de la actividad dopaminérgica de la vía mesolímbica# que comienza en el área del tegmento ventral y +naliza en el n"cleo accumbens y la amígdala! 9os agonistas dopaminérgicos provocan en esquizofrénicos la liberación de más dopamina# presentando un aumento más pronunciado de síntomas positivos! 9os niveles de DA reducidos en la corteza prefrontal (&ipodopaminergia prefrontal o &ipofrontalidad dopaminérgica se asocian con los síntomas negativos# mientras que los aumentos a nivel subcortical (&iperdopaminergia subcortical se asocian con los síntomas positivos! G!2! lutamato 6na de+ciencia en la actividad de la sinapsis del glutamato# especialmente en la corteza prefrontal# se relaciona con los síntomas negativos ne gativos y cognitivos de la esquizofrenia! •
9a fenilciclasa (?7? y la Qetamina provocan psicosis en &umanos# con síntomas positivos y negativos (son antagonistas indirectos del receptor >DA!
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Estas sustancias disminuyen la actividad metabólica del lóbulo frontal# así como la utilización de dopamina!
9a &ipótesis resultante es que los receptores >DA del glutamato son &ipoactivos en la esquizofrenia# provocando una &iperactividad dopaminérgica mesolímbica! ?or lo tanto# el dé+cit glutaminérgico en la corteza es el evento principal que provoca la &ipoactividad del sistema mesocortical me socortical prefrontal# y la &iperactividad en el sistema mesolímbico! •
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9a lesión en 7?D9 provocaría la &ipoactividad del tracto DA mesocortical induciendo síntomas negativos y deterioros deteri oros cognitivos! Dic&a lesión afectaría a la regulación cortical de tipo in&ibitorio sobre la vía mesolímbica# &aciéndola &iperfuncional! 9os cambios en la liberación de DA serían la consecuencia secundaria de una pérdida de estimulación glutamatérgica!
G!F! A*A 9as alteraciones en la transmisión del A*A participan en la esquizofrenia! Estudios post)mortem reKeBan importantes reducciones celulares en la corteza prefrontal! 9a regulación al alza de los receptores post)sinápticos reKeBa niveles sinápticos reducidos en la corteza prefrontal# lo que se relaciona con la &ipofrontalidad y las alteraciones alter aciones cognitivas que presentan los pacientes con esquizofrenia! -i&ótesis "nal acerca de la etiología de la esquizofrenia •
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Actividad dopaminérgica mesolímbica e$cesiva y=o actividad dopaminérgica mesocortical de+ciente! Alteraciones del sistema glutamérgico! >eurodesarrollo% >eurodesarrollo% @nteracción de factores genéticos y ambientales (complicaciones obstétricas# víricas# estrés prenatal o social; >eurodegenerativas% ?érdida de procesos celulares asociados a deterioros cognitivos en las primeras etapas de la enfermedad!
