CANCER Biología Molecular
Christian Esther Ibarra Estrada
Cáncer
Las células cancerosas se caracterizan por haber perdido su dependencia a factores de crecimiento, por lo cual adquieren una autonomía del medio y proliferan sin control de señales externas.
Las células normales crecen se dividen y mueren de manera ordenada. Los mecanismos de control de crecimiento y división celular son muy variados, pero están regulados por la expresión de los genes que se encuentran en el núcleo celular, los cuales trabajan de manera coordinada. El cáncer se desarrolla cuando la célula hace caso omiso a los mecanismos de control de crecimiento, proliferación y muerte como resultado comienza a dividirse y proliferar de manera anormal. Esta única célula genera miles de millones de células, igualmente alteradas, que constituyen un tumor maligno.
El cáncer se debe a una proliferación descontrolada descontr olada de 1 sola célula extraña se dice que es MONOCLONAL.
Desarrollo del Cáncer Proliferación
H o m
Celular
Oncogenes
e o s t a s is is d e lo s t e jid o s
Genes
de supresión tumoral
Muerte
celular Genes
apoptóticos
Genes
antiapoptóticos
Anomalías
Fenotípicas
qPérdida de diferenciación qMayor movilidad qMenor sensibilidad a fármacos qDesregulación del ciclo celular
Ciclo celular
Las fases G1 y G2 son puntos de control del ciclo celular en los cuales la célula evalúa si se encuentra lista para continuar, efectúa las correcciones necesarias: crecimiento, corrección, o finalización de la síntesis de DNA.
La progresión de la célula por las distintas fases del ciclo celular es dirigida por un complejo enzimático: CICLINA DEPENDIENTE DE CINASAS (CDK): subunidad reguladora y PCNA (Proliferating cell nuclear antigen ) componente del complejo enzimatico de la polimerasa delta del DNA. Una alteración en uno de estos 2 componentes podría conducir a la desregularización del ciclo celular, proliferación anormal y eventualmente el desarrollo de enfermedades.
Proceso de transformación de una célula normal a una célula cancerosa: CARCINOGENESIS.
Debido a que las células transformadas no responden a las señales normales que conducirán a su muerte después de ciertas divisiones adquieren una característica de inmortalidad. Esta se atribuye a la presencia de telomerasas (control de la duración de la vida).
Células malignas tienen complementos cromosómicos anormales “Aneuploidia”. Cuando el contenido cromosómico cromosóm ico se altera se activa una vía que conduce a la autodestrucción (Apoptosis).
Las células cancerígenas pierden de mecanismo de inhibición de su proliferación, que en las células normales se detiene en cuanto a 2 o mas células entran en contacto (monocapa). Las células malignas pierden esta inhibición y crecen una encima de otra y se introducen en tejidos circundantes, formando tumores.
Determinación tumoral según su clasificació clasificación n con tejidos embrionarios
CARCINOMAS: si derivan del endodermo endodermo;; epitelio intestinal, o del ectodermo; epitelio neuronal y piel.
SARCOMAS: si derivan del mesoderm mesodermo; o; precursores de músculos, sangre, tejido conectivo.
TUMORES BENIGNOS: las células que componen el tumor se semejan a las normales y pueden funcionar como ellas. Una capsula fibrosa delimita su extensión.
TUMORES MALIGNOS: sus células crecen y se dividen mas rápido que las normales, no mueren en el tiempo previsto. Adquieren la capacidad de metastatizar.
La formación de un tumor requiere que la célula que inicia el cáncer sea capaz de experimentar experime ntar un gran numero de divisiones celulares.
Tumores sólidos mas comunes: mama, colon, próstata, pulmón, experimentan un nivel alto de división celular.
Todos estos cambios estan dirigidos por el mal funcionamiento de ciertos grupos de genes: ONCOGENES, GENES SUPRESORES DE TUMORES, GENES DE REPARACION DEL DNA.
ONCOGEN
Promueve la proliferación de las células y normalmente se activa en primeras etapas del desarrollo embrionario, disminuyendo su función posteriorme posteriormente. nte. Cuando este esta alterado en su estructura o en su expresión , mantiene una actividad sostenida donde no necesita de estímulos específicos para la progresión del ciclo celular. La células aumenta su tasa de proliferación y pasa sus características a sus células hijas. Un oncogén requiere solo de un evento mutacional para contribuir al desarrollo del cáncer, se dice que actúa de manera dominante.
Protooncogen con capacidad de corromper las propias actividades celulares y conducir a un estado maligno.
Protooncogen puede convertirse en oncogen por:
Gen que puede mutar alterando sus propiedades propie dades para que no funcione de forma normal.
Gen que puede duplicarse una o mas veces.
Nuevo ordenamiento cromosómico que mueva la secuencia de DNA.
Protooncogen ABL BCL-2 CYCD1 L-MYC H-RAS K-RAS N-RAS
Neoplasia (s) Lesión Leucemia mielogena Translocacion crónica de células Linfoma células B Translocacio Translocacion n Carcinoma mamario Translocacion Carcinoma de Amplificación pulmón Carcinoma de colon, Mutaciones puntuales Leucemiapáncreas; mieloide Mutaciones puntuales pulmón, aguda y linfoblastica, Carcinoma de vías de Mutaciones puntuales melanoma (cáncer carcinoma tiroideo; genitouterinas y piel) melanoma tiroides; melanoma
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Ejercen un control sobre la proliferación de las células, ya sea deteniendo la progresión del ciclo celular o activando rutas que permitan la muerte programada, la perdida de la función es asociada con el cáncer.
Gen
Tumor primario
Función Propuesta
Síndrome heredado
APC
Colorrectal
ARF
Melanoma
Se une con la catenina beta yPoliposis adenomatosa actúa como factor de familiar transcripción Activación del p53 Melanoma familiar (antagonista de MDM2)
BRCA1, BRCA2
Mamario
Reparación del DNA
Cáncer mamario familiar
P16 (MTS1)
Melanoma
Inhibidor de CDK
Melanoma familiar
TP53
Sarcomas, linfomas, etc.
Factor de transcripción (ciclo celular y apoptosis)
Síndrome de Li-Fraumeri
PTEN
Mamario, tiroideo
Fosfatasa PIP3
Enfermedad de Cowden
RB
Retiniano
Se une con E2F (regula la transcripción del ciclo celular)
Retinoblastoma
Importancia en la genética oncogénica: aun cuando un gen CRUCIAL como RB, TP53 carezcan de mutaciones o deleciones la función de ese gen puede afectarse por alteraciones en otros genes cuyos productos sean parte de las mismas vías que el gen crucial.
GENES DE REPARACION DEL DNA
Cuando el DNA es dañado existen mecanismos para repararlo, pero en las células cancerosas No es posible y se transmite a las células hijas. Las proteínas de reparación reparació n del DNA, mantienen su estructura, integridad, y aseguran que estas condiciones se transmitan a la siguiente generación. Estas proteínas actúan a diferentes niveles del ciclo celular.
Se necesitan 2 eventos mutacionales en los genes que codifican las proteínas de reparación del DNA para se presente un desarrollo tumoral.
Las células cancerosas son difíciles de distinguir de las normales al principio de la carcinogesis; ero al paso del tiempo estas células adquieren una serie de cambios que les brinda ventajas respecto a las demás, que permiten poco a poco desplazar a las células normales.
Aunque hay muchos tipos de cáncer todos comienzan debido a un tipo t ipo descontrolado descontrolado de células anormales.
En algunos casos el tumor primario migra a nuevas partes del cuerpo donde produce tumores secundarios : METASTASIS.
La información para definir el proceso de carcinogénesis proviene fundamentalmente de estudios experimentales de inducción de cáncer en animales. Mostrando que ciertas sustancias eran capaces de provocar tumores malignos por si solas.
Estudios con microseries de DNA mostraron que el perfil de expresión genética puede suministrar información sobre las propiedades del tumor:
La progresión del tumor se relaciona con un cambio en la expresiones de genes particulares.
Se puede distinguir tipos de cáncer con base a su perfil de expresión genética.
El perfil de expresión puede rebelar la agresión probable (letalidad) del tumor tumor..
Perfil de expresión puede arrogar indicios sobre la forma terapéutica de inducir la regresión del tumor.
Factores de Riesgo
El cáncer no tiene causa única es el resultado e la interacción de varios factores de riesgo, que son cualquier cosa que pueda aumentar la probabilidad de una persona para desarrollar cáncer. FACTORES VINCULADOS AL ESTILO DE VIDA
ANTECEDENTES FAMILIARES Y FACTORES HEREDITARIOS
INFECCIONES CRONICAS
EXPOSICION A AGENTES FISICOS O QUIMICOS
El cáncer de colon un modelo de estudio de de la carcinogénesis humana
Los tumores de colon representan unos de los pocos modelos en seres humanos en los que se han podido estudiar los cambios genéticos que lleva a una acumulación de anormalidades cromosómicas que tiene como resultado alteraciones funcionales en las propiedades mas fundamentales del epitelio colorrectal.
Secuencia de cambios genéticos:
1. Pólipo adenomatoso
2. Displasia
3. Cáncer
La APC (gen de la poliposis adenomatosa coli) es un gen supresor tumoral cuyas mutaciones conducen a un truncamiento prematuro de la proteína APC produciendo errores funcionales en el desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar, síndrom síndrome e autosomico donde se desarrollan miles de adenomas de colon y recto en segunda y tercer etapa de vida.
El hallazgo de muchos sitios distintos de cáncer, comparten los mismos defectos genéticos alteración en TP53, Rb, o RAS eleva la esperanza de que muchas neoplasias puedan tratarse con un medio común.
Métodos para combatir el cáncer:
Quimioterapias, radiación, matan grandes cantidades de células normales junto con las cancerosas tienden a causar efectos, utilidad curativa limitada para estados mas avanzados de cáncer. Se espera que las estrategias de FUERZA BRUTA BRUT A sean se an sustituida sus tituida por TRA TRAT TAMIENTO AMIENTOS S DIRIGIDOS, basados en la información sobre biología molecular del cáncer. Atacando solo células cancerosas, dejando intactas a las células normales.
Quimioterapia y Ra Radiación: diación:
Inmunoterapia:
