Complicațiile transfuziei Daniela Filipescu, Bogdan Prodan, Alina Paunescu Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare "Prof. Dr.C.C. Iliescu" Transfuzia alogenă este una dintre cele mai uzuale proceduri de salvare a vieţii. Ea reprezintă insă o terapie periculoasă pentru că se asociază cu complicaţii severe (tabel), unele letale. Pe de altă parte, nu există studii prospective, controlate, care să justifice beneficiile transfuziei, deşi anual se transfuzează milioane de unităţi! Cele mai severe reacţii transfuzionale sunt cele imunologice. 1. Complicații imunologice Reacţiile imunologice sunt cele mai frecvente complicaţii ale transfuziei. Ele sunt declanşate de incompatibilitatea in diverse sisteme de grup sanguin. Astfel, ele pot să apară impotriva eritrocitelor (hemoliza intravasculară sau extravasculară), leucocitelor, trombocitelor, imunoglobulinelor (Ig) sau altor antigene plasmatice. De aceea, transfuzia se face sub un control riguros biologic şi al compatibilităţii. Tabel. Riscurile transfuziei alogene Complicații imunologice - datorate antigenelor eritrocitare - reacții hemolitice acute - imediate tardive - izoimunizare - datorate antigenelor leucocitare - reacții febrile (FNHTRs) - leziune pulmonara acută (TRALI) - imunizare în sistemul HLA - reacție grefă contra gazdei (GVHR) - datorate antigenelor trombocitare - purpura posttransfuzională (PPT) - izoimunizare - datorate proteinelor plasmatice - reacții de hipersensibilitate 1
Complicații infecțioase Transmiterea unor boli virale, bacteriene, parazitare, fungice Sepsis Complicații fizice - supraîncărcare volemică (TACO) - hipotermie Complicații biochimice - hipocalcemie - hiperkaliemie - tulburări acido-bazice
1.1. Reacțiile hemolitice post-transfuzionale acute (acute haemolytic transfusion reactions - AHTRs) sau imediate au o incidenţă estimată de 1:30-70 000 transfuzii eritrocitare (1). Ele sunt datorate, cel mai frecvent, unei incompatibilităţi in sistemul ABO, intre hematiile donatorului și anticorpii naturali ai primitorului. Astfel, anticorpi anti-A sau anti-B se leagă de hematiile transfuzate, ducand la activarea cascadei complementului, hemoliză și eliberare de diverși compuși (interleukina IL-1, IL-6, și factorul de necroză tumorală alfa -TNF α), responsabili de apariția febrei, hipotensiunii arteriale și activarea endoteliului (2). Aceste reactii pot fi fatale. Cauza cea mai frecventă este eroarea umană, de identificare a pacientului sau a donatorului (3). Dimensiunea reală a fenomenului nu este cunoscută. Erori pot apărea si în cazul folosirii sângelui autolog predepozitat. De aceea, sunt necesare protocoale de identificare a donorului și primitorului care să elimine posibilitatea erorilor. Ghidul Societătii Europene de Anesteziologie (ESA) recomandă ca fiecare instituţie să introducă astfel de protocoale (4). În România aceste protocoale sunt legiferate (Legea transfuziei 282/ 2005). 1.1.1 Diagnostic. Hemoliza intravasculara se manifestă, la scurt timp de la începerea transfuziei, prin febră, frison, dureri toracice sau hipotensiune arterială (3). Acestea sunt însă nespecifice. Semne și simptome mai puțin frecvente includ flush facial, durere lombară inferioară, dispnee, dureri abdominale, vărsături, diaree iar cazurile severe dezvoltă coagulopatie intravasculară diseminată (CIVD), hemoglobinurie și insuficiență renală acută (3). La bolnavul anesteziat diagnosticul este mai dificil, el fiind suspicionat la aparitia hipotensiunii arteriale, a rash-ului și sângerării anormale la nivelul plăgii. De multe ori însă, aceste semne sunt puse pe seama altor cauze intraoperatorii. În cazul suspicionării AHTRs, trebuie făcut imediat un test antiglobulinic direct din sânge proaspăt recoltat de la pacient (Legea transfuziei). Dacă testul este pozitiv, se continuă cu identificarea anticorpilor, repetarea screening-ului anticorpilor la pacient, a grupului 2
de sânge și a crossmatch-ului (1). În plus, se montorizează valoarea hematocritului (Ht) și markerii de hemoliză: lactat dehidrogenaza (LDH) serică, bilirubina și haptoglobina. 1.1.2. Tratament. La primul semn care sugerează o reacție hemolitică acută, transfuzia trebuie oprită și aplicat un tratament suportiv care cuprinde oxigenoterapie, terapie fluidică și suport hemodinamic pentru menținerea funcției renale. Se evită alte transfuzii până la obținerea eritrocitelor compatibile dar, în cazul CID manifestat prin sângerare, plasma proaspătă congelată (PPC) și concentratele trombocitare (CT) ar fi jusitificate. În cazul în care volumul de eritrocite incompatibile a fost mare, se recomandă exsanguinotransfuzia în scopul limitării hemolizei (1). 1.1.3. Prevenție. Pentru a evita eventualele erori din practica transfuzională, au fost dezvoltate programe și tehnologii, cum ar fi scanarea codului de bare a produsului din sânge la patul pacientului și realizarea testului de compatibilitate, imediat înaintea transfuziei. Acesta din urmă este obligatoriu conform legislației din țara noastră. Reacțiile hemolitice acute non-ABO, adesea asociate cu anticorpi nedetectabili, sunt evitate prin screening-ul atent al anticorpilor în banca de sânge (1). 1.2. Reacțiile hemolitice tardive post-transfuzionale (delayed haemolytic transfusion reactions - DHTRs) apar în decurs de 1-2 săptămâni după transfuzie și produc hemoliză extravasculară (5). Incidența lor a fost recent estimată la 1:300-11000 de transfuzii eritrocitare, mai mare decât în cazul AHTRs (6). DHTRs pot apare în 2 situații: prin reactivarea unor anticorpi latenți din sângele primitorului sau, mai rar, prin dezvoltarea unui anticorp nou împotriva unui antigen non-ABO al eritrocitului donatorului (5). În prima situatie, anticorpii s-au dezvoltat anterior, în urma transfuziei sau sarcinii, dar au devenit nedectabili. După re-expunerea la antigenul incriminat, se produce un răspuns anamnestic, cu creșterea titrului anticorpilor. Deoarece re-apariția unui titru crescut de anticorpi durează 3-10 zile, hemoliza este întârziată (1). 1.2.1. Diagnostic. Reacțiile hemolitice tardive pot fi subclinice, ușoare dar și severe, chiar fatale (1). Frecvent, diagnosticul este doar serologic, când în cursul screening-ului se evidențiază un allo-anticorp. Uneori apare și hemoliza, evidențiată prin scăderea Ht și haptoglobinei și prin creșterea LDH și bilirubinei (1). Pentru confirmare este necesară o nouă probă de sânge, repetarea screening-ului anticorpilor și efectuarea testului direct antiglobulinic și documentarea specificității anticorpilor în vederea alegerii unităților de sânge compatibile. 1.2.2. Tratament. Deoarece majoritatea reacțiilor tardive sunt ușoare, ele nu necesită un tratament specific. Se recomandă însă o monitorizare atentă a pacientului și evaluarea seriată a funcției renale și a Ht (1). 1.2.3. Prevenirea reacțiilor tardive poate fi realizată prin centralizarea datelor transfuzionale ale pacienților sau comunicarea directă între instituțiile în care pacienții au fost transfuzați (1). 1.3. Leziunea pulmonară acută datorată transfuziei (transfusion related acute lung injury - TRALI) este definită ca insuficiență respiratorie acută care se asociază cu infiltrate pulmonare noi, vizibile radiografic bilateral, sau agravarea unora preexistente, în lipsa unor dovezi de supraîncărcare volemică, care se instalează în 6 ore de la finalizarea unei transfuzii de sânge (7). În cazul în care există alți factori care pot fi responsabili pentru detresa respiratorie, termenul propus este de "posibil TRALI". 3
Trebuie menționat însă că intervalul de 6 ore a fost ales arbitrar și un "sindrom TRALI întârziat " este, de asemenea, posibil (8). O altă problemă a definiției folosite în prezent este faptul că face dificilă determinarea rolului jucat de transfuzie la pacienții în stare critică care au deja un anumit grad de injurie pulmonară (9). TRALI este cea mai frecventă cauză de complicații severe după transfuzii (1) și principala cauză de mortalitate asociată transfuziei (10). Mortalitatea globală pentru TRALI este estimată între 5% și 25% (11). Pacienții critici au o incidență mai mare de TRALI decât restul pacienților, variind de la 8%, în general, (12) la 29% la cei cu boală hepatică în stadiu terminal care prezintă sângerări gastro-intestinale (13); morbiditatea și mortalitatea asociate sunt, de asemenea, crescute la aceștia (14). Toate componentele sangvine au fost implicate în TRALI, însă frecvența cea mai mare a fost observată pentru componentele cu un conținut ridicat de plasmă (11,15-16). Incidența raportată a TRALI per produse din sânge este variabilă, de la 1:4500 de unități transfuzate, la aproximativ 1:260000 pentru toate componentele (11). Această variabilitate a incidenței se datorează diferitelor definiții folosite în diferite țări și spitale, diverselor produse de sânge implicate (1) și tehnicilor diferite pentru pregătirea componentelor sanguine (17). Rețeaua Hemovigilance franceză a raportat o incidență mai mare a TRALI după transfuzii de plachete obținute prin afereză (18). De remarcat, nu au existat cazuri de TRALI din cauza transfuziei de plasmă atenuată prin solvent/detergent. În mod tradițional, TRALI apare atunci când anticorpii împotriva antigenelor leucocitare (human leucocyte antigen - HLA) clasa I sau II și antigenelor specifice neutrofilelor (human neutrophil antigen - HNA) prezenți în plasma transfuzată interacționează cu leucocitele/neutrofilele primitorului. Acești anticorpi sunt identificați în 65-90% din cazurile de TRALI, cel mai frecvent când donatorul este femeie cu antecedente de sarcină (19). Aproximativ 10% din femeile care au fost gravide au anticorpi anti-HLA și această cifră crește până la 26-29% la femeile care au avut trei sau mai multe sarcini (20). Deși alloreactivitatea naturală la bărbati este posibilă, rolul său în dezvoltarea TRALI și a altor reacții adverse asociate transfuziilor nu este clar (17). Interacțiunea antigen-anticorp duce la activarea leucocitelor și aderarea la endoteliul pulmonar (1). Plămânul este mai susceptibil decât alte organe. Leucocitele sunt sechestrate intrapulmonar, activate, elibereaza mediatori intracelulari și generează radicali liberi de oxigen care induc creșterea permeabilității vasculare, edem interstițial și insuficiență respiratorie. Se produce un sindrom anafilactoid cu hipotensiune, presiuni joase de umplere, pierdere capilară difuză și edem pulmonar sever. Leziunile pulmonare rezultate sunt similare celor observate în sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) (1). În plus, mecanisme nelegate de imunitate pot contribui la producerea sindromului și, mai nou, se consideră că TRALI apare ca urmare a unei „duble-lovituri (two-hit)”(16). Prima "lovitură" ar putea fi o stare inflamatorie a pacientului în momentul transfuziei (sepsis, intervenție chirurgicală recentă etc). Acest lucru poate duce la sechestrarea neutrofilelor în plămâni și activarea moleculelor de adeziune care să permită contactul apropiat cu celulele endoteliale ale vaselor pulmonare (priming). Deși citokinele proinflamatorii nu au fost în mod constant legate de TRALI (21), interleukina-8 (IL 8), produsă de celulele endoteliale ca urmare a unei leziuni, are capacitatea de amorsare a neutrofilelor, contribuind la atragerea lor în compartimentul pulmonar (22). IL-8 ar putea 4
servi ca posibil biomarker pentru diagnosticarea TRALI (23). Cea de a doua lovitură este mediată de anticorpi anti-HLA clasa I sau II și anti-HNA, prezenți în plasma transfuzată, care interacționează cu leucocitele din plămânul primitorului (1,17). Într-un recent studiu prospectiv, multicentric, factorii de risc pentru TRALI, legați de produșii de sânge, au fost volumul și cantitatea (titrul) de anticorpi anti-HLA clasa II și anti-HNA (21). Se pare că anticorpii anti-HLA de clasa II sunt mai importanți decât cei din clasa I pentru producerea TRALI și că anticorpii anti-HNA sunt responsabili de cazurile severe (23). Cu toate acestea, nu toți primitorii de plasmă ce conține anticorpi dezvoltă TRALI (24), sugerând existența altor factori. Astfel, ar putea fi implicate, lipidele non-polare prezente în componentele sanguine stocate, care provin din lezări ale membranelor hematiilor în timpul depozitării (16) sau alte substanțe modificatoare ale biologiei membranare (23). Deși pentru eritrocite și plasmă nu s-a evidențiat o creștere a incidenței TRALI asociată cu creșterea duratei de stocare, plachetele stocate mai mult de 4 zile prezintă un risc mai mare de TRALI (25). Recent, rolul trombocitelor în medierea TRALI a fost descris experimental, existând posibilitatea activării neutrofilelor la nivel pulmonar prin liganzi specifici și antagonizarea procesului prin administrarea de antiplachetare (26). TRALI poate avea la bază și un mecanism coagulopatic, subliniind interacțiunea între sistemele imunitar și hemostatic (27). În afară de factorii legați de transfuzie menționați mai sus, factori legați de statusul pacientului pot contribui la dezvoltarea TRALI, constituind "prima lovitură''. Aceștia ar putea fi: sepsisul, șocul, ventilația mecanică, în special cu presiuni de vârf mai mari de 30 cm H20, chirurgia cardiacă (în special procedurile de urgență și cele cu timp lung de circulație extracorporeală), bolile hematologice maligne, transfuzie masivă, balanța hidrică pozitivă și insuficiența hepatică (14,21-23,28). Intr-o analiză multivariată a unui studiu retrospectiv efectuat în terapie intensivă, factorii legați de pacient au fost mai importanți decât factorii legați de transfuzie pentru producerea TRALI (14). Cum asocierea între anticorpii din plasma donatorilor și TRALI nu este întotdeauna evidentă, a fost sugerat un model "prag", în care TRALI este declanșat de cumularea unor factori care țin de transfuzie și pacient sau de prezența în produsul transfuzat a unui factor în cantitate foarte mare sau foarte puternic (29). Modelul prag poate explica de ce incidența estimată este mai mare în chirurgia cardiacă (28), la pacienți în stare critică (12) dar și apariția sindromului la pacienți fără comorbidități (8). Un răspuns puternic mediat de anticorpi poate cauza TRALI la pacienți sănătoși iar transfuzia de mediatori cu capacitate scăzută de activare poate fi suficientă pentru a induce TRALI la pacienții care suferă de o afecțiune care contribuie la preactivarea neutrofilelor (30). Cu toate acestea, pragul pentru titrul de anticorpi necesar inducerii TRALI nu este cunoscut. 1.3.1. Diagnosticul de TRALI se bazează pe tabloul clinic. Din păcate, semnele și simptomele nu sunt specifice și includ febra, hipotensiune arterială, tahipnee, și dispnee asociata cu infiltrate pulmonare difuze observate pe radiografia pulmonară (11). Aceste simptome și semne apar în timpul sau în decurs de 4 până la 6 ore de la transfuzie și nu sunt secundare supraîncărcării de volum (1). Tabloul clinic este de "edem pulmonar necardiogen", ținând cont că nivelul peptidului natriuretic cerebral (BNP) și evaluarea clinică a statusului volemic sunt normale.
5
Mai multe grupuri au dezvoltat criterii de consens pentru diagnosticul clinic al TRALI (7,11). În plus față de cele menționate mai sus, conferința de consens din Canada a inclus semne de hipoxemie (PaO2/FiO2 <300 mmHg și oximetria periferică <90%) și absența altor factori de risc pentru leziuni pulmonare acute (7). Recent, un algoritm de screening electronic a fost dezvoltat pentru a identifica pacienții cu TRALI (31). Cu toate acestea, diferențierea între TRALI si TACO este dificilă, deoarece unii pacienți au semne, simptome și teste de laborator în concordanță cu ambele entități (9). Testele de laborator pot identifica anticorpii antileucocitari în plasma transfuzată iar incompatibilitatea poate fi dovedită prin reacția antigen primitor - anticorpi donor (1). Aceste teste nu sunt însă obligatorii pentru diagnosticul de TRALI. IL-8 a fost propus ca un marker posibil pentru diagnostic TRALI (23). Uneori se observă o leucopenie/neutropenie severă dar tranzitorie (32). 1.3.2. Tratamentul TRALI este în principal de susținere. Cazurile ușoare se remit în 48 - 72 de ore numai cu oxigenoterapie (1). Cazurile severe au nevoie însă de suport ventilator. Deoarece acest edem pulmonar nu este cauzat de supraîncărcarea de volum, diureticele nu sunt recomandate (1). Eficacitatea steroizilor nu a fost dovedită (23). 1.3.3. Prevenirea TRALI s-a axat până acum pe ameliorarea produselor din sânge, respectiv excluderea donatorilor de sex feminin, transfuzia doar de eritrocite proaspete și depletia leucocitară a produselor de sânge (23). Aceste eforturi au dus la scăderea incidenței dar nu la eradicarea completă a TRALI (25). Strategia cea mai răspândită pentru a preveni TRALI a fost utilizarea de plasmă doar de la donator de sex masculin, care este puțin probabil să conțină anticorpi antileucocitari (1). Deși, într-un studiu incidența TRALI la pacienții care au primit transfuzii cu anticorpi anti-HLA a fost de 3,7 ori mai mare decât la cei care au primit produse fără anticorpi anti-HLA (33), se consideră că nu există suficiente date pentru a susține screening-ul de anticorpi antiHLA ca metodă de reducere a complicațiilor transfuzionale (9). Ea poate fi avută in vedere însă la pacienții ventilați mecanic (30). Leucoreducția pre-stocare a produselor de sânge a fost sugerată recent ca o metodă de protecție împotriva TRALI (35) și este recomandată de ghidurile ESA (4). Este nevoie de investigații suplimentare pentru a determina dacă transfuzia de eritrocite proaspete sau numai de componente de sânge identice în sistem ABO ar putea reduce riscul de TRALI (23). Rolul protector al aspirinei dovedit experimental poate fi o direcție nouă, promițătoare pentru tratamentul TRALI (26). Identificarea recentă a factorilor de risc legați de pacient a schimbat paradigma de prevenire a TRALI spre strategii orientate pe reducerea riscurilor care țin de pacient (23). Acestea includ: monitorizarea hemodinamică, menținerea unei balanțe lichidiene negative, tratamentul stării de șoc înaintea transfuziei, scăderea presiuniilor de ventilație mecanică/ventilare mecanica cu volume reduse. 1.4. Reacțiile anafilactice post-transfuzionale severe sunt rare. Ele apar cel mai frecvent după transfuziile de CT si PPC. Incidența totală este estimată la 1:20.00030.000 transfuzii, de aproximativ 10 ori mai puțin frecvente decât reacțiile anafilactice la penicilina (1). Clasic, reacțiile severe anafilactice post-transfuzionale au fost asociate cu anticorpi anti-IgA aflați în plasma bolnavilor transfuzați, care nu au acest tip de Ig și care au fost sensibilizați în prealabil (35). Se estimează că aproximativ 1 din 600 de bolnavi nu 6
au IgA și formează anticorpi anti-IgA care pot induce reacții severe când sunt transfuzați. Riscul pentru reacții acute legate de IgA post transfuzie apare doar atunci când nivelurile de IgA ale primitorului sunt mai mici decât 0,05 mg/dl (1). Aceste niveluri sunt însă mult sub cele detectate în mod obișnuit. Pe de altă parte, nu toți pacienții cu anticorpi anti - IgA dezvoltă reacții anafilactice la expunere la antigen (1). 1.4.1. Diagnostic. Reacția anafilactică este caracterizată prin severitatea și rapiditatea apariției simptomelor. Manifestările tipice cuprind semne cutanate, respiratorii, cardiovasculare, gastro-intestinale cu debut în câteva secunde sau minute de la începerea unei transfuzii (35). În cazurile severe, cel mai frecvent se observă eritem generalizat, prurit, erupție, urticarie și/sau angioedem, semne de obstrucție a căilor aeriene superioare sau inferioare și colaps circulator sau chiar oprire cardiacă. Cu cât reacția este mai rapidă, cu atât ea este mai severă (1). 1.4.2. Tratamentul este cel obișnuit în șocul anafilactic. În primul rând trebuie oprită transfuzia, apoi se aplică tratamentul suportiv: epinefrină subcutanat sau intravenos, repleție volemică cu soluție salină, difenhidramină pentru simptome cutanate și intubație orotraheală pentru a restabili permeabilitatea căilor respiratorii. Corticosteroizii nu sunt eficienți în tratamentul stării acute. 1.4.3. Prevenirea constă în utilizarea de produse din sânge și derivate speciale pentru pacienții cu deficit de IgA. În cazul în care astfel de produse nu sunt disponibile și necesitatea unei transfuzii imediate depășește riscul unei reacții anafilactice, se recomandă perfuzia atent monitorizată după administrarea prealabilă de corticosteroizi sau difenhidramină (1). Riscul poate fi redus prin proceduri de spălare a produselor de sânge. 1.5. Purpura post-transfuzională (PPT) este o purpură rară care apare la o săptămână după o transfuzie de sânge integral sau CT. Incidența estimată este între 1: 25 000 și 1:100.000 transfuzii (36). Ea pare să fie însă subdiagnosticată sau confundată cu trombocitopenia indusă de heparină (HIT) (1). Mecanismul distinctiv la PPT este alloimunizarea la antigenele trombocitare, însă cum induce aceasta distrugerea masivă a trombocitelor primitorului nu este clarificat. Producerea de anticorpi este trecătoare. Numărul de trombocite scade < 10 000/ microL și trombocitopenia poate persista 2-6 săptămâni (36). Cel mai frecvent, PPT apare la femei care au fost gravide dar și la adulți care au a fost expuși anterior la trombocite străine prin transfuzie sau transplant (1). Antigenele umane trombocitare (human platelet antigens - HPA) sunt rezultatul polimorfismelor, în principal, al glicoproteinelor de suprafață (de exemplu, GPIa, GPlb, GPIIa, GPllb, GPIIIa, și GPIIIb), care servesc ca receptori pentru colagen, factorul von Willebrand și fibrinogen (1). Teoria formării auto-anticorilor împotriva acestor antigene este controversată. 1.5.1. Diagnosticul se bazează pe identificarea alloanticorpilor trombocitari, în contextul trombocitopeniei severe (<15000 /microL) și, ocazional, sângerare, care survine la 3-12 (de obicei 5-10) zile de la transfuzia de sânge (36). Diagnosticul diferențial se face cu HIT, în care trombocitopenia este moderată și legată de expunerea la heparină și cu alte trombocitopenii imune. 1.5.2. Tratament și prevenție. Opțiunile terapeutice cuprind plasmafereza și administrarea de Ig iv, similar altor boli autoimune. Transfuzia de trombocite este 7
ineficientă și, în cazuri severe, este necesară plasmafereza sau exsanguino-transfuzia. La pacienții cu PPT și hemoragie importantă sau care pune viața în pericol, se recomandă transfuzia cu trombocite compatibile (1). Utilizarea judicioasă a CT poate reduce riscul purpurei datorate transfuziilor anterioare. Deleucocitizarea produselor de sânge a scăzut alloimunizarea trombocitară. 1.6. Boala grefa-contra-gazdă asociată transfuziei sau boala de rejet transfuzional (graft versus host disease - GVHD) apare când celulele donorului, incompatibile în sistem HLA, atacă țesuturile gazdei (1). Incidența reală a GVHD asociată transfuziei este necunoscută. Ea este mai mare în Japonia iar riscul crește la populația albă în cazul transfuziei de sânge donat de rude de gradul I și II. Incidența este în scădere datorită introducerii iradierii produselor din sânge. GVHD asociată transfuziei este mediată de limfocitele donatorului și implică transfuzia de celule homozigote pentru un antigen haplotip al limfocitelor recipientului (37). Condițiile necesare pentru apariție sunt: limfocitele donate viabile să fie livrate în cantități suficiente, să se sustragă recunoașterii de către celule de apărare ale sistemului imunitar al gazdei, care le-ar putea distruge în câteva zile, grefarea trebuie să aiba loc în cadrul organelor gazdă, limfocitele trebuie să fie activate de prezența antigenului HLA de clasa II al gazdei și limfocitele citotoxice trebuie să prolifereze în număr suficient pentru a provoca distrugerea organelor vizate (1). Evitarea de către limfocitele donatoare a mecanismelor de apărare ale gazdei este posibilă în cazul în care limfocitele donatorului fac parte dintr-o clasă HLA recunoscută ca "proprie" de gazdă sau în cazul în care sistemul imunitar celular de apărare al gazdei este imatur sau puternic afectat. Rezultă că și persoane imunocompetente pot dezvolta boala. 1.6.1. Diagnostic. Boala grefă contra gazdă este de obicei o reacție cu debut întârziat. Ea se manifestă la 3-30 de zile după transfuzie (tipic 8-10 zile), cel mai frecvent, prin febră mare și rash eritemato-maculo-papular (eritem multiform) pe întreg corpul (38). Urmează diaree, icter, creșterea transaminazelor, pancitopenie și aplazie medulară. Se poate produce sepsis și, secundar hipoplaziei medulare, hemoragie cu morbiditate și mortalitate de 90-100%. Febra este de obicei primul simptom și este cauzată de eliberarea de citokine prin activarea nediferențiată, sistemică a celulelor T donatoare. Erupția cutanată eritematoasă este rezultatul grefării limfocitelelor donatoare în epidermă, cu eliberare de citokine. Invazia enterica sau de colon de către limfocitele donatoare va duce de multe ori la diaree. Disfuncția hepatică este de obicei mai tardivă. În evoluție, pancitopenia este un semn de gravitate. 1.6.2. Tratament și prevenție. Nu există tratament specific al acestei reacții transfuzionale. Decesul survine, de obicei, la 3-4 săptămâni după transfuzie. Prevenirea este modul cel mai eficient de reducere a mortălității. În acest sens se recomandă iradierea produselor de sânge transfuzate la pacienți imuno-compromiși sau în cazul transfuziei de produse de la rude (4). 1.7. Complicațiile imunologice ușoare/moderate ale transfuziei. Complicațiile ușoare/ moderate ale transfuziei sunt cele cu simptome de scurtă durată, și care, de obicei, nu sunt fatale (1). Aceste reacții, de obicei benigne din punct de vedere clinic, sunt întâlnite frecvent.
8
1.7.1. Reacții febrile non-hemolitice posttransfuzionale. Conform mai multor rapoarte, reacțiile febrile non-hemolitice posttransfuzionale (FNHTRs) sunt printre cele mai frecvente efecte adverse raportate la băncile de sânge, fiind estimate între 0,2% și 1,0% (39). Ele sunt probabil mediate de anticorpi antileucocitari prezenți în plasma primitorului și/sau de modificatori ai răspunsului biologic (BRMs) care se acumulează în produsele de sânge în timpul stocării. Rezultă activarea și eliberarea de mediatori ai febrei și inflamației, cum ar fi TNF-a, IL-1ß, și IL-6. Reacțiile febrile non-hemolitice posttransfuzionale sunt frecvent definite de creșterea temperaturii cu 1°C peste valoarea inițială în timpul sau în decurs de 1–2 de ore de la finalizarea transfuziei (1). Cele mai multe FNHTRs sunt însoțite de rigiditate și frisoane, uneori dispnee ușoară sau tahipnee. Testele de laborator nu sunt relevante, diagnosticul fiind unul de excludere (39). Primul pas în tratarea FNHTRs este de a întrerupe perfuzia. Creșterile temperaturii și simptomele asociate se vor rezolva fără tratament specific. Antipireticele nu sunt necesare (40). Leucoreducția produselor de sânge reduce incidența FNHTRs (41). O altă opțiune este eliminarea plasmei restante în unitățile de eritrocite sau trombocitare prin spălare sau înlocuire cu ser fiziologic. 1.7.2. Reacții alergice ușoare. Împreună cu FNHTRs, reacțiile alergice ușoare sunt cel mai frecvent eveniment advers asociat transfuziei. Ele induc un disconfort trecător al pacientului transfuzat și nu sunt de obicei asociate cu morbiditate pe termen lung. Mecanismele implicate includ anticorpii de clasă IgE sau IgG preformați ai primitorului care acționează împotriva proteinelor prezente în produsul donatorului sau mediatori direcți (histamina, bradikinina) ai reacțiilor de hipersensibilitate (1). Reacțiile alergice ușoare sunt asociate cu apariția de urticarie, prurit, înroșirea feței și, ocazional, respirație șuierătoare la 1-2 ore după transfuzie. Pacienții nu prezintă febră sau hipotensiune arterială. Ca în orice reacție transfuzională, transfuzia de sânge trebuie să fie întreruptă. În unele cazuri, aceasta este suficientă. Administrarea de antihistaminice este justificată de simptome. O opțiune pentru prevenirea simptomelor alergice este eliminarea totală a plasmei din concentratul eritrocitar sau trombocitar prin spălare sau înlocuire cu ser fiziologic. Deoarece metoda este costisitoare, ea este recomandată numai pentru pacienții cu reacții repetate care nu sunt prevenite de antihistaminice. 2. Complicații infecțioase 2.1. Transmiterea bolilor virale sau bacteriene. Dintre complicațiile non-imunologice ale transfuziei homologe, cea mai mediatizată este transmiterea bolilor virale. Acest risc a scăzut mult în ultimii ani dar nu este nul! În condițiile actuale de screening al diverșilor purtători/bolnavi riscul global calculat al transmiterii virusului imuno-deficienței umane (HIV), al hepatitei C (HCV), B (HBV) și al virusului leucemiei/limfomului cu celule T (HTLV) este în jur de 25 la 1 000 000 de produse de sânge (42). Riscul este diferit în funcție de aria geografică. Screeningul intens al donorilor a dus la scăderea transmisiei HIV prin transfuzii însă transmiterea hepatitei rămâne problema principală. Expunerea virală are un risc de 90-100 % de transmitere a bolii în cazul HIV, HCV și HBV și de 30%-40% în cazul virusului HTLV. Statisticile privind îmbolnăvirea hepatică cu virus C sunt cele mai îngrijorătoare: 60-75% din infecțiile posttransfuzionale se cronicizează și, din acestea, 9
51% produc ciroza hepatică în 20 de ani și 5% carcinom hepatocelular în 28 ani. Hepatita B este în 3-5% din cazuri fulminantă și se cronicizează în 5-10% din cazuri. Spălarea eritrocitelor nu elimina riscul transmiterii hepatitei. Singura metodă profilactică este vaccinarea preoperatorie. Un alt risc, mai puțin mediatizat, este al infecției cu virus citomegalic la bolnavi cu imunocompetență alterată. Riscul este al unei primoinfecții la cei seronegativi sau, în 80% din cazuri, al reactivării virale. Dacă la imunocompetenți primoinfecția sau chiar recurența sunt benigne, cu producerea unui sindrom mononucleozic la 3-6 săptămâni după transfuzie, la imunodeprimați infecția poate fi fatală. In afară de riscul viral legat de transfuzie, există și riscul transmiterii unor boli bacteriene, parazitare sau fungice, mai ales în zone geografice în care aceste boli sunt endemice. 2.2. Reacțiile septice post-transfuzionale rezultă din contaminarea bacteriană a componentelor sanguine transfuzate. Sângele este un mediu foarte bun de cultură și există pericolul ca tehnicile necorespunzătoare de recoltare sau condițiile improprii de stocare să ducă la contaminarea bacteriană a unității donate. Există posibilitatea infectării produselor de sânge cu germeni care contaminează tegumentele donatorului însă conservarea imediată a sângelui la 4C împiedică creșterea acestor microorganisme. Ocazional, pot contamina sângele de la donator unii germeni Gram-negativi cu dezvolare lentă la 4C, cum ar fi Yersinia enterocolitica sau Pseudomonas fluorescens (42). Acești germeni, de obicei, se cantonează în intestin însă, în faza de incubație, se găsesc și în sânge. Adesea, donatorul este asimptomatic și nu este conștient de această infecție. În 23 săptămâni, prin creștere și multiplicare, acești agenți patogeni pot determina reacții letale la transfuzați. Această complicație poate să apară și în cazul sângelui autolog predepozitat. O altă posibilitate este contaminarea în timpul prelucrării. Concentratele trombocitare prezintă cel mai mare risc deoarece sunt stocate la temperatura camerei (43). S-a estimat ca una din 1000 de unități de concentrat trombocitar este contaminată bacterian. Rezultă că riscul infecției prin trombocite infectate este mai mare decât al transmiterii unor boli virale! Acesta a fost redus de introducerea diverselor metode de detecție bacteriană dar nu eliminat (44). . Plachetele, păstrate la 20-24C, pot fi contaminate cu stafilococi, streptococi, Serrattia, salmonele, flavobacterii. Eritrocitele sunt, în general, contaminate cu P. fluorescens, P. putida și Yersinia enterocolitica. Crioprecipitatul (CP) și PPC pot fi contaminate cu P. cepacia și P. aeruginosa, când se decongelează în baie contaminată cu acești germeni (42). Totuși, este greu de stabilit o relație cauzală între transfuzie și infecție, deoarece infecțiile postoperatorii sunt plurifactoriale și studiile referitoare la acest subiect au multe carențe metodologice. În plus, efectul imunosupresiv al transfuziei alogene, combinat cu cel al hemoragiei este, probabil, responsabil de rata mare a infecțiilor în cazul reexplorărilor tardive pentru hemostază. 2.2.1. Diagnostic. Sepsisul și mortalitatea legate de contaminarea trombocitară sunt greu de diagnosticat, frecvent fiind atribuite altor cauze, cum ar fi infecția de cateter. Transfuzia de produse de sânge contaminate bacterian poate produce șoc septic și deces. Hemoragiile datorate CID sunt frecvente. Cele mai frecvente semne și simptome includ febră și/sau frisoane care încep în timpul sau la scurt timp după transfuzie. Deoarece febra poate fi un semn al mai multor tipuri de reacții transfuzionale, o creștere a temperaturii cu minim 2°C este considerată un indicator mai specific de reacție septică 10
(1). Nici alte semne sau simptome nu sunt specifice sepsisului și, de aceea, este necesar să se însămânțeze atât sângele pacientului cât și cel din punga transfuzată. Confirmarea diagnosticului se face în cazul în care același germene este prezent în ambele produse patologice (44). 2.2.2. Tratament și prevenție. Tratamentul este cel obișnuit în sepsis și presupune administrarea empirică de antibiotice până la identificarea agentului cauzal. Pentru a preveni reacțiile septice se recomandă respectarea riguroasă a tehnicilor aseptice în cursul donării și prelucrării (45). Ghidurile ESA recomandă inactivarea foto-chimică cu amatosalen și lumină ultravioletă a concentratelor trombocitare (4). 3. Complicații fizice ale transfuziei Complicațiile potențiale legate de accesul vascular necesar transfuziei nu reprezintă, spre deosebire de alte specialități, o problemă pentru anesteziști. Microagregatele se formează precoce în sângele conservat și conțin plachete nonfuncționale, detritus granulocitar și fibrină. Pentru a se evita embolizările particulate, sângele și produsele de plasmă se administrează prin filtre speciale de < 170 microni. Chiar și plachetele se administrează prin filtre de 80 microni. Elementele celulare sunt implicate în reacțiile febrile postransfuzionale și, la bolnavii care le-au prezentat la transfuzii anterioare, este bine să se folosească microfiltre speciale. Microfiltrele nu sunt utile în cazul unor transfuzii masive, la bolnavi care necesită resuscitare volemică agresivă, deoarece limitează viteza transfuziei. 3.1. Hipotermia. Administrarea concentratelor eritrocitare la temperatura de păstrare de 16C rezultă în răcirea intravasculară și necesită un consum energetic din partea bolnavului pentru menținerea normotermiei. Dacă transfuzia se face în 2-4 ore, consumul energetic este mic, de 15-20 Kcal dar, în transfuzii masive, dacă se administrează sânge rece, este nevoie de până la 300 Kcal pentru menținerea normotermiei (42). În acest ultim caz este esențială încălzirea produselor de sânge transfuzate pentru prevenirea hipotermiei bolnavului și instalării unui cerc vicios al scăderii debitului cardiac și apariției acidozei metabolice cu creșterea mortalității. Încălzirea se poate face cu aparate speciale dar, în lipsa lor, și în cazul în care nu dorim ca viteza de transfuzie să fie încetinită de acestea, se poate administra în paralel soluție salină pre-încălzită la 70C, amestecul devenind astfel normoterm. La viteze mai mici de transfuzie temperatura serului fiziologic poate fi de numai 45C și, eventual, amestecul poate fi trecut prin încălzitor. 3.2. Supraîncărcarea cardiacă asociată transfuziei (transfusion associated cardiac overload - TACO) este a doua cea mai comună cauză de mortalitate asociată transfuziei (6). Pacienții cu cel mai mare risc de a dezvolta TACO sunt cei din secțiile de terapie intensivă, vârstnicii și pacienții cu boli sau disfuncții cardiace cunoscute (46). TACO este cel mai adesea legat de funcția cardiacă de bază sau statusul volemic al pacientului. Administrarea unui volum mare de produse de sânge într-o perioadă scurtă sau a unei unități într-un ritm prea rapid la un pacient cu un teren cardiac, poate duce la apariția edemului pulmonar cardiogen. 3.2.1. Diagnostic. TACO se manifestă ca un edem pulmonar (dispnee, tahipnee și/sau tuse) care apare în timpul sau în câteva ore de la finalizarea transfuziei. Pacienții mai pot prezenta hipertensiune arterială, tahicardie, scăderea saturației periferice în oxigen și semne fizice de congestie (distensie venoasă jugulară, creștere a presiunii venoase 11
centrale). Din păcate, nici unul din semne nu este specific. Determinarea markerilor de insuficiență cardiacă (BNP, NT-proBNP) poate să fie utilă în diagnosticul diferențial cu TRALI (23). 3.2.2. Tratament și prevenție. La debutul oricăror semne respiratorii în cursul unei transfuzii, aceasta trebuie oprită. Aceasta, plus poziționarea/ridicarea pacientului pot fi suficiente pentru ameliorarea simptomatologiei. În cazuri severe, utilizarea de diuretice poate reduce simptomele respiratorii sau poate să fie necesară asistarea ventilației. Pentru prevenție se recomandă transfuzarea lentă (în 4 ore sau 1 ml/kg/oră) a celor cu risc de TACO sau chiar administrarea de diuretice înainte de transfuzie (1). 4. Complicații biochimice ale transfuziei Modificările biochimice care apar în cursul transfuziilor sunt variabile și imprevizibile. Aceste complicații apar ca urmare a constituenților din soluțiile de prezervare și a efectului de conservare. Ele sunt mai frecvente în transfuzii mari, la viteze > 90 ml/min când, progresiv, se instalează hipocalcemie, hiperkaliemie și acidoză (42). Sângele recoltat de la donatori este amestecat cu o soluție de citrat fosfat-dextroza-adenină (CDP-adenina) pentru a obține o conservare adecvată. Acest compus fixează calciul ionic din plasmă și, în transfuzii masive de sânge conservat, este posibilă apariția hipocalcemiei. Ghidurile ESA recomandă administrarea exogenă de calciu pentru menținerea normocalcemiei (4). Potasiul, care iese din eritrocite în cursul stocării sângelui, determină efecte negative în cursul unor transfuzii masive pentru hipovolemie. La administrări de >90 ml/min hiperkaliemia este în general tranzitorie și redistribuția potasiului în spațiul extracelular se produce rapid. Deoarece cu tehnologiile actuale este posibil să se transfuzeze 500-1000 ml/min și să se înlocuiască de 4 ori volemia într-o oră, pericolul hiperkaliemiei și al aritmiilor induse de aceasta este însă real (42). La asemenea viteze nu este timp pentru redistribuție în spațiul extracelular și potasiul se concentrează în spațiul central, cu posibilitatea toxicității miocardice și a opririi cardiace. Acidoza post-transfuzională, clinic semnificativă, a fost raportată numai la transfuzii de > 1,2 ml/kg/min (42). Deși, la bolnavi cu hipoperfuzie tisulară, ca urmare a sângerării și hipotensiunii arteriale, este greu să se diferențieze acidoza metabolică produsă de transfuzia rapidă de cea determinată de producția de lactat, restabilirea volemiei și a presiunii arteriale prin transfuzie rapidă are menirea să reducă lactatul și să îmbunătățească prognosticul. Lactatul exogen, administrat o dată cu sângele, este bine tolerat dacă volumul circulant și presiunea arterială sunt bine menținute. În concluzie, oricât de sigur ar deveni sângele, trebuie să îl considerăm posibil vector al unor boli și utilizarea sa trebuie minimalizată. Având în vedere riscurile transfuziei, pentru adminstrarea oricărui produs de sânge este indicată obținerea unui acord scris din partea pacientului care a fost în prealabil informat. Legea transfuziei din România prevede obligativitatea obținerii consimțământului informat pentru transfuzie.
12
References 1. Torres R, Kenney B, Tormet CA. Diagnosis, treatment, and reporting of adverse effects of transfusion. Lab Medicine 2012;43:217-231 2. Davenport RD. Pathophysiology of hemolytic transfusion reactions. Semin Hematol. 2005;42:165-168. 3. Strobel E. Hemolytic transfusion reactions. Transfus Med Hemother.2008;35:346 353. 4. Sibylle A. Kozek-Langenecker, Arash Afshari, Pierre Albaladejo,et al. Guidelines on the management of severe perioperative bleeding. Eur J Anaesthesiol 2013 (submitted). 5. Kim HH, Park TS, Oh SH, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction due to antiFyb caused by a primary immune response: A case study and a review of the literature. Immunohematology. 2004;20:184-186. 6. U.S. Food and Drug Administration. Fatalities Reported to FDA Following Blood Collection and Transfusion. Available at: http:// www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailablility/ReportaProblem/Tr ansfusionDonationFatalities/UCM129521.pdf. Accessed March 17, 2012. 7. Goldman M, Webert KE, Arnold DM, et al. TRALI Consensus Panel. Proceedings of a consensus conference: Towards an understanding of TRALI. Transfus Med Rev. 2005;19:2-31 8. Marik PE, Corwin HL. Acute lung injury following blood transfusion: expanding the definition. Crit Care Med. 2008 Nov;36(11):3080-3084 9. Blumberg N, Sime PJ, Phipps RP. The mystery of transfusion-related acute lung injury. Transfusion. 2011 Oct;51(10):2054-2057. 10. Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfusion-related mortality: the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention. Blood. 2009 Apr 9;113(15):3406-3417 11. Shaz BH, Stowell SR, Hillyer CD. Transfusion-related acute lung injury: From bedside to bench and back. Blood. 2011;117:1463-1471 12. Gajic O, Rana R, Winters JL, Yilmaz M, et al.Transfusion-related acute lung injury in the critically ill: prospective nested case-control study. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 1;176(9):886-891 13. Benson AB, Austin GL, Berg M, et al. Transfusion-related acute lung injury in ICU patients admitted with gastrointestinal bleeding. Intensive Care Med. 2010 Oct;36(10):1710-1717 14. Vlaar AP, Binnekade JM, Prins D, et al. Risk factors and outcome of transfusionrelated acute lung injury in the critically ill: a nested case-control study. Crit Care Med. 2010 Mar;38(3):771-778 15. Sachs UJH, Wasel W, Bayat B, et al. Mechanism of transfusion related acute lung injury induced by HLA class II antibodies. Blood. 2011;117:669-677 16. Silliman CC, Moore EE, Kelher MR, et al. Identification of lipids that accumulate during the routine storage of prestorage leukoreduced RBCs and cause acute lung injury. Transfusion. 2011;51:2549-2554. 17. Porretti L, Cattaneo A, Coluccio E, et al. Implementation and outcomes of a transfusion-related acute lung injury surveillance programme and study of HLA/HNA alloimmunisation in blood donors. Blood Transfus. 2012 Jul;10(3):351-359 13
18. Ozier Y, Renaudier P, Caldani C, et al. Post-transfusion pulmonary oedema: the French hemovigilance network classification method.Transfus Clin Biol. 2010 Dec;17(56):284-290 19. Eder AF, Herron R, Strupp A, et al. Transfusion-related acute lung injury surveillance (2003-2005) and the potential impact of the selective use of plasma from male donors in the American Red Cross. Transfusion. 2007 Apr;47(4):599-607 20. Triulzi DJ. Transfusion-related acute lung injury: current concepts for the clinician. Anesth Analg. 2009 Mar;108(3):770-776 21. Toy P, Gajic O, Bacchetti P, et al. Transfusion-related acute lung injury: incidence and risk factors. Blood. 2012 Feb 16;119(7):1757-1767 22. Vlaar AP, Hofstra JJ, Determann RM, et al. Transfusion-related acute lung injury in cardiac surgery patients is characterized by pulmonary inflammation and coagulopathy: a prospective nested case-control study. Crit Care Med. 2012 Oct;40(10):2813-2820 23. Muller MCA & Juffermans NP. Risk factors for transfusion-related lung injury in ICU patients. In: JL Vincnet (editor) „Annual update in Intensive Care and Emergency Medicine 2013”, Springer Verlag Berlin Heidelberg 2013: 527-538 24. Kopko PM, Marshall CS, MacKenzie MR, Holland PV, Popovsky MA. Transfusionrelated acute lung injury: report of a clinical look-back investigation. JAMA. 2002 Apr 17;287(15):1968-1971 25. Middelburg RA, Borkent-Raven BA, Janssen MP, et al. Storage time of blood products and transfusion-related acute lung injury. Transfusion. 2012 Mar;52(3):658667 26. Looney MR, Nguyen JX, Hu Y, et al. Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2009 Nov;119(11):3450-3461 27. Tuinman PR, Vlaar AP, Cornet AD, et al. Blood transfusion during cardiac surgery is associated with inflammation and coagulation in the lung: a case control study. Crit Care. 2011;15(1):R59 28. Vlaar AP, Hofstra JJ, Determann RM, et al. The incidence, risk factors, and outcome of transfusion-related acute lung injury in a cohort of cardiac surgery patients: a prospective nested case-control study. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4218-4225 29. Bux J, SachsUJH. The pathogenesis of transfusion- related acute lung injury (TRALI). British Journal of Haematology. 2007:136(6):788–799 30. Vlaar AP, Kuipers MT, Hofstra JJ, et al. Mechanical ventilation and the titer of antibodies as risk factors for the development of transfusion-related acute lung injury Critical Care Research and Practice 2012 Apr 31. Clifford L, Singh A, Wilson GA, et al. Electronic health record surveillance algorithms facilitate the detection of transfusion-related pulmonary complications. Transfusion. 2012 Aug 31 32. Schmidt AE, Adamski J. Pathology consultation on transfusion-related acute lung injury (TRALI). Am J Clin Pathol. 2012 Oct;138(4):498-503 33. Kleinman SH, Triulzi DJ, Murphy EL, et al, for the National Heart, Lung, and Blood Institute Retrovirus Epidemiology Donor Study–II (REDS-II). The Leukocyte Antibody Prevalence Study–II (LAPS-II): A retrospective cohort study of transfusion-related acute lung injury in recipients of high–plasma-volume human leukocyte antigen antibody– positive or –negative components. Transfusion 2011;51:2078-2091 14
34. Blumberg N, Heal JM, Gettings KF, Phipps RP, Masel D, Refaai MA, Kirkley SA, Fialkow LB. An association between decreased cardiopulmonary complications (transfusion-related acute lung injury and transfusion-associated circulatory overload) and implementation of universal leukoreduction of blood transfusions. Transfusion. 2010 Dec;50(12):2738-2744. 35. Sandler SG, Mallory D, Malamut D, et al. IgA anaphylactic transfusion reactions. Transfus Med Rev.1995;9:1-8. 36. Gonzalez CE, Pengetze YM. Post-transfusion purpura. Curr Hematol Rep. 2005;4:154-159. 37. Kleinman S, Chan P, Robillard P. Risks associated with transfusion of cellular blood components in Canada. Transfus Med Rev. 2003;17:120-162. 38. Webb IJ, Anderson KC. Transfusion-associated graft-versus host disease: Further reading. In: Popovsky MA, ed. Transfusion Reactions. 2nd ed. Bethesda, MD: AABB Press;2001:171-186. 39. Selbst M, Ross R, Tormey CA. Complications associated with the serological evaluation of febrile transfusion reactions. Conn Med. 2010;74:85-89 40. Kennedy LD, Case LD, Hurd DD, et al. A prospective, randomized, double-blind controlled trial of acetaminophen and diphenhydramine pretransfusion medication versus placebo for the prevention of transfusion reactions. Transfusion. 2008;48:22852291. 41. Pruss A, Kalus U, Radtke H, et al. Universal leukodepletion of blood components results in a significant reduction of febrile nonhemolytic but not allergic transfusion reactions. Transfus Apher Sci. 2004;30:41-46. 42. Filipescu D. The risks of allogeneic transfusion. Romanian Review of Anaesthesia and Intensive Care 1999;7:37-44. 43. Jacobs MR, Good CE, Lazarus HM, et al. Relationship between bacterial load, species virulence, and transfusion reaction with transfusion of bacterially contaminated platelets. Clin Infect Dis. 2008;46:1214-1220. 44. Eder AF, Goldman M. How do I investigate septic transfusion reactions and blood donors with culture-positive PLT donations? Transfusion. 2011;51:1662-1668. 45. Benjamin RJ, Dy B, Warren R, et al. Skin disinfection with a singlestep 2% chlorhexidine swab is more effective than a two-step povidone-iodine method in preventing bacterial contamination of apheresis platelets. Transfusion. 2011;51:531538. 46. Li G, Rachmale S, Kojicic M, et al. Incidence and transfusion risk factors for transfusion-associated circulatory overload among medical intensive care unit patients. Transfusion. 2011;51:338-343
15
