L UPUSUL UPUSUL ERITEMA ERITEMATOS TOS SISTEMIC SISTEMIC
- note de cur s -
Lupusul eritematos sistemic
1
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC 1. Definiție boala autoimună multisistemică, cu etiologie necunoscută , cu manifestări clinice și de labor ator ator heterogene, implicit evoluție ș i prognostic variabile afectează predominant femei tinere, între 15-50 ani scade semnificativ speranța de viață în cazul afectă rilor viscerale majore se mai foloseș te termenul echivalent de lupus eritematos diseminat (LED) •
• • •
2. Istoric lupus: lupus : lup în latină, termen folosit în evul mediu pentru a defini leziuni cutanate •
•
• • • • • •
erozive, asemănătoare cu mușcătura de lup 916 î.Hr.: î.Hr.: un cronicar, Herbernus din Tours, folosește termenul de „lupus” în descrierea vindecării episcopului Eraclius 1833: 1833: Biott descrie lupusul eritematos discoid (LE) 1846: 1846: von Hebra descrie aspectul „în flut ure” al erupț iei faciale 1851: 1851: Cazenave foloseș te termenul de „lupus érithèmateux” 1872: 1872: Kaposi descrie afectarea viscerală din lupus 1948: 1948: Hargraves descrie testul pentru depistarea celulelor lupice 1957: 1957: sunt identificaț i anticorpii anti-ADN
3. Epidemiologie frecvența LES variază în funcție de populația studiată (rasă, origine etnică, zona geografică) ș i de criteriile de identificare folosite: incidență de 3-4 cazuri noi la 100.000 locuitori/an o prevalență de 20-50 cazuri la 100.000 locuitori (0,02-0,05%) o boala este mai frecventă la asiatici, afro-americani, americani de origine hispanică, este rară la negrii din Africa boala este mai frecventă în mediul urban decâ t rural este mai frecventă la femei, femei , cu un raport de 9:1 față de bărbaț i, în special femei tinere, cu potenț ial fertil la peste 66% din cazuri debutează î ntre ntre 15 și 50 ani •
•
• •
•
4. Patogenie •
•
patogenia bolii nu este complet înțeleasă , conceptul apoptozei are o poziție centrală: celulele apoptotice elibereaza antigene intracelulare, care din cauza unui clear ance ance deficitar nu sunt epurate ș i vor fi preluate de macrofage, care le vor prezenta limfocitelor T și B, declanșând un ră spuns autoimun surse de autoantigene în lupus : detritusul celular (rezultat din apoptoză), așa numitul “bleb” apopt otic expus pe suprafața celulară, duce la expunerea antigenelor intraceluare; eliminarea detritusului apoptotic (C1q are rol important
în fagocitoză; fagocitoză; fagocitele bolnavilor bolnavilor cu lupus “ingeră” mai puțin decât cele de la persoanele sanatoase) și complementul sunt deficitare și implică o eliminare deficitara a “deșeurilor”
Lupusul eritematos sistemic
2
•
•
trei anomalii imune majore contribuie la procesul patogenic , care induc activitatea bolii și apariția leziunilor tisulare : o clearance deficitar și necroza celulelor apoptotice care eliberează material nuclear hiperexpresie de CK determină supraviețuirea prelungită a limfocitelor B o autoreactive (influențate și de a cțiunea BLyS în exces) clearance deficitar al complexelor imune o anomaliile i munologice determină : hiperactivitatea cel B o o producț ia de auto-anticorpi o depunerea de complexe imune în organele țintă , cu activarea complementului
5. Etiologie •
etiologia LES rămâ ne necunoscută, cert multifactorială, cu intervenț ia mai multor factori de risc : o genetici o hormonali o imunologici de mediu: o radiaț ia ultraviolet ă substanț e chimice, inclusiv medicamente virusuri factori genetici există o frecvență mare a bolii : o la gemenii monozigotici la rudele pacienților cu lupus o frecvență mare de anticorpilor anti-ADN la copiii născuți din mame lupice un numar mare de locusuri genetice au fost descrise a se asocia cu o susceptib ilitatea la LES, se consideră că pentru a crea suficientă
•
susceptibilitate genetică care să permită dezvoltarea bolii este necesară prezența concomitentă a mai mul tor gene de susceptib ilit ate o fact orii genetici care conferă cel mai mare risc sunt deficitele
•
componentelor timpurii ale complementului : C1q (implicat în eliminarea celulelor apoptotice), C4A și B, C2, precum și mutaț ia genei TREX1 (codifică o enzimă ce degradează ADN) o se asociază cu HLA-DR2 și DR3 o se asociază cu mutații ale genelor implicate î n imunitatea înnăscută, de exemplu: IRF5 și STAT4, asociate cu creșterea producț iei de IFN factori hormonali hormonii feminini au o intervenție certă, în condițiile î n care: o 90% din cazuri apar la femei, în special tinere, cu potenț ial fertil mecanismul de acț iune este neclar , dar pare să țină de efectul imunom odulator al acestora (stimulează între altele limfocitele T și B, sinteza de citokine proinflamatoare)
Lupusul eritematos sistemic
3
utilizarea de contraceptive estrogenice crește riscul de apari ție al LES contraceptivele combinate estro-progestative par s ă nu crescă acest o risc, fiind permise ca metode contraceptive la femeile cu forme medii de LES, fără sindrom antifosfolipidic factori imunologici o există un număr î nsemnat de anomalii imune la pacienții cu LES, nu este clar dacă sunt primare și intervin î n patogenia bolii sau apar secundar acesteia LES presupune în primul rând afectarea reglării imune, cu pierderea o toleranței la self și dezvoltarea unui răspuns autoimu n cr ește numărul plasmocitelor circulante și al limfocitelor B de o memorie o apare o creș tere a expresiei de BAFF (B cell activating factor) numit și BLyS (crește proliferarea, supravie țuirea limfocitelor B precum și abilitatea lor de a secreta imunoglobuline) activare policlonală a limfocitelor B și defecte în toleranța limfocitelor o B scad limfocitele T citotoxice ș i T reglatoare, cresc limfocitele T o helper cresc nivelele circulante de IFN o cr ește expresia TLR pe limfocitele B, plasmocite ș i celulele dendritice o o apar numeroși auto-anticorpi (pot să preceadă manifestă rile clinice ale bolii cu mai mulț i ani), prin cuplarea cu antigenele formează complexe imune factori de mediu o expunerea solară este factorul de mediu cel mai frecvent incriminat în exacerbarea LES radiația UV stimulează keratinocitele să producă excrescenț e o citoplasmatice numite „blebs” în cursul apoptozei, formând ulterior corpi apoptotici ce conț in material nuclear care va declanșa o reacț ie autoimună cu formare de autoanticorpi in fecția cu viru s Epstein–Barr (VEB, numit și herpesvirus uman 4: HHVo 4) se regăsește cu frecvență crescută la pacienții cu LES, care prezintă un număr crescut de limfocite B infectate cu VEB, cu încărcare virală mare, în o
•
•
special în cazurile cu boala activă o
o serie de medicamente: procainamida, hidralazina, chinidina, blocanț ii TNF pot determina lupus indus medicamentos
6. Manifestările clinice (v. Tabelele 6.1 și 6.2 ) •
•
•
evoluția clinică a LES este caracterizată prin perioade de remisi une, intercalate de recăderi ale bolii , acute sau cronice pacienț ii cu LES pot prezenta un număr nelimitat de simptome, afectarea infl amatorie putând interesa practic oric e organ manifestările pot fi clasificate în: constituționale (generale, nespecifice) ș i o o specifice pentru afectarea de organ sau sistem
Lupusul eritematos sistemic
4
•
•
•
•
cel mai frecvent pacien ții cu LES prezintă o combinație de simptome cons tituționale cu manifestări cutanate, musculo-scheletice, hematologice și serologice unii pacienț i au manifestă ri predominant cutanate, renale, neurologice ; tipul
de manifestare care predomină în primii ani de boală tinde să persiste ulterior în evoluț ie unele manifestări clinice nu sunt datorate activităț ii bolii, ci reacțiilo r adverse ale terapiilor folosite pentru a o trată manifestări constituționale (generale) o
o
astenia: cel mai frecvent simptom constitutional (80-100% din cazuri), este corelată cu scăderea semnificativă a capacității de efort, când este produsă de LES ră spunde la tratament cu glucocorticoizi și antimalarice febra poate fi explicată de : boala activă (50% din LES activ au febră ), nivelul CRP este de obicei normal, cedeaza la AINS sau doze mici de glucocorticoizi infecție, care complică LES î n 50% cazuri, frecvent pulmonar, urinar, cutanat; poat e fi severă și crește mortalitatea; necesită depistare activă și atentă ; CRP este frecvent crescut
reacției la tratament scăderea ponderal ă: datorată scă derii apetitului și activității bolii creșterea î n greutate : datorată retenției de apă și sare, datorită
o o
•
hipoalbuminemiei din sindromul nefrotic sau tratamentului cu glucocorticoizi manifestari musculo-scheletice artralgii : frecvente ( 90% pacienț i), poliarticulare, simetrice, episodice, o o
o
fugace, migratorii, frecvent fără modificări obiective asociate artrite: mai rare, non-erozive, frecvent asociate cu teno- sinovite și laxitate teno-ligamentară sau capsulară, ce produce deformări (reductibile) precum cea în “ gât de lebădă ”, deviaț ie cubitală sau aspectul de artrită Jaccoud (10% din cazuri) miopatie: mialgii, slăbiciune musculară , la 50% din cazuri; pot fi produse și de tratamentul cu glucocorticoizi sau antimalarice (enzimele musculare: CK, LDH, aldola za sunt normale); miozita francă , cu atrofie musculară,
este rară o
o
•
osteonecroza aseptic ă: cel mai frecvent d e cap femural, relativ frecventă (până la 30% cazuri), favorizată de tratamentul cu glucocorticoizi, depistată precoce cu IRM , evidențiată tardiv de radiografia clasică osteoporoză: frecventă, favorizată de hipovitamino za D (în condiț iile
reducerii expunerii solare) și de tratamentul cu glucocorticoizi manifestări cutaneo-mucoase afectarea cutaneo- mucoasă este frecventă: 85% din cazuri o o prezintă o mare diversitate a leziunilor o fotosensibilitatea este o trăsătură comună edemul periorbitar inflamator este rar și servește diagnosticului diferențial o cu polimiozită
Lupusul eritematos sistemic
5
o
o
• •
eritem “ în fl uture”, “in vespertilio”: este frecvent (50% din pacienți),
leziuni eritematoase, ușor edemațiate, distribuite pe pomeții obrajilor și la baza nasului, respectând șanț urile nazo-labiale, apare după expunerea la soare, poate precede alte manifestări cu luni -ani lupus discoid: mai rar, apare l a 25% cazuri, poate fi izolat, în absența altor manifestă ri (auto-anticorpi sunt absenți), plăci eritematoase, uș or infiltrate, acoperite de scuame ade rente, cu obstrucția foliculilor și cicatrici
atrofice în leziunile vechi o leziuni buloase, livedo reticularis, fenomene Raynaud o ulceratii nazale, bucale ș i genitale alopecie: scăderea regenerării părului este frecventă , corelat cu o activitatea bolii; “par lupic” - fir subțire, se rupe ușor leziuni vasculitice la vârful degetelor sau în patul unghial
biopsia cutanată evidențiază depunerea de imunoglobuline sub forma de bandă la joncțiunea dermo -epidermică , vizualizabile prin imunofluorescență , la 90% din bolnavi lupici (lupus band test)
•
manifestări renale o până la 70% din pacienți prezintă manifestă ri renale o dezvoltă frecvent: proteinurie, inclusiv sindrom nefrotic , hematurie, leucociturie, prezenț a de cilindri , creșterea creatininei serice; uneori poate fi asimpto matică o este mediată de depunerea de complexe imune formate în principal din ADN - anticorpi anti-ADN și activarea de complement pe baza aspectu lui evidenț iat la biopsi a renală se disting 6 subtipuri de o nefrită lupică (NL): NL mezangială minimă NL mezangio-proliferativă NL focală NL difuză: glomerulonefrită difuză proliferativă constituie forma cea mai severa, cu până la 50% cazuri de boală renală terminală la 5 ani de evoluție NL membranoasă NL scleroasă avansată manifestări hematologice
•
o
anemia – poate fi de mai multe tipuri: anemie inflamatoar e cronică: normocitică normocromă, este mediată de hepcidină, care inhibă eliberarea ferului din macrofage anemia prin deficit d e fier : cauzată de pierderea ferului ca urmare leziunilor gastro-intestinale induse de AINS sau menoragiilor abundente (favoriza te de trombocitopenia importantă ) anemia hemolitică autoimună (10% pacienț i), cu test Coombs direct pozitiv și reticulocitoză; necesită glucocorticoizi în doze mari, uneori azat ioprină, ciclofosfamidă, splenectomie leucopenia: sub 4000 leucocite/mm 3, este frecventă și reflectă gradul de activitate al bolii:
o
Lupusul eritematos sistemic
6
neutropenia : severă, sub 1000 neutrofile/mm 3 se asoc iază cu
infecții
limfocitopenia: sub 1500 limfocite/mm 3, interesează î n special limfocitele T supresoare, apare mai ales în perioadele de activitate ale bolii, este datorata unor anticorpi citotoxici antilimfocit imunosupresoarele (azatioprina, ciclofosfamidă ) pot accentua leucopenia, prin efect toxic medular trombocitopenia: sub 100.000 trombocite/mm 3, se datorează în principal unor anticorpi anti-trombocit, îmbracă 2 forme clinice:
o
cronică, evoluție medie acută similară purpurei trombocitopenice idiopatice, cu morbiditate și mortalitate mare limfadenopatie : frecventă - 50% din pacienț i, limfonoduli sunt moi, nedureroși, situați cervical, axilar ș i inghinal, se corel ează cu activitatea
o
o
bolii splenomegalie: 10% cazuri, nu este obligatoriu însoțită de citopenii; prezența limfadenopatiei și splenomegaliei necesită diagnostic diferențial
cu limfoproliferările maligne •
sindromul antifosfolipidic (SAFL) definit prin 2 componente: o clinică: tromboza în orice ț esut/organ și/sau morbiditate asociată sarcinii (avort spontan, deces fetal, naștere prematură ) anticorpi antifosfolipidici , evidențiați la 2 determinări la cel puțin 12 săptămâni interval: anticorpi anticardiolipină (pot determina un test fals pozitiv pentru sifilis, de exemplu VDRL) anticorpi anti-β2-glicop roteina I anticoagulant lupic (a fost iniț ial depistat prin prelungirea timpului de coagulare , paradoxal, clinic se manifestă prin favorizarea apariț iei de tromboze) poate fi: o primar secundar LES o manifestări clinice: tromboze: venoase, arteriale sau de vase mici cu orice localizare (fără inflamație în peretele vascular) cu sau fără tromboembolism (inclusiv pulmonar), cel mai frecvent apar tromboze venoase profunde, recurente; mai rar tromboflebite superficiale trombocitopenie livedo reticularis atac vascular cerebral ischemic , atac ischemic tranzitor (prin
• •
•
• •
ocluzia trombotică a arterelor intracraniene) tulburări cognitive, leziuni de substanță albă (IRM) pierdere fetală
Lupusul eritematos sistemic
7
o
SAFL catastrofic : boală trombotică generalizată, cu insuficiență
multiorgan și mortalitate de 50% cazuri complicațiile trombotice la un pacient cu SAFL sunt impredictibile, tratamentul se face în funcție de existența î n antecedente a fenomenelor trombotice
o
la pacienții fără fenomene trombotice: aspirina în doze mici (75-100 mg/zi) eliminarea factorilor de risc (fumat, obezitate, HTA, contraceptive estrogenice) antimalarice (previn trombozel e la pacienț ii cu anticorpi antifosfolipidici) la pacienții cu fenomene trombotice: anticoagulante orale (warfarina), având ca țintă un INR: 2-3 la cei cu tromboze venoase ș i 3-4 la cei cu tromboze arteriale, pe termen lung (posibil toată viaț a la cei cu tromboze arteriale) asociat cu aspirină în doze mici, mai ales la cei cu tromboze recurente (asocierea crește riscul d e sângerare) în sarcină: aspirină cu sau fără anticoagulante orale glucocorticoizi și imunosupresoarele de obicei nu sunt indicate (cu excep ția SAFL catastrofic)
o
•
manifestări serologice o
anticorpi anticomponente nucleare: anticorpi antinucleari (ANA), sunt semnificative titrurile înalte (>1/160), pot ap ărea și î n alte boli (Sjogren, sclerodermie, poliartrita
reumatoidă), se evidențiază prin imunofluorescență (unde prezintă
o
un pattern caracteristic) sau ELISA anticorpi anti-ADN dublu catenar (nativ) și anticorpi anti-Sm (Smith) mai specifici pentru lupus eritematos sistemic anticorpi antifosfolipidici celulele LE (lupice): neutrofil sau macrofag care a fagocitat material nuclear denaturat aparținâ nd altei celule (interes istoric) anticorpi anti-celule: leucocite, hematii, trombocite, neuroni sc ăderea nivelului de complement (CH50%, C3, C4), în formele de
o
boală activă creșterea nivelului de complexe imune circulante (CIC), legat de
o o
o
activitatea bolii o
reactanții de fază acută : VSH, crește mai ales în fazele active ale bolii CRP, de obicei normal în absența unei infecț ii asociate
Lupusul eritematos sistemic
8
Tabel 6.1. Manifestările clinice în LES sistem manifestări constitutionale: astenie , febră , scă dere ponderal ă musculo-scheletice: artrita, artralgii, miozită eritem în fluture, fotosensibilitate, leziuni mucoase, piele: alopecie, Raynaud, purpură , urticarie, vasculit ă renale: hematurie, proteinurie, cilindri, sindrom nefrotic gastrointestinal : greață, vărsă turi, durere abdominal ă pleurezie, hipertensiune pulmonară , afectarea pulmonare: parenchimului pulmonar cardiace: pericardită, endocardită , miocardit ă reticulo-endoteliale: adenopatie, splenomegalie, hepatomegalie hematologice: anemie, trombocitopenie, leucopenie neuropsihiatrice:
psihoză, convulsii, mielită transversă, neuropatii nervi cranieni ș i periferice
Tabel 6.2. Frecvența manifestărilor în LES 1 manifestări la debut oricând în evoluția bolii 53% 77% constituționale 44% 63% artrită artralgii 77% 85% tegumentare 53% 78% mucoase 21% 52% pleurezie 16% 30% 7% 14% plămân 13% 23% pericardită fenomen Raynaud 33% 60% 23% 56% vasculită renal 38% 74% sindrom nefrotic 5% 11% neurologice 24% 54% gastrointestinale 18% 45% adenopatie 16% 32%
1
Buyon J. In: Klippel JH, et al., eds. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. 2007:303–18
Lupusul eritematos sistemic
9
•
•
7. Diagnost icul LES crit eriile de clasificare a LES criteriile American College of Rheumatology (ACR, 1982; Tabel 7.1) o criteriile SLICC (2012; Tabel 7.2) o LES este o boală complexă, cu perioadă lungă de diagnost ic o
o
din cauza manifestărilor foarte polimorfe cauzate de afectările posibile a numeroase organe și sisteme, precum și variabilității evoluției bolii, LES constituie o provocare majoră de diagnostic 2 nu există un singur test, suficient de sensibil și specific pentru a fi diagnostic 3
o
•
la doctor 4 în medie 4 ani o o în medie 3 doctori boli c e pot fi confundate cu LES: boala nediferențiată de țesut conjunctiv o sindromul Sjögren o o sindromul antifosfolipidic o purpură trombocitopenică idiopatică lupus indus medicamentos o o poliartrita reumatoidă o
•
precizarea unui diagnostic corect ia frecvent câțiva ani și mai multe vizite
vasculită
lupus indus medicamentos poate fi produs de unele medicamente: procainamida, hidralazina, o chinidina, blocanții TNF, minociclina, diltiazem, izoniazida o se întâlnește î n proporții egale la ambele sexe o are manifestări similare cu cele din LES în general, dar cu evoluție mai ușoară, manifestările hematologice, renale, de neurolupus sunt rare au ANA, dar nu prezintă decât rar anticorpi anti-ADNdc și anti-Sm, o prezintă în schimb î n 90-95% cazuri anticorpi antihistone tratamentul presupune oprirea medicației declanșatoare, boala fiind o o
reversibilă uneori necesită AINS și/sau glucocorticoizi
2
ACR Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-1796 Liu CC, Ahearn JM. Best Pract Res Clin Rheumatol . 2009;23:507-523 4 Manzi S. Cleve Clin J Med. 2009;76:137-142 3
Lupusul eritematos sistemic
10
Tabel 7.1. Criteriile ACR pentru clasificarea LES (minim 4 criterii prezente pentru diagnostic, concomitent sau succesiv) definiție criteriu 01. rash malar eritem fix, neted sau supraîn ălțat, pe eminenț ele malare, respectă șanț ul nazo-labial 02. rash discoid plăci eritematoase supraînălțate cu descuamare
keratotică aderentă, obstrucție foliculară, cicatrici 03. fotosensibilitate
04. ulcerații orale 05. artrite non-erozive
06. pleurezie sau pericardită
07. afectare renală 08. afectare neurologică 09. afectare hematologică
10. afectare imunologică 11. ANA pozitivi
atrofice în leziunile vechi rash cutanat după expunerea la soare, descris de pacient sau observat de medic ulceraț ii orale sau nazo-faringiene, nedureroase, observate de medic afectează ≥ 2 articulații periferice: durere, tumefacț ie sau efuziune pleurezie: istoric de durere pleuritic ă sau frecătură auscultată de medic sau evidenț ierea unei efuziuni pleurale; sau pericardită: documentată prin ECG sau frecătură, sau evidenț ierea unei efuziuni pericardice proteinurie persistentă sau cilindri celulari de orice fel convulsii ; sau psihoză în absența unor medicații provocatoare sau afectă ri metabolice cunoscute (de exemplu: uremie, cetoacidoză ) anemie hemolitică cu reticulocitoză ; sau leucopenie < 4000/mm3 în ≥ 2 ocazii; sau limfopenie < 1500/mm3 î n ≥ 2 ocazii; sau trombocitopenie < 100000/mm 3 anticorpi anti-ADN, anti-Sm sau antifosfolipidici (pe baza: anticorpi anticardiolipină , anticoagulant lupic sau unui test serologic fals-pozitiv pentru sifilis) titru AN A anormal prin imunofluorescență sau test echivalent
Abrevieri: ANA – anticorpi antinucleari; ECG – electrocardiogramă; LES – lupus eritematos sistemic.
5
Tan EM et al. Arthritis Rheum. 1982; 25:1271–7; Hochberg MC. Arthritis Rheum.1997; 40:1725; ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999; 42:1785-96.
Lupusul eritematos sistemic
11
Tabel 7.2. Criteriile SLICC pentru clasificarea LES (2012) 6 ≥ 4 criterii prezente pentru diagnostic (cel puț in un criteriu clinic și un criteriu de laborator), cumulativ, nu necesită prezența concomitentă sau nefrită lupică pe biopsia renală cu ANA sau anticorpoi anti- ADNdc prezenț i criterii clinice criterii imunologice 1. lupus cutanat acut (rash malar, lupus 1. ANA (orice titru anormal, peste valoarea bulos, rash maculo-papulos, superioară a laboratorului) fotosensibilitate) 2. anticorpi anti-ADNdc (orice titru anormal, 2. lupus cutanat cronic (rash discoid peste valoarea superioară a laboratorului clasic) sau 2 x val oarea normală pentru ELISA) 3. ulcerați i orale sau nazale 3. anticorpi anti-Sm 4. alopecie non-cicatricial ă 4. anticorpi antifosfolipidici 5. artrite (sinovită ≥ 2 articulatț i, durere, 5. scăderea complementului (C3, C4, CH50) tumefacț ie sau efuziune) 6. test Coombs direct pozitiv (în absența 6. serozită (pleurezie sau pericardită ) anemiei hemolitice) 7. afectare renală (proteinurie ≥ 500 mg/24h sau cilindri hematici) 8. afectare neurologică (convulsii, psihoză , mononevrită multiplex în absenț a altor cauze cunoscute, de exemplu: vasculită primară, infecț ii, diabet zaharat) 9. anemie hemolitic ă 10. leucopenie (< 4000/mm 3) sau limfopenie (< 1500/mm 3) 11. trombocitopenie (< 100000/mm 3) Abrevieri: ANA – anticorpi antinucleari; LES – lupus eritematos sistemic; ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics
•
•
6
8. Monitori zarea bolii indici de activitate a bolii: British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o SLE Disease Activity Index (SLEDAI), modificat în SELENA-SLEDAI o (Figura 8.1) indici ai leziunilor cronice : SLICC/ACR (evaluează l eziunile de organ: index lezional; Figura 8.2)
Petri M, Arthritis and Rheumatism, 2012
Lupusul eritematos sistemic
12
Figura 8.1. Scorul SELENA SLEDAI.
Lupusul eritematos sistemic
13
Figura 8.2. Indexul lezional SLICC/ACR
•
•
•
9. Tratamentul LES tratamentul LES trebuie adaptat în funcție de 2 factori: gradul de activitate a bolii (Tabel 9.1), reflectat în general de gradul de o inflamație severitatea bolii , determinată de tipul de afectare de organ și de o importanța relativă a organului (gradul de afectare ireversibilă de organ este reflectat de indexul lezional ) prezența unor insuficiențe severe de or gan nu înseamnă în mod o necesar existența unei inflamații active, ci poate fi consecința tardivă a leziunilor deja constituite, diferențierea fiind importantă pentru terapie (de exemplu: proteinuria și scăderea marcată a filtratului glomerular pot fi semnul leziunilor distructive, cicatriciale la nivelul nefronilor, in absența inflamației, situație î n care tratamentul imunosupresor nu mai este indicat) tratamentul trebuie să controleze sau să scadă activitatea inflamatoare a bolii, reducând riscul efectelor adverse, inclusiv al infecțiilor tratamentul trebuie să prevină acumularea leziunilor de organ
Lupusul eritematos sistemic
14
•
•
obiective (Tabel 9.3): inducerea remisiunii (controlul activităț ii bolii) o tratamentul de intreținere (urmărește menținerea remisiunii ș i prevenirea o puseelor) tratamentul co- morbidităților (controlul reacț iilor adverse induse de o tratament și al bolilor asociate)
măsuri generale o
limi tarea expunerii la soare: locuri însorite, litoral, lacuri, zăpadă, radiație reflectată
o
atenție: și lumina artificială are o proporție semnificativă de radiație UV creme protectoare: pentru UV tip A și UV tip B, factor > 30
protecție fizică: haine, pălării
regim alimentar: hipocaloric la cei supraponderali
hiposodat, hipoglucidic în cazul celor tratați cu glucocorticoizi
hipolipidic la cei cu dislipidemii, eventual statine profi laxia osteoporozei : calciu, vitamina D evitarea sarcinii : contracepț ie obligatorie (nu se vor folosi anticoncepț ionale cu doze mari de estrogeni) imunizări : cu prudență (pot reactiva boala) înainte de începerea tratamentului imunosupresor (scade
o o
o
o
o •
eficacitatea vaccinărilor) interzicerea fumatului : crește riscul de boală și creș te activitatea bolii deja declanșate prevenirea, depistarea și tratamentul infecțiilor
glucocorticoizii o sunt piatra de temelie în tratamentul LES, indicați practic î n toate formele de boală, dozele variază în funcț ie de manifestarea pentru care
o
sunt administrați se preferă administrarea dozelor mari sub forma de puls-terapie, în PEV, 1000 mg metilprednisolon, 3-5 zile , pentru un efect prompt și pentru a reduce riscul reacțiilor adverse manifestările ușoare (artrită, manifestări cutantate, serozită) necesită doze mici (0,1-0,2 mg/kg/zi), manifestările cu severitate medie (serozită, manifestări hematologice, vasculită) necesită doze medii (0,3 -0,5 mg/kg/zi), iar manifestările severe (vasculită, manifestări renale, manifestări neurologice) necesită doze mari (0,6 -2 mg/kg/zi) reducerea dozei se face după scheme adaptate fiecărei forme de manifestare ș i în funcție de toleranța individuală frecvent pacienții rămâ n pe doze de intreținere < 10 mg/zi echivalent
o
prednison problema majo ră a tratamentului cu glucocorticoizi rămâ ne frecvența
o
o
o
mare și severitatea reacțiilor adverse •
antimalaricele
Lupusul eritematos sistemic
15
sunt larg folosite în tratamentul LES, în special: pentru manifestările cut aneo-mucoase și articulare scad evoluția leziunilor renale ș i neurologice scad riscul de apariție al unui puseu scad riscul de evenimente trombotice (inclusiv la pacienț ii lupici cu anticorpi antifosfolipidici) ș i scad mortalitatea exercită un efect general modificator al bolii , ceea ce justifică utilizarea chiar în absența unor manifestă ri clinice active o de obicei se foloseș te hidroxiclorochina în doze de 200-400 mg/zi în general bine tolerate, pot produce: retinopatie , greață, diaree, erupții o cutanate nu induc anomalii congenitale și se sugerează că nu ar trebui oprite în o o
sarcină •
imunosupresoare și agenți citotoxici ciclofosfamida: agent alkilant, indicat în afectările severe de organ, î n o special renale sau neuro-psihiatrice, în puls intravenos (500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg/zi) azathioprina: în doze de 1-2 mg/kg /zi, în manifestă rile cutanate, o serozitice, hematologice, pentru reducerea dozelor de glucocorticoizi sau în faza de menținer e a formelor severe, dupa inducția cu ciclofosfamidă metotrexat: 15-20 mg/săptămână, pentru manifestă ri articulare, o serozitice, cutanate, la cazurile non-responsive la glucocorticoizi și o
•
hidroxiclorochină leflunomid: terapie de linia a doua, în forme active, pentru manifestări
articulare, renale micofenolat mofetil: efect citostatic selectiv pe limfocitele T și B, indicat o în formele severe, cu afectare renală, hematologică, cutanată, neurologică ciclosporina A: inhibito r de calcineurină, inhibă selectiv răspunsul o limfocitelor T, 2-4 mg/kg/zi, indicat în for me active, inclusiv cu manifestă ri renale, cutanate, hematologice dapsonă: terapie de linia a doua pentru manifestări cutanate și o hematologice o talidomida: are efect antia ngiogenic, terapie de rezervă pentru manifestări cutanate imunoglobuline intravenoase: terapie de linia a doua pentru manifestă ri o hematologice, renale, serozite t erapia biologica (țintită) î n LES BLyS (B-Lymph ocyte Stimul ator)/BAFF (B cell activating factor) o exprimat pe multiple celule imune: neutrofile, celule dendritice, limfocite T, plasmocite, limfocite B membru al superfamiliei TNF se leagă de 3 receptori: TACI, BCMA sau BAFF -R exprimat pe limfocitele B BLyS/BAFF este un factor esențial pentru dezvoltarea limfocitelor B
Lupusul eritematos sistemic
16
o
crește proliferarea, supraviețuirea limfocitelor B precum și
abilitatea lor de a secreta imunoglo buli ne belimumab (Benlysta) anticorp monoclonal complet uman
leagă selectiv și inhibă activitatea biologică a BLyS/BAFF solubil reduce în acest fel populația de limfocite B autoreactive din LES scade activitatea bolii scade riscul de puseu scade necesarul de glucocorticoizi pentru controlul bolii este aprobat pentru tratamentul LES din 2011
este indicat ca terapie de asociere la adulți cu LES activ, cu auto anticopri prezenți, cu grad mare de activitate a bolii (de exemplu: prezența de anticorpi anti - ADNdc și complement scăzut), în ciuda terapiei standard administrate 7
•
monitorizarea bolii include și monitorizarea reacțiilor adverse ale terapiei (Tabel 9.2)
7
Benlysta (Belimumab) SPC. July 2011.
Lupusul eritematos sistemic
17
Tabel 9.1. Tratamentul LES variază în funcție de tipul afectării ș i severitatea bolii severitatea bolii clasa terapeutică medicație medie severă X protecție solară topică creme protecț ie cu factor ≥ 30 AINS diclofenac etc. X antimalarice h idroxicloroquină X azatioprina, micofenolat, imunosupresoare X ciclofosfamidă, metotrexat, clorambucil X* gama globulină IV # glucocorticoizi prednison X X& Note: * LES sever fără afectare renală # glucocorticoizi orali în doze mici sau topic & glucocorticoizi în doze mari (IV, oral); posibil com binat cu imunosupresoare
Tabel 9.2. Efecte adverse ale terapiilor utilizate in LES 9 tratament efecte adverse majore toxicitate gastrointestinală, hepatică, renală , HTA; AINS ibuprofenul poate produce meningită aseptică hidroxicloroquina retinopatie (rară ) toxicitate medulară, disfuncție hepatică, boli azatioprina, MMF etc. limfoproliferative toxicitate medulară, cistită hemoragică, creș terea riscului ciclofosfamida de neoplazie, infertilitate/amenoree, greață metotrexat mielosupresie , fibroză, posibil limfom osteoporoză, HTA, intoleranță la glucoză, diabet zaharat, glucocorticoizi susceptibilitate la infecții, creștere ponderală, alopecie, osteonecroză aseptică Abrevieri: AINS – antiinflamatoare nonsteroidiene, MMF – micofenolat de mofetil; HTA –
hipertensiune arterială.
8
ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999; 42:1785–96; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009;25:1501–14. 9 ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999;42:1785–96; Ioannou Y, et al. Postgrad Med J 2002;78:599–606; Rheumatrex Prescribing Information; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009;25:1501– 14.
Lupusul eritematos sistemic
18
Tabel 9.3. Recomandarile EULAR pentru managementul LES recomandări domeniu prognostic apariția de semne clinice noi (rash, artrită, serozită, •
manifestări neurologice, convulsii, psihoză); testele de laborator uzuale și imunologia aduc informații asupra prognosticului •
monitorizare
comorbidități
•
la unii pacienți este necesară confirmarea prin imagistică (de exemplu: IRM cerebral) sau examen histo-patologic (biopsie renală) se urmăresc manifestă ri clinice noi (e.g. leziuni cutanate, artrită, serozită , semne neurologice),
laborator (hemograma), imunologie (C3, C4 seric, antiC1q, anti-ADNdc), indici de activitate globală a bolii LES și/sau tratamentul cresc riscul de comorbidităț i (inclusiv infecții, ateroscleroză , HTA, dislipidemie, diabet, osteo poroză, osteonecroză , neoplasme) se rec omandă : reducerea fact orilor de risc și diagnostic precoce LES fără manifestă ri majore de organ: antimalarice și/sau glucocorticoizi, AINS la non- responsivi sau dacă nu se pot reduce dozele de glucocorticoizi: imunosupresoare (azatioprina, ciclofosfamidă , metotrexat) fotoprotecț ie, modificarea stilului de viață alte terapii: aspirină î n doze mici, vitamina D, hipotensoare, statine
•
•
tratament
•
•
terapie adjuvant ă
• •
Abrevieri: EULAR - European League Against Rheumatism; HTA – hipertensiune arterială; IRM – imagistică prin rezonanță magnetică; LES – lupus eritematos sistemic; Bertsias G et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:195-205.
10. Evoluție - prognostic în ciuda progreselor majore în depistarea precoce, diagnosticul și tratamentul bolii, LES rămâ ne o boală severă evolu ție clinică foarte variabilă: de la forme relativ benigne până la forme rapid •
•
•
•
progresive, cu insuficiență fulminantă de organ și deces majoritatea pacienț ilor au o evoluție fluctuantă, cu pusee de acutizare întrerupte de perioade de acalmie mortalitatea în LES o
o
10
mortalitatea legată de LES este crescută comparativ cu mortalitatea în populația generală pacienții cu LES au un risc de deces de 2,4 ori mai mare decât populația gener ală10
Bernatsky S et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2550-2557
Lupusul eritematos sistemic
19
o
o
o
supraviețuirea la 5 ani a crescut semnificativ de la 40% în anii 50 la 90% după 1980 riscul de deces este legat de tipul afectă rii de organ: cea renală și neurologică implică riscul cel mai mare principalele cauze de deces: în primii ani de evoluț ie se corelează cu:
•
•
activitatea bolii și afectările viscerale majore: renală , neurologică , cardio- vasculară infecț iile cauzate imunosupresiei prin tratament
în stadiile tardive sunt legate de: leziunile de organ (de ex emplu: boala renală î n stadiu final) complicațiile tratamentului (infecții, ateroscleroză accelerată ) creșterea riscului de cancer • • •
Lupusul eritematos sistemic
20
