LOS DEFECTOS EN COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA ACUOSA (Ray C. Rowe)
y se oscurece al depositarse más película.
0a solución de revestimiento penetra penetra en la superfcie de la ta bl bleta, donde la superfc superfcie ie es más poroso poroso,, causando causando la desintegrac desintegración ión locali localizad zada a del ncleo ncleo y la alteración del recubrimiento.
Introducción Recubrimiento de película es un proceso que implica la deposición de una membrana que consiste consiste en polímero, polímero, plastifcante, plastifcante, colorante, y posiblement posiblemente e otros aditivos sobre la superfcie superfcie de una orma de dosifcación dosifcación armacéutic armacéutica, a, típicamente típicamente un comprimido comprimido o un gránulo. En comparación con la capa de azcar convencional, el recubrimiento de película es relativamente delgada, es decir, típicamente de !" a !"" micras. #unque la tecnología involucrada en la aplicación de un recubrimiento tal delgada a una sustancia no es nuevo, se producen producen problemas, problemas, lo que resulta en una serie de deectos en la película. película. Estos pueden aectar a la apariencia visual de la tableta recubierta o, más importante, resultará en la pérdida de la continuidad de la película y por lo tanto aectar a la liberación del ingrediente activo desde la preparación.
Identifcación y Soucione! $eectos de recubrimiento de película generalmente se pueden dividir en tres grupos en unción de la comple%idad de la solución. Defectos Ejemplo Incluye &ueden ser solucionados 'emperatura 'emperatura del )listering ratering ácilm ácilment ente e cambia cambiando ndo &icing "ru# aire de *+rinlinguna o más de las &itting /ipping o$ entrada condiciones del proceso (e lo lo ci ci da da d de rociado. •
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Blistering (Wrinkling) Ampollas ( Arrugas) Problema Causas 0a película película se desprende desprende Es causada por los gases atrapados l oc oc al al me me nt nt e d es es de de e l en o por deba%o de la película debido sustra sustrato, to, orman ormando do una a sobr sobrec ecal alen enta tami mien ento to,, ya sea sea a mp mp ol ol la la . 1 o e s mu y durante la pulverización o en el fnal comn en el revestimiento de la carrera de recubrimiento. de películas, ya que en la 2e agrava por una mala ad/erencia mayoría mayoría de los casos, el sustrato sustrato de película película *ormulacion *ormulaciones es blíster blíster se colapsa colapsa ba%o el de ncleo con una alta proporción de desgas desgaste, te, de%and de%ando o una e3cipiente inorgánico-. película con una apariencia arrugada.
Cipping Astilla!o Problema Causas 0a p el el íc íc ul ul a s e 2e produce cuando e3iste un convier te te en alto alto grad grado o de desg desgas aste te astillas y abollado, asociado con el proceso de por lo general general en recubr recubrimi imient ento o como como en el los bordes bordes de la caso caso de recubr recubrimie imiento nto de tableta. lec/o 4uidizado 4uidizado de tabletas tabletas grandes.
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Soluciones entrada de aire calien caliente te para secar los comprimidos al fnal de l recubrimiento.
Cratering Cr"teres Problema 0os cráteres se observan observan como una e3plosión en la superfcie de la tableta. 2e produc produce e durant durante e las e ta ta pa pa s i ni ni ci ci al al es es d el el proceso de recubrimiento
Soluciones aire de 4uidización. veloci velocidad dad de rotaci rotación ón del tambor. dureza de la película, película, grado de peso molecular de polímero
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Causas 2 e p ro ro du du ce ce c ua ua nd nd o e l seca secado do es inef inefci cien ente te o donde la tasa de aplicación de la solución de revestimiento es demasiado alta.
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Pitting
Soluciones '5 secado secado *aire *aire de entradatasa de aplicación por pulverización v is is co co si si da da d d e l a solución de
Pega!o
Problema 0as tabletas se pegan y al soltarse puede observarse discontinuidad del recubrimiento u oscurecimiento por depósito de polímero si esto ocurrió al principio.
Causas 2imilar que en el cracing, es causado por un lec/o de comprimidos e3cesivamente /medo
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Soluciones tasa de aplica aplicació ción n por pulverización. temperatura del aire de entrada.
Pica!uras
Problema &icadu &icaduras ras ue descri descrito to por primera vez por Ro6e y 7orse *8en ncleos de comprimidos comprimidos que contienen contienen ácido esteárico. Es un deecto por el cual cual se producen producen los /oyos en la superfcie de un ncleo de tableta sin ninguna inte interr rrup upci ción ón visib visible le de la película de recubrimiento.
"ru# o%
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Picking
r ec ec ub ub ri ri mi mi en en to to * c on on ce ce nt nt ra ra ci ci ón ón de políme polímero ro y la tasa de penetración penetración de la solución en la superfcie de la tableta-.
Causas 2ólo se produce cuando la temperatura del ncleo del comprimido comprimido e3cede el punt punto o de usi usión ón del del ácido esteárico, lo que implica que es el punto de las partículas. &u ed ed e o cu cu rr rr ir ir c on on polietilengli polietilenglicol col 9""" y la estearina de vegetales vegetales con puntos puntos de usión de 9" 5 y 9: 5 , respectivamente.
Defectos 2 ól ól o s e p ue ue de de r em em ed ed ia ia r m ed ed ia ia nt nt e el c am am bi bi o de proceso proceso y la ormulación ormulación de recubrimiento de película.
Blooming
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Soluciones 2upresión de precalentamiento proced procedimi imient entos os en el inicio de recubrimient recubrimiento o *especialme *especialmente nte los que implican implican 'emperaturas emperaturas superiores a 9" 5 ;odifc ;odifcaci ación ón de la '5 de secado *aire de entrada-, de orma orma que la '5 del ncleo del comprimido comprimido no e3ceda e3ceda el punto punto de us us ió ió n d el el a di di ti ti vo vo empleado.
Incluye Roug/ness
)looming )lus/ing olor variation
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#pacamiento
Problema Es deect deecto o de que que el revestimiento se vuelve opaca inmediatamente o después de un almacenamiento p ro ro lo lo ng ng ad ad o a a lt lt as as temperaturas
Blusing
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Causas Es debido a la recogida en la s up upe rf rf ci ci e de l os os ingredientes de ba%o peso molecular molecular incluidos en la ormulación de r ev ev es es ti ti mi mi en en to to. En la mayoría de circunstancias, el i ng ngr ed ed ie ie nt nt e s er er á plastifcante.
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Soluciones 1o usar usar aire aire calient caliente e para para secar las tabletas al fnal del proceso. conc concen entr trac ació ión n de plastifcante. p es es o m ol ol ec ec ul ul ar ar de plastifcante.
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Despig menta!o$ %ubor
Problema
Causas
Soluciones
;anc/as blanquecinas o nebulosidad de la película.
$ebido al polímero precipitado e3acerbado por el uso de alta '5 de recubrimiento en o por encima de la '5 de gelifcación térmica de los polímeros. El uso de sorbitol en la ormulación que causa mayor caída en la '5 de g el if ca ci ón t ér mi ca de l os /idro3ipropilcelulosa, /idro3ipropilmetil?celulosa, metilcelulosa y éteres de celulosa. #lta temperatura de revestimiento
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Evitar el uso de sorbitol con /idro3ipropilcelulosa, /idro3i?propilmetilcelulosa, metil?celulosa y éteres de celulosa. @sar pol ímero solo o mezclado con polietilenglicol o p ro pi le ng li co l c omo plastifcantes. temperatura del aire de secado.
&ariaci'n !el color (color variation) 0a variación del color se e3plica por sí, pero es muy importante si intrabatc/ encontrado, ya que indica una variación en la deposición y, por tanto, el espesor de la película de polímero. 0as variaciones en el espesor de la película pueden aectar tanto a la velocidad de liberación de un ingrediente activo y la incidencia de tales deectos como puente *9-. 0a variación del color es esencialmente un problema de mezcla que implica la distribución de una ormulación de revestimiento sobre una gran área de superfcie de los comprimidos que se mueve continuamente en y uera de una relativamente pequeAa de la zona llamada zona de pulverización. &or lo tanto cualquier variable de proceso o ormulación que aecta a la recuencia y la duración de la apariencia de los comprimidos en la zona de pulverización o el tamaAo > orma de la zona de pulverización en sí tendrá un eecto en la variación de color. En tambores de revestimiento, tanto Ro6e *B- y &orter y 2aracini *C- /an encontrado una disminución en la variación de color con la velocidad del tambor, mientras que el traba%o más reciente /a demostrado un eecto con el cambio en el diseAo del de4ector. @n aumento en el nmero de pistolas de pulverización y por tanto un aumento en las áreas eectivas de la zona de pulverización también se redu%o l a variación del color *C-. Eectos signifcativos se pueden obtener también por la disminución del contenido de sólidos de la ormulación de revestimiento con la aplicación de más ormulaciones de recubrimiento diluido, me%orando así la calidad del producto en detrimento del tiempo de procesamiento *C-. Inlling Inflling 0lenura, un deecto que ue descrita por primera vez por aba%o *D-, tiene el mismo eecto fnal como puente, es decir, el de la prestación de los intagliations *logotipos, monogramasindistintas e ilegibles. 2in embargo, en este caso, el intagliation se llena con una estructura de espuma solidifcada que no puede ser deormado o empu%ado de nuevo en la intagliation. 0a principal causa de este deecto se /a postulado *D- como la incapacidad de una espuma, ormado por pulverización con aire de una solución de polímero, de romper. 0as gotitas de espuma en la superfcie de la ruptura de la tableta ácilmente debido al desgaste, pero los intagliations orman un área protegida, lo que permite que la espuma se acumulan y set. @na vez que la espuma /a acumulado a un nivel que se apro3ima al contorno e3terior de la superfcie de la tableta, desgaste normal puede ocurrir, permitiendo que la estructura que se cubre con una película continua. Es interesante observar que la adición de agentes antiespumantes convencionales no disminuye la incidencia de este deecto. 2in embargo, la adición de alco/ol y el uso de boquillas de pulverización capaces de atomización más fna ambos se /an encontrado para ser efcaz *D-. En un traba%o más reciente *!"-, se postuló que el colapso de las burbu%as en la estructura de espuma puede causar agu%eros para desarrollar *picaduras-. motea!o Mottling ;oteado, como su nombre indica, es la percepción de una distribución no uniorme de color dentro de la película de recubrimiento. 2e puede presentar en todas las ormulaciones pigmentadas de recubrimiento de película o no pigmentadas, con este ltimo derivado de
moteado dentro de la pastilla de sustrato debido a una mala opacidad de la película de recubrimiento. El moteado es un deecto comple%o con muc/os orígenes. Inadecuada dispersión de pigmentos F los tamaAos de partícula de pigmento típicos se encuentran en el intervalo submicrométrico *!!-, pero la presencia de aglomerados *G !" micras- no es inrecuente. 2i estos aglomerados no se descomponen y se dispersan de manera eectiva en la ormulación de revestimiento, moteado se producirá debido a las dierencias en la absorción *intensidad de color- de los dierentes tamaAos de los aglomerados de las partículas de pigmento. Migración Color: la migración del color se produce ya sea por la evolución de disolvente residual en la película o por la migración del plastifcante en el que el colorante puede ser soluble *H-. 2e ve agravado por el uso de colorantes solubles como colorantes, pero puede ocurrir con pigmentos de laca específcos con un umbral ba%o sangrar, especialmente en la presencia de glicoles de polietileno *un plastifcante comn en el recubrimiento de película-. En este caso, el colorante se convierte desorbe del sustrato de almina se disuelve en el polietilenglicol, que luego migra, produciendo una película moteado con áreas de alta concentración de colorante. Eliminación de tintes o lacas de aluminio como colorantes sería la me%or manera de aliviar este deecto. El moteado del núcleo del comprimido: El moteado del ncleo del comprimido puede ser debido a una mala mezcla de los ingredientes *especialmente si son de color los ingredientes activos- antes de la ormación de comprimidos o la degradación selectiva de luz de uno u otro ingrediente *generalmente el ingrediente activo- como resultado de pobres opacidad de la película. En ambos casos, especialmente si la película es transparente o que carecen de la opacidad, la preparación resultante aparece moteada. 0a cuantifcación de la opacidad de los recubrimientos de películas en comprimidos /a sido el ob%eto de muc/a investigación detallada *!:?!9-. 2e puede evaluar de manera sencilla y rápidamente por medio de una relación de contraste, que se defne como la relación entre la re4ectancia medida cuando la película se coloca como un sustrato negro para que cuando la película se coloca sobre un sustrato blanco, con magnitudes de más de DCI están tomando para defnir la opacidad completa para el o%o /umano. #unque opacidad se asocia generalmente con la inclusión de dió3ido de titanio, debido a su alto índice de reracción, el color de un pigmento puede desempeAar un papel importante. 0a 'abla ! muestra las relaciones de contraste para una ormulación de película que contiene una amplia variedad de pigmentos y materiales de carga, donde se puede observar que, si bien pigmentos con altos índices de reracción e3/iben generalmente una alta opacidad, un eecto similar se puede conseguir por el uso de pigmentos de color azul con un índice de reracción muc/o más ba%o. El aumento de la concentración de pigmento también aumenta la relación de contraste al igual que el aumento del espesor de película *!:-. &or tanto, es posible, mediante la aplicación de estos conceptos, para disminuir la incidencia de manc/as en el ncleo del comprimido. 2in embargo, se /a demostrado que la degradación de la luz de un ingrediente activo todavía se puede producir en una película blanca con una relación de contraste muy alta *B,!9-, y en estos casos, puede ser necesario aAadir otros pigmentos de color *!J,!B - para aliviar el problema. Piel !e naranja %ugosi!a! range !eel"Roug#ness &iel de naran%a *aspereza- es puramente un eecto de superfcie que resulta en que la película sea áspera y sin brillo, con un aspecto de la superfcie similar a la de una naran%a *7ig. :-. @na consecuencia interesante de este deecto es en la percepción visual del color de los comprimidos con superfcies ásperas?a película de color con una superfcie brillante lisa siempre aparecerá más oscuro y más saturado en color que la misma película con una superfcie áspera, a menos brillante. omprimidos recubiertos con película con superfcies muy rugosas también pueden ser más diíciles de paquete en líneas de envasado de alta velocidad debido a la mayor ricción en los mecanismos de rampa. En la mayoría de los procesos de recubrimiento de película, las ormulaciones de recubrimiento de película se aplican usando técnicas de pulverización. En vuelo, las gotitas de aerosol pierden disolvente y se vuelven más viscoso y, en algunos casos seco. 2i las gotas son seco o demasiado viscosa para e3tender cuando llegan a la superfcie de la tableta, ásperos resultados de película. #mbos e3tremos de la viscosidad de una ormulación de revestimiento se traducirá en la diusión de los pobres y por lo tanto
diíciles soluciones superfcies ?la ba%a vi scosidad debido a los pequeAos tamaAos de gota y altas tasas de evaporación que causan des/idratación por aspersiónK la solución de alta viscosidad debido a las grandes dimensiones de gotas con ba%a área de superfcie para la evaporación y la alta viscosidad interna y por lo tanto pobre diusión. superfcies muy rugosas con poco brillo siempre se encuentran cuando las tabletas se recubren con soluciones con altas concentraciones de polímero. &ropiedades de pulverización no son el nico actor que puede aectar la rugosidad y brillo en comprimidos recubiertos con película. 0a rugosidad de una superfcie recubierta puede ser considerado como la suma de tres componentesF uno debido a recubrir ormulación, uno por el método de aplicación > condiciones de proceso, y uno debido a la rugosidad de la superfcie in/erente del sustrato. 7actores de importancia en el primero son la concentración y tamaAo de cualquier pigmento o relleno aAadido *!C?:"-, especialmente porque el aumento tanto puede tener un eecto signifcativo en el aumento de la rugosidad y disminuyendo el brillo. 7actores de importancia en el segundo son el espesor de la película en sí *!C- y el grado de rotamiento mutuo, que es dominante en el recubrimiento de película en los tambores *:!- y es un proceso que se activa cuando los llamados Llossing soluciones se aplican en el fnal de una carrera de recubrimiento *::-. 7actores de relevancia en la tercera son la presión de compactación y la porosidad del ncleo de la tableta *!C-. &or desgracia, el grado en que cada uno va a aectar la apariencia fnal del recubrimiento dependerá de casos individuales y no /ay reglas duras y rápidas. Esto se ilustra por los datos dados por Ro6e *!C-, donde se encontró que la película de recubrimiento de un ncleo con una superfcie muy rugosa produ%o un comprimido recubierto con un acabado más suave y viceversa. rugosidad *a +abla , relaciones de contraste para la ta$leta de pel%cula -igura . revestimientos a $ase de #idro&ipropilmetilcelulosa 'ue contiene c,scara " narana. Eemplo un número de !igmentos " rellenos " Colorantes a una de un grupo - deecto 'ue concentración fa de *+ w " w sólo se puede remediar mediante el cam$io am$as condiciones de proceso y la ormulación de recu$rimiento de pel%cula.
típico puente muestra que la película tiene una estructura normal *:H-. 2in embargo, /ay pruebas de pequeAas cantidades de sustrato de la tableta que se ad/iere a la cara inerior de la película, lo que indica que en algn momento durante el proceso de recubrimiento, la película /a seguido en realidad los contornos de la intagliation. 0a película de puente puede ser ácilmente deormada y meterse en la intagliation por medio de una cabeza de alfler redonda, proporcionando así una sencilla prueba de confrmación para distinguir este deecto *:H- a partir de llenura.
Cracking Splitting En este deecto, la película ya sea grietas a través de la corona de la tableta *como grietas, la 7ig. H)- o racturas alrededor de los bordes de la tableta *división, 7ig. H-. En algunos casos, la película ya sea copos uera, e3poniendo la superfcie de la tableta *descamación-, o las cáscaras de atrás, e3poniendo la superfcie de la tableta *peeling-. onvencionalmente, peeling se /a asociado específcamente con división de borde *:8-. #grietamiento también puede ocurrir en la escala microscópica, tanto en películas no pigmentadas *:J- y en películas pigmentadas, donde normalmente se localiza alrededor de las partículas de pigmento individuales o agregados *H-. Estas grietas pueden tener un proundo eecto en la liberación de un ingrediente activo. Peeling Descamaci'n #mbos de estos deectos describir la situación en la que /ay e3posición de la superfcie de la tableta debido a la película ya sea pelar *peeling- o descamación *e3oliación-. #mbos están asociados con el agrietamiento o la separación de la películaF convencionalmente, descamación con el agrietamiento y pelado con división borde. $esaortunadamente, &orter *H- erróneamente defne pelado como una e3tensión de picing, y esta defnición se /a perpetuado y en algunos casos se e3tendió a la descamación por otros *:9,:B-. -igura 0 Eemplos de grupo / d e ec to s ' ue e st ,n a so ci ad os co n a lt as tensiones internas dentro del recu$ri0 miento de pel%cula: (1) ormación de puentes peliculares en el gra$ado (logos mo no gr ama s)2 (3 ) el cra'ueo2 (C) la división de $orde y descamación.
Or'(ene! y Teor'a de a! ten!ione! interna! "ru#o & 0os deectos que requieren un enoque más undamental también pueden incluir reormulación del ncleo de comprimido, además de los cambios en las condiciones de ormulación de la película y de proceso. Lrupo H incluye puentes, grietas, descamación, descamación, y dividir?deectos asociados con altas tensiones internas dentro del recubrimiento de película. Bri!ging ormación de puentes peliculares en el gra$ado )ridging de los intagliations es un deecto de lo cual la película se retira de la intagliation o monograma en el ncleo del comprimido, que orma un puente a través de los bordes de la marca *9-. Esto /ace que el intagliations indistinto y ilegible, perdiendo así la venta%a de utilizar tabletas intagliated para la identifcación del producto *7ig. H#-. @na otomicrograía electrónica de barrido *7ig. 8- de un intagliation
-igura / otomicrogra%a electrónica de $arrido de un puentes peliculares en el gra$ado.
on el fn de entender cómo tensiones internas son causados en las películas de polímero, es necesario primero considerar los cambios ísicos que se producen en la ormación de una película a partir de una ormulación de revestimiento. En primer lugar, el disolvente se evapora /asta que, a una determinada concentración de polímero, se orma un gel que consiste en solvente dispersada en una red de polímero abierta. 0a estructura de gel y luego se contrae como se pierde más disolvente /asta que se produce una película viscoelástica. # medida que la película se solidifca, sólo el espesor puede contraerse, con el movimiento en las otras dimensiones están limitadas por la
ad/esión de la película a la pastilla de sustrato, produciendo así una tensión interna en la película. #demás, si /ay una gran dierencia entre los coefcientes de dilatación del revestimiento y el sustrato, a continuación, las tensiones similares se pueden crear durante el proceso de recubrimiento debido a los cambios de temper atura que se producen inevitablemente.
-igura 1 4iagrama es'uem,tico de las tensiones en un recu$rimiento de pel%cula aplicado a una ta$leta y las causas de la ormación de grietas " división y puente de los intagliations.
'ensiones debidas a un cambio de volumen en el sustrato *por e%emplo, /inc/azón de un comprimido durante el almacenamiento a alta /umedad- también pueden ser un problema. $ado que estas tensiones están presentes en el plano del revestimiento *7ig. J-, el racaso puede ocurrir ya sea en la interase película > 'ablet, lo que resulta en la reducción de, o dentro de la película en sí, que resulta en grietas, roturas, descamación, y la descamación. En algunos casos graves, todos los deectos pueden ocurrir al mismo tiempo. Recientemente, se /a /ec/o posible para cuantifcar estas tensiones. 2i &s es la tensión interna debido a la contracción de la película en la evaporación del disolvente, &t la tensión termal debido a dierencias en la e3pansión térmica de la película de recubrimiento y el sustrato de la tableta, y &v la tensión inducida por los cambios de volumen en el sustrato de tableta en almacenamiento, a continuación, por analogía con las ecuaciones derivadas para el estrés en lacas *:C a H"-, /a sido posible mostrar *:J,H!- que
donde E es el módulo de elasticidad de la película de recubrimiento de Moung, v es la relación de la capa de la película de &oisson, Ns es la racción en volumen del disolvente en la película en su punto de solidifcación *es decir, cuando la solución de recubrimiento primero se comporta como un sólido en lugar de un líquido viscoso-, Nr es la racción de volumen del disolvente que queda en la película seca en condiciones ambientales, OP es la dierencia entre el coefciente de e3pansión termal cbico del sustrato de la tableta y el recubrimiento de película, $elta ' es la dierencia de temperatura entre cualquiera la temperatura de transición vítrea del recubrimiento de película 'g o la temperatura del proceso y la temperatura ambiente, el que sea el más pequeAo,Q ( es el cambio de volumen, y ( es el volumen antes del almacenamiento de la pastilla de sustrato. 2e supone que antes de la solidifcación y > o por encima de la, temperatura de transición vítrea de la película, las cadenas de polímero son móviles de manera que puedan minimizar eectivamente las tensiones creadas, pero que después de la solidifcación y > o por deba%o de la temperatura de transición vítrea, movilidad de la cadena de polímero es restringidas y las tensiones se convierten en congelados en. estas ecuaciones son particularmente importantes porque ponen de manifesto esos actores en el proceso de ormulación y que aectarán a la incidencia de estos deectos y proporcionar opciones para aliviar ellos.
N)ceo de co*#ri*ido For*uación El nico actor en las ecuaciones directamente aectados por la ormulación del ncleo de la tableta es OP. &or desgracia, los datos sobre los coeicientes de dilatación térmica de los materiales relevantes para la ormación de comprimidos y recubrimiento de película generalmente no están disponibles. Ro6e *H:- compiló una lista de datos para algunos materiales representativos, que muestra las dierencias entre distintas cargas inorgánicas de comprimidos *es decir, carbonato de calcio, carbonato de magnesio- y los materiales de carga de la tableta orgánicos *es decir, los azcares-. 0os primeros tienen valores muy ba%os en comparación con los ormadores de películas poliméricas mientras que los
segundos tienen valores comparables con los ormadores de película de polímero. Esto está de acuerdo con lo que se encuentra en la práctica, con ncleos de comprimidos en base a los materiales de carga inorgánicos que tienen una mayor incidencia de agrietamiento que los basados en los materiales de carga orgánicos *H:-. *HH- 0os datos de las mediciones de e3pansión directa en los gránulos de ormulación de comprimidos que se observaron tendencias similaresK es decir, aquellas ormulaciones con un gran OP compararon a /idro3ipropilmetilcelulosa causando la mayoría de los problemas en recubrimiento. ;ediciones recientes sobre los cambios dimensionales que se producen con las ormulaciones de ncleo dierentes comprimido ba%o variaciones de temperatura > /umedad simulados e3perimentados durante un proceso de revestimiento de película típica /an mostrado eectos signifcativos *H8,HJ-. 0as tabletas de celulosa microcristalina y almidón disminuyeron signifcativamente en tamaAo durante el calentamiento y e3pandido durante el enriamiento, mientras que los comprimidos de osato dicálcico mostraron el comportamiento opuesto, pero en menor medida. 0os resultados se evaluaron en términos de los cambios en el contenido de /umedad de los comprimidos, especialmente la absorción de /umedad al fnal del proceso de recubrimiento *HJ-. 'ambién se conocen ormulaciones de ncleo de comprimido a /inc/arse en el almacenamiento específcamente a una alta /umedad relativa *H9-. &roblemas con puente de la intagliation pueden ocurrir en esta etapa especialmente con comprimidos que tienen una alta proporción de e3cipientes de compresión directa específcos *H!-.
Poy*er "rade 2e deduce de las ecuaciones que si el mecanismo de craqueo película es como se indica, l a incidencia de este deecto será dependiente de las propiedades de resistencia > mecánicas del polímero usado en la ormulación de revestimiento. @na orma particularmente ácil de aumentar la resistencia eectiva de un polímero es mediante el aumento de su peso molecular y por tanto su grado de viscosidad. El undamento de este enoque se basa en el /ec/o de que la relación entre las propiedades mecánicas de un polímero y su peso molecular es cualitativamente la misma para todos los polímeros. polímeros de peso molecular ba%o son por lo general relativamente débil, pero a medida que aumenta su peso molecular, sus propiedades mecánicas también aumentan /asta que en algn peso molecular crítico, no /ay más aumento. Este razonamiento se /a aplicado con é3ito en los casos de división y microgrietas en las películas preparadas a partir de /idro3ipropilmetilcelulosa *:8-. 'ambién se sabe que la adición de componentes de alto peso molecular a una distribución como resultado de la mezcla de alto y ba%o peso molecular grados de un polímero puede aumentar su uerza eectiva. Esto también se /a demostrado ser benefcioso para las tabletas recubiertas con /idro3ipropilmetilcelulosa *:8-.
Pa!tifcante ti#o y concentración 0os plastifcantes se aAaden a menudo a los polímeros con el fn de me%orar sus características de ormación de película. 0os plastifcantes actan interponiéndose entre las cadenas de polímero, que se e3tiende de este modo y el ablandamiento de la matriz, disminuyendo la temperatura de transición vítrea del polímero, y la disminución de la tensión interna. 2in embargo, la medida en que esto ocurre depende de la compatibilidad del plastifcante con el polímero, con los plastifcantes más compatibles siendo el más efciente. El eecto benefcioso de los plastifcantes sobre la incidencia de puente de los intagliations se /a demostrado *HB-. En este sentido, las curvas son similares en orma a aquellos que muestran el eecto de la misma plastifcante de la temperatura de transición vítrea de /idro3ipropilmetilcelulosa, con los plastifcantes que causan una disminución signifcativa de la temperatura de transición vítrea *es decir, el más compatible- siendo el más efciente en la reducción de la incidencia del deecto.
Pi(*ento + coorante ti#o y concentración ;uc/o traba%o se /a /ec/o sobre el eecto de los pigmentos y cargas en la incidencia de la película de craqueo > división *HC?8!-. En general, la adición de la mayoría de los pigmentos e3acerba el problema proporcional a su concentración. 2in embargo, se /a encontrado que la adición de materiales tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, y talco *los llamados pigmentos de e3tensión- tenía ya sea poco o ningn eecto o era benefcioso
en la reducción de la incidencia del deecto. $e /ec/o, la adición de talco se /a demostrado para eliminar el problema en caso de una vez, mientras que en otra, donde se aAadió a una película ya coloreado con un pigmento de laca de aluminio, se reduce la incidencia del deecto en proporción a su concentración en la película *8"-. Estos eectos generalmente se /an interpretado en términos de las dierencias en la morología de las dierentes partículas de pigmento *8!-. @n actor adicional a considerar es la magnitud de la tensión localizada en la interaz de pigmento > polímero *&0- causada por las dierencias en la e3pansión térmica de la partícula de pigmento y la película de polímero *OP- sobre el intervalo de temperaturaQ ', dada por
donde Ep y vp son el módulo de Moung de elasticidad y la relación del pigmento de &oisson, respectivamente. En el caso donde el coefciente de e3pansión térmica de la película de polímero es superior a la del pigmento como en el revestimiento de películas en comprimidos, esta ecuación predice que las grietas, si se produce, siempre procederá radialmente desde el pigmento, un /ec/o se ve en las otomicrograías de agrietado recubrimientos de película *H-. Recientemente, este enoque se /a e3tendido el uso de modelado y simulación por computadora *8:?88-. El uso de la simulación *7ig. 9-, los autores /an investigado variables de ormulación específcos /asta a/ora diícil de investigar e3perimentalmente, como el tamaAo de partícula del pigmento > distribución y la adición de un segundo pigmento sobre el agrietamiento. @na característica interesante de la obra es el /allazgo de que la adición de una segunda población de un pigmento de un tamaAo de partícula más grande y la ampliación de la distribución de tamaAo del pigmento tanto como resultado una disminución en la velocidad crac, proporcionando así una alternativa, aunque como an no probado, el método para aliviar la ormación de grietas.
For*a E!#e!or de Pe'cua + Inta(iation $os actores que /an demostrado tener un eecto dramático en la reducción de del intagliation son espesor de la película, donde la incidencia de los deectos aumenta con el aumento de espesor de la película *9,8J-, y la orma intagliation, donde la incidencia del deecto se puede minimizar por el uso de un intagliation con un perfl grande y prounda en oposición a un perfl pequeAo, de poca proundidad *89-. 2e cree que ambos eectos a estar relacionado con la magnitud de la ad/esión entre la película y el sustrato de la tableta.
-igura 2 Eemplo de una simulación por ordenador de ormación de grietas en un recu$rimiento de pel%cula pigmentada. 5os pe'ue6os c%rculos representan part%culas de pigmento7 c%rculos conc8ntricos representan la nueva perieria para cada paso en el crecimiento7 las l%neas rectas entre los c%rculos representan la grieta 'ue emana radialmente de las part%culas de pigmento de partida en el punto 1 y terminando en el punto 3.
La! condicione! de #roce!o En las ecuaciones de estrés, el actor de mayor relevancia con respecto al procesamiento esQ ', y por lo tanto, los actores que se sabe que tienen algn eecto sobre la temperatura del lec/o de tabletas, es decir, velocidad de pulverización y la temperatura del aire de entrada, tendrá un eecto sobre la incidencia tanto de puente de la intagliations y película de craqueo > división *8J,8B-. 'abla : muestra los datos para dos ormulaciones de comprimidos, uno sabe que son propensos a la puente de la intagliation y el otro se sabe que es propenso a la división de borde. 2e puede observar que a temperaturas más altas lec/o de comprimidos, de puente de los intagliations se redu%o pero se aumentó la división borde. Esta discrepancia se e3plica por reerencia a las ecuaciones de estrés. 2e sabe que las películas preparadas ba%o condiciones de pulverización donde la evaporación del disolvente se incrementa *es decir, de orma análoga a las condiciones de temperatura del lec/o de alta tableta en la 'abla :tienden a mostrar una disminución progresiva de módulo de elasticidad de Moung. Esto dará lugar a una tensión inducida inerior y por lo tanto menos de puente. 2in embargo, las mismas condiciones pueden causar una disminución en la resistencia a la tracción de la película, y si este es el eecto dominante, entonces la película de craqueo > escupir será e3acerbado. +abla . Eecto de las condiciones de proceso so$re la incidencia de puente de los Intagliations y la incidencia de 9raccionamiento del $orde
sencillo y se pide al usuario que seleccione una respuesta adecuada. 2i el usuario no está seguro de la terminología, un sistema de /iperte3to se utiliza para defnir y amplifcar los términos. 0a rutina se repite /asta que se disponga de datos sufcientes para una decisión de /acerse a través del árbol de decisión *7ig. C-. En este punto, la decisión se muestra con una breve descripción del deecto identifcado. #demás, se le pide al usuario que confrme la decisión mediante la comparación del deecto con imágenes y otograías almacenadas en la base de datos. 2i la respuesta es negativa, la rutina de preguntas y respuestas se vuelve a e%ecutar, ya que se supone que una respuesta incorrecta se le dio en algn momento. 2i la respuesta es positiva, el sistema procede a la siguiente etapa. o $ r :
De!arroo de Si!te*a E,#erto 2e puede observar que a/ora es posible utilizar un enoque científco racional a la solución de una serie de deectos que se encuentran en los comprimidos recubiertos con película acuosas. Es obvio que en la solución de problemas, los compromisos tienen que /acerse y que éstas pueden dar lugar a desequilibrios en el proceso > ormulación, que a su vez puede crear más problemas *:9-. # %uzgar el eecto general de cualquier compromiso es el campo del e3perto y no requiere conocimientos específcos y una gran e3periencia. E3periencia y conocimiento de esta orma no son ácilmente documentados y por lo general se transmiten de boca en bocaK por lo tanto los e3pertos a menudo pasan un tiempo considerable ormación de nuevo personal. #demás, la %ubilación anticipada puede conducir a la pérdida del conocimiento irremplazable, y las preerencias personales a menudo resultan en inconsistencias de enoque. 'ecnología de sistemas e3pertos proporciona un medio asequible de captura de este conocimiento y e3periencia en una orma documentada que está disponible para todos. &or otra parte, los sistemas e3pertos pueden combinar la e3periencia de más de un e3perto o /acer uso de la teoría o de datos complementarios, lo que lleva a una consistencia mayor del proceso de toma de decisiones, que a su vez se pueden consultar, e3aminar y actualizar ácilmente. Recientemente, este concepto se /a aplicado a la identifcación y solución de deectos en comprimidos recubiertos con película *8C-. El sistema e3perto se basa en una cáscara disponible en el mercado en un microordenador &. @n diagrama de 4u%o del sistema completo se muestra en la 7igura B. )ásicamente, el sistema se divide en tres etapasF identifcación, solución, y de inormación > reerencias.
3 a r u g i -
e d a
Etapa I4 I!enticaci'n y conrmaci'n !el Defecto 0a correcta identifcación del deecto es esencial, y en esta parte del sistema, se utiliza una rutina de preguntas y respuestas. 0as preguntas se muestran en la pantalla en un ormato
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Etapa II4 Soluci'n !el Defecto En el estadio <<, se le pide al usuario que introduzca condiciones pertinentes del proceso utilizados en la máquina de revestimiento, detalles de la ormulación, y la incidencia del deecto. #l igual que en la etapa <, el /iperte3to se utiliza para amplifcar o defnir términos. El sistema permite dos casosF primero, solución cambiando sólo las condiciones del proceso, como en el caso de los deectos que se producen con una ormulación ya registrado, y segundo, al cambiar una o ambas condiciones de proceso y de ormulación, como en el caso de los deectos que ocurren en una etapa de desarrollo. Esto se indica por la selección de la respuesta a la pregunta ambio 7ormulaciónQ, ue se produce en caso necesario. $espués de que todos los datos /an sido introducidos, se muestra el asesoramiento pertinente. En esta etapa, el usuario puede entrar en la tercera etapa del sistema, lo que da conse%os, inormación, y reerencias. Etapa III4 Informaci'n y %eferencias El sistema contiene inormación e3/austiva sobre cada eecto en orma de notas, imágenes > otograías adicionales, y las reerencias bibliográfcas. #demás, el /iperte3to puede utilizarse para enlazar a otros deectos asociados. El sistema es ácil y rápido en uso, la combinación de todos los conocimientos en el área en un ormato permanente y de ácil acceso. Es obvio que un sistema de este tipo podría ser ácilmente combinada con el programa de ordenador para simular la propagación de grietas en las películas pigmentadas *88-, como se mencionó anteriormente, para uncionar dentro de un sistema e3perto más avanzadas, como el sistema e3perto ormulación del producto *S7&s, 0ogica , ambridge, Reino @nido- como se describe por 2ingle *8D- y 'urner *J"-. Esto proporcionaría un sistema e3perto desarrollo de la ormulación > proceso integral para revestimientos de películas en comprimidos comparables con la ya descrita para los ncleos de los comprimidos *J!-.
