Bases Teóricas
1. Depresión
Según Mitjans y Arias (2012) el trastorno depresivo mayor forma parte del grupo de enfermedades denominadas enfermedades genéticas complejas en cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o de susceptibilidad cuya epresi!n podr"a estar modulada por factores ambientales# $ac%eco& 'ernardo y Arngui Arngui (2011)& (2011)& afirman *ue en la depresi!n& est involucrada la delicada *u"mica del cerebro& espec"ficamente las sustancias *u"micas llamadas neurotransmisores# +stas sustancias contribuyen a la transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del cerebro& regulando el estado de nimo# ,uando no estn disponibles en las cantidades necesarias& el resultado es la aparici!n de los estados depresivos en pacientes# -a respuesta del cerebro a los acontecimientos estresantes como los mencionados arriba puede alterar el e*uilibrio de los neurotransmisores y provocar la depresi!n# .e all"& se interpreta *ue la depresi!n posee un carcter genético complejo& donde intervienen sustancias *u"micas llamadas neurotransmisoras las cuales contribuyen a la transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del cerebro regulando el estado de nimo# ,uando éstas& no estn disponibles en las cantidades necesarias& aparecen los estados depresivos en pacientes# +sta patolog"a& es reconocida altamente prevalente#
1.1 Genéti Genética ca
-a genética %umana describe el estudio de las bases de la variabilidad y %erencia biol!gicas en la especie %umana# +ntretanto& la genética médica& busca las posibles aplicaciones *ue permitan mejorar la salud de las personas& destacando la aplicaci!n directa de los fundamentos y métodos de la genética en el diagn!stico y tratamiento de las enfermedades# .esde esta perspectiva& los estados depresivos en pacientes son estudiados desde el componente genético de estas enfermedades identificadas a partir de estudios de familia& de gemelos o de adopci!n# /na de las enfermedades complejas& como es la depresi!n aun*ue tienen una base genética& no siguen el patr!n clsico de %erencia mendeliana# +sta es considerada desde el modelo del umbral de susceptibilidad& *ue ser"a uno de los *ue mejor eplicar"an la transmisi!n de la enfermedad# +ste modelo presentado por Mitjans y Arias (2012)& asume *ue la variable susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua en la poblaci!n& de tal manera *ue s!lo a*uellos individuos *ue sobrepasen un determinado umbral manifestarn el trastorno# A*u"& se toma la %ip!tesis& *ue en la base de esta %erencia compleja estar"an involucrados una serie de genes de efecto menor cuya epresi!n podr"a estar modulada por un gran número de factores ambientales# As" pues& estos investigadores investigadores parten de la %ip!tesis %ip!tesis de *ue& para un trastorno %ereditario determinado& la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada entre los familiares de los afectados *ue en la poblaci!n general y *ue cuanto mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor ser el riesgo para desarrollar el trastorno#
1.1 Genéti Genética ca
-a genética %umana describe el estudio de las bases de la variabilidad y %erencia biol!gicas en la especie %umana# +ntretanto& la genética médica& busca las posibles aplicaciones *ue permitan mejorar la salud de las personas& destacando la aplicaci!n directa de los fundamentos y métodos de la genética en el diagn!stico y tratamiento de las enfermedades# .esde esta perspectiva& los estados depresivos en pacientes son estudiados desde el componente genético de estas enfermedades identificadas a partir de estudios de familia& de gemelos o de adopci!n# /na de las enfermedades complejas& como es la depresi!n aun*ue tienen una base genética& no siguen el patr!n clsico de %erencia mendeliana# +sta es considerada desde el modelo del umbral de susceptibilidad& *ue ser"a uno de los *ue mejor eplicar"an la transmisi!n de la enfermedad# +ste modelo presentado por Mitjans y Arias (2012)& asume *ue la variable susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua en la poblaci!n& de tal manera *ue s!lo a*uellos individuos *ue sobrepasen un determinado umbral manifestarn el trastorno# A*u"& se toma la %ip!tesis& *ue en la base de esta %erencia compleja estar"an involucrados una serie de genes de efecto menor cuya epresi!n podr"a estar modulada por un gran número de factores ambientales# As" pues& estos investigadores investigadores parten de la %ip!tesis %ip!tesis de *ue& para un trastorno %ereditario determinado& la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada entre los familiares de los afectados *ue en la poblaci!n general y *ue cuanto mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor ser el riesgo para desarrollar el trastorno#
.e a*u" se deriva& *ue este tipo de estudios %an confirmado *ue entre los l os fa miliares de primer grado de un paciente con depresi!n mayor (padres y %ermanos& 304 de genes compartidos) eiste un aumento importante de la prevalencia de esta patolog"a (134) respecto a la observada entre la poblaci!n general (3&54)# $or lo tanto& puede concluirse *ue la genética juega un rol muy importante en la depresi!n ya *ue ciertos genes afectan de manera muy directa a la depresi!n mayor# # Genes
+n el entorno de esta enfermedad compleja (.epresi!n)& se manejan diversos anlisis para conocer cules son los factores y riesgos asociados a la enfermedad# +n los anlisis de de ligamiento normalmente normalmente se utilian genealog"as genealog"as en las *ue la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se observa un patr!n de %erencia mendeliano# +n familias& se estudia la segregaci!n de un determinado marcador genético y se observa si eiste independencia entre la transmisi!n de la enfermedad y los diferentes alelos de este marcador# marcador# +n caso de *ue la enfermedad enfermedad y un determinado alelo se transmitieran conjuntamente& podr"amos sugerir la eistencia de un gen para la enfermedad situado cerca del polimorfismo utiliado como marcador# A%ora bien la primera aproimaci!n aproimaci!n de estos factores %ereditarios %ereditarios relacionados con el trastorno estudiado& es la observaci!n de la familia y estudiar la
prevalencia *ue del mismo entre los miembros& lo l o cual permitir calcular el riesgo familiar a el trastorno se6alado# Según Mitjans y Arias (2012) +stos genes mostraron una asociaci!n estad"sticamente significativa con la depresi!n mayor (A$7+& 89':& M;<=>& S-,?A)# Según el ligamiento normalmente se utilian genealog"as en las *ue la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se observa un patr!n de %erencia mendeliano& a*u" se estudia si eiste dependencia entre la transmisi!n de la enfermedad y los diferentes alelos& en caso de *ue se transmitan conjuntamente& se sugiere la eistencia de un gen para la enfermedad# +n esta investigaci!n se observa *ue los investigadores se centran en 3 genes espec"fico pero el *ue ms atenci!n le presta es el 8en S-,?A5 ya *ue este codifica la prote"na *ue es diana terapéutica de los frmacos selectivos de la in%ibici!n de la receptaci!n de serotonina#
1.1.1 Gen APO APOE E3
Según Snc%e& Snc%e& Snc%e& @vonne& -aro -aro (200)# +l gen A$7+ A$7+ : tiene varios alelosB el 2& el : y el 5#+l menos frecuente es el 2 y el ms común el :# ,on respecto a Marca& Acosta& Acosta& ;orres& ;orres& 7rtega& ,ornejo& -indo&
relacionado con el $arEinson# Adems& las placas de beta amiloide y prote"nas se incrementan en el cerebro de los individuos *ue tienen el alelo D5l -a +$ comparte algunos rasgos cl"nicos& neuro*u"micos y patol!gicos con la +A& como por ejemplo& los pacientes con +$ frecuentemente desarrollan demencia y pacientes con +A con frecuencia desarrollan parEinsonismo#
1.1.2 Gen SLC6A3
;ambién& para Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $mias& ,asas& >amosFuiroga (2012)# +l gen S-,?A:G.A;1 codifica para el transportador de dopamina y se localia en el cromosoma 3p13#:# .e esta investigaci!n se observa puntualmente donde localiamos el gen S-,?A:# Según -abco 9ous Advanced Special .iagnostics (201:)& el alelo de C en el gen transportador de dopamina antes nombrado& tiene relaci!n con un aumento de los niveles de dopamina del cuerpo estriado del cerebro y relacionado a una mayor sensibilidad a comportamientos dependientes de est"mulos *ue le generaran situaciones de recompensa#
1.1.3 Gen SLC6A4
+n el estudio de $ablo ># Moya (201:)# +l gen %umano S-,?A5& *ue codifica S+>;& es una regi!n de H50 Ib& localiado en el cromosoma 1J*11#2 y se compone de catorce eones# -a secuencia de su transcrito predice una prote"na de ?:0 aminocidos contiene doce dominios transmembrana#
.e a*u" se infiere& *ue el gen S-,?A5 codifica al S+>;& también se puede ver *ue las variaciones de este gen estn relacionadas con la depresi!n y ansiedad# >esultados interesantes de la investigaci!n de Mitjans y Arias (2012)& demostraron *ue se encuentra la regi!n cromos!mica 1J*11#2& en la *ue un estudio con una muestra de pacientes con trastorno depresivo& mostr! un -7. score de 2#1& esta regi!n cromos!mica es la *ue alberga al mismo gen %ablado anteriormente (S-,?A5) transportador de serotonina& el cual tiene muc%a importancia desde el punto de vista genambiente#
1.2 Sistema Serotoninérico
Según 8umn (2010) -a serotonina es un mediador clave en l a fisiolog"a del estado de nimo& funci!n vascular y la motilidad gastrointestinal# +llo eplica el interés actual en desarrollar drogas *ue actúen regulando el sistema serotoninérgico# Algunas de ellas incluyenB antagonistas del receptor de 3<;:& in%ibidores de la recaptaci!n de serotonina& entre otros# +n esta investigaci!n el autor eplica la importancia de la serotonina ya *ue como él eplica esta actúa en el estado de nimo entre otras cosas& también eplica *ue dada la importancia de la serotonina %ay muc%o interés en desarrollar drogas *ue regulen este sistema#
1.2.1 !o"éc#"as Transporta$oras $e Serotonina % Triptó&ano
+c%ave (200)& epone *ue la neurotransmisi!n representa el lenguaje *u"mico entre neuronas y tiene lugar en una estructura anat!mica bien definida& la
sinapsis# -a neurotransmisi!n finalia cuando el neurotransmisor se retira de la %endidura sinptica# +ste proceso puede ser llevado a cabo mediante la recaptaci!n del mismo por la propia terminal *ue lo liber!& o por las células gliales *ue estn a su alrededor# $ara ello es necesario la actividad de transportadores especialiados# $osteriormente el neurotransmisor puede ser almacenado para su reutiliaci!n o bien ser degradado produciéndose un compuesto inactivo# -a recaptaci!n es un importante proceso por el cual se finalia la neurotransmisi!n& de %ec%o& se %an descrito transportadores espec"ficos para el cido K aminobut"rico (8A'A)& la adrenalina& la noradrenalina (norepinefrina& 9+)& la dopamina (.A)& la serotonina (3<;) y para muc%os aminocidos& a los *ue& precisamente por estas caracter"sticas& se les %a conferido la propiedad de neurotransmisores# +n los estudios de +c%ave (7b# ,it)& se cita la clonaci!n de la prote"na *ue codificaba el transportador de noradrenalina (9 +;) llevada a cabo en 1CC1 por $ac%olcyE y cols& supuso un avance considerable en el conocimiento de la biolog"a de los transportadores de monoaminas# Asimismo& al comparar la secuencia de aminocidos de 9+; con la del transportador de 8A'A clonado& se observ! una significativa identidad entre ambos# +llo llev! a la identificaci!n de una nueva familia de genes para las prote"nas transportadoras de neurotransmisores# -os transportadores de la membrana plasmtica para las monoaminas dopamina (.A)& noradrenalina (norepinefrina 9+)& y serotonina (3<;)& *ue adems incluye a los transportadores del 8A'A y la glicina& pertenecen a la
familia transportadora de solutos S-,? (solute carrier famil y) dependientes de 9aLG,l# Asimismo& estos transportadores .A; (de .A)& 9+; (de 9+) y S+>; (de 3<;) se caracterian por ser las principales dianas de sustancias psico estimulantes y adictivas como son la coca"na y anfetaminas# -a recaptaci!n del neurotransmisor por estos transportadores est acoplada al contransporte de iones de sodio aprovec%ando su gradiente de concentraci!n# -a entrada de un sustrato va acompa6ada de la entrada de uno o dos iones de 9aL (según de *ué transportador se trate) y de uni!n ,l & pero el transporte también depende& en algunos casos& de la concentraci!n de IL presente en el compartimento citoplasmtico del transportador# +l transportador para el 8A'A de rata se clon! mediante el empleo de oligonucle!tidos sintéticos procedentes de secuencias de tripletes obtenidos a partir del conocimiento de la prote"na purificada# -a gran %omolog"a entre los transportadores de 8A'A y noradrenalina constituyeron la base para el aislamiento de clones de A.9c de los transportadores de dopamina de rata (Iilty y cols# 1CC1 S%imada y cols# 1CC1 y b!vido (/sdin y cols# 1CC& citados por +c%ave (200)# -a clonaci!n del transportador de serotonina (S+>;) ('laEely y cols# 1CC1
) *ue permitieran posteriormente realiar una
criba de librer"as de A.9c# ;odos estos transportadores poseen 12 dominios transmembrana con 2025 residuos %idrof!bicos# .ebido a la ausencia de secuencia se6al& parece ser *ue tanto el grupo amino como el carboiterminal estn situados en el citoplasma# Según el modelo propuesto& eisten cinco bucles intracelulares y seis etracelulares bastante cortos ($ac%olcyE y cols# 1CC1 ;) %an permitido determinar la secuencia codificante& el gen *ue epresa la prote"na y su caracteriaci!n# As"& esta prote"na %a mostrado tener 12 dominios transmembrana& poseer grupos amino y carboiterminal intracelulares y ser dependiente de 9aL y ,l para transportar serotonina al interior celular& tal como %emos mencionado antes de modo general# ;ambién depende de la concentraci!n de IL en el medio intracelular# Al respecto& +c%ave (200) epone *ue se tiene especial interés el trabajo realiado por >ammamoort%y y cols#(1CC:)& cuyos resultados %an conducido a la clonaci!n& epresi!n y localiaci!n cromos!mica del transportador de serotonina %umano# +l gen %umano para S+>; (S-,?A5) se encuentra en el cromosoma 1J*11#2& se etiende a lo largo de :J# Eb y contiene 15 eones& cuya transcripci!n y posterior traducci!n da lugar a una prote"na de ?:0 aminocidos# -a secuencia de la prote"na %umana presenta una %omolog"a del C24 con la de rata (-esc% y cols# 1CC:)#
-a funci!n de S+>; es transportar la 3<; desde el compartimento etracelular al interior celular# -a identificaci!n de los residuos y dominios *ue participan en la uni!n del sustrato y la traslocaci!n est siendo motivo de multitud de estudios# $ara ello& en muc%os casos se %a aplicado técnicas de anlisis de transportadores *uiméricos& métodos de acceso a la sustituci!n de ciste"na (S,AM) y mutagénesis dirigida# -os resultados %an indicado *ue el cido asprtico del dominio transmembrana 1 es crucial para reconocer al sustrato# Asimismo& el dominio transmembrana 12 %a mostrado ser determinante en la afinidad por los compuestos tric"clicos ('arEer y cols#1CC5)& mientras *ue el dominio transmembrana 1 parece determinar la selectividad de S+>; por el citalopram ('arEer y cols# 1CC)# -os dominios transmembrana 1 y 2 y el etremo amino terminal son importantes en la sensibilidad por la coca"na (Sand%u y cols# 2002) y los residuos metionina 10& tirosina 5C3 y fenilalanina 31: parecen intervenir en la interacci!n de in%ibidores (Mortensen y cols# 2001)# ;ambién el dominio transmembrana : parece ser crucial para la uni!n de 3<; y de coca"na& y se encuentra localiado en la v"a de traslocaci!n (,%en y cols# 1CCJ)# +l transportador S+>; cotransporta el sustrato con un i!n 9aL y uni!n ,l& y la traslocaci!n implica la salida de un i!n IL# -a uni!n del 9aL& ,l y 3<; a S+>; induce un cambio conformacional en el transportador& lo cual permite eponer el sitio de uni!n %acia el otro lado de la membrana con la consiguiente traslocaci!n del sustrato y los iones# -a reorientaci!n del transportador supone un paso adicional *ue implica la uni!n y salida de iones IL intracelulares#
Adems del clsico mecanismo de transporte de sustrato& S+>; también %a mostrado actividad tipo canal# Mediante técnicas electrofisiol!gicas se %a determinado la eistencia de conductancias *ue no se eplican a partir de la este*uiometr"a fijada en la traslocaci!n del sustrato (Mager y cols# 1CC5)# 9o se %a determinado si estas conductancias son suficientes para alterar el potencial de membrana# $reviamente a la clonaci!n y establecimiento de la secuencia del tr ansportador S+>;& ya se %ab"a descrito la eistencia de transporte de serotonina en la membrana plasmtica de las terminales presinpticas de cerebro (Aelrod y @nscoe& 1C?:) y de las pla*uetas (Sneddon& 1CJ: >udnicE& 1CJJ)# ,uando en 1CC1& 'lacEely y cols# en cerebro de rata& y '(células basof"licas obtenidas de ratas con leucemia)& clonaron el transportador S+>;& detectaron *ue el A.9 correspondiente a esta prote"na pose"a caracter"sticas funcionales de transporte similares a las descritas en pla*uetas y sinaptosomas de cerebro# Adems& estudios posteriores& concluyeron *ue la secuencia del A.9c de S+>; obtenido bien de tejido neuronal o no neuronal& era idéntica dentro de la misma especie animal y era codificado por el mismo gen (>amamoort%y y cols# 1CC: -esc% y cols#1CC:)# Asimismo& numerosos estudios %an tratado de determinar la localiaci!n y funcionalidad de S+>; en diversos tejidos de diferentes especies animales# As"& se %a detectado la presencia de S+>; funcional en cerebro de rat!n (,%ang y cols# 1CC?) y de mono (Miller y cols# 2001)& en placenta %umana (>amamoort%y y cols# 1CC:) y en células cromafines adrenales ('laEely y cols# 1CC? en +c%ave& 200)##
.el mismo modo& se %ace especial menci!n al estudio de ,%en y cols# (1CC) en el *ue se reali! la clonaci!n y localiaci!n de S+>; en intestino de cobaya& mostrando adems por %ibridaci!n in situ e inmuno%isto*u"mica la epresi!n de S+>; en las neuronas entéricas y en el epitelio *ue reviste toda la longitud de la vellosidad intestinal& desde la cripta#;ambién se %a realiado la clonaci!n y estudiado la epresi!n de S+>; en b!vidos y los resultados %an mostrado *ue S+>; se epresa en placenta& cerebro& médula !sea& ri6!n& cora!n& glndula adrenal& %"gado& glndula paratioridea& tiroides& intestino delgado y pncreas de b!vido (Mortensen y cols# 1CCC)# $or tanto& parece *ue la epresi!n del transportador S+>; presenta una amplia distribuci!n& si bien la actividad del mismo %a sido fundamentalmente estudiada en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal# .el mismo modo& ,arunc%o y >ivera'altans (2010) en su trabajo tituladoB +nsayos de uni!n en membranas de distintas reas cerebrales también %an demostrado alteraciones diferentes en la epresi!n de los transportadores de serotonina y noradrenalina entre la depresi!n unipolar y bipolar# +n esta investigaci!n se %ace énfasis& como mediante ensayos se %a demostrado la alteraci!n de los transportadores de serotonina y noradrenalina influyen en la depresi!n unipolar y bipolar# Según ."a y 8onle (2012) +l transportador de serotonina (3<;;) juega un rol importante en la neurotransmisi!n serotoninérgica por la facilitaci!n de la recaptura de serotonina de la %endidura sinptica# Según $ablo ># Moya (201:) S+>; es una prote"na clave del sistema 3 <;érgico *ue regula la disponibilidad del neuromodulador en la sinapsis# S+>;
pertenece al grupo de transportadores neuronales de membrana de sustrato especifico 9aLG,l dependiente& perteneciente a la familia de genes S-,?# $odemos observar *ue estos autores le dan muc%a importancia al transportador S+>; ya *ue recaptura a la serotonina y as" regular el alcance del neurotransmisor Según Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas& >amosFuiroga (2012) +l gen S-,?A5 codifica para el transportador de Serotonina& cuya funci!n es la recaptaci!n de serotonina del espacio sinptico %acia las neuronas presinpticas# +n esta investigaci!n se infiere *ue al igual *ue las investigaciones pasadas es muy importante la recaptaci!n de la serotonina& esta es un poco ms espec"fica y %abla de la recaptaci!n desde el espacio sinptico %acia las neuronas pre sinptica# Según ,ampana& Abrams y 9utt (200:)# +l tript!fano libre *ue se transporta en el cerebro a través de la barrera sangrecerebro mediante un servicio de transporte activo prote"na para la *ue cinco otros grandes aminocidos neutros (AA98B valina& leucina& isoleucina& fenilalanina y tirosina) también compiten# Se infiere en esta investigaci!n *ue el tript!fano *ue llega al cerebro es el tript!fano libre el cual llega al cerebro mediante un transporte activo en el cual compite contra otros aminocidos de tipo neutros# 1.2.2 !o"éc#"as 'eceptoras $e Serotonina % Triptó&ano
$ara ,respo (200J)& la eistencia de dos receptores distintos de 3<; se propuso en 1C3J para eplicar principalmente el fen!meno de los efectos
contrapuestos inducidos por este neurotransmisor en referencia a la mediaci!n colinérgica de la contracci!n del músculo liso (8addum y $icarelli& 1C3J)# +n la actualidad& la aplicaci!n de técnicas precisas de clonaci!n molecular& farmacol!gicas y bio*u"micas %an permitido caracteriar siete familias de receptores serotoninérgicos& muc%as de las cuales incluyen a su ve diferentes subtipos# Según ,respo (7b# ,it)& Ola familia de los receptores 3<;1& est formada por cinco componentes de la superfamilia de receptores ligados a la proteina 8 (-anfumey y 9m de estos subtipos en neuronas 3<; situadas en los rafes >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :< imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar ?1dorsal y medio (Melc%ity . et al& 2003)# Mediante técnicas de inmunocito*u"mica y autorradiograf"a se %a comprobado *ue %ay receptores 3<;1A y 3<;1' tanto en la cortea cerebral como en otras onas de proyecci!n de los núcleos de los rafes dorsal y medio (8oldman>aEic& 2000 .e=elipe et al& 2001)# -os receptores 3<;1A estn acoplados a distintos sistemas de transducci!n de se6al& basicamente la apertura de un canal de potasio y la in%ibici!n de la adenilato ciclasa (ambos procesos estn mediados por una proteina 8iGo)# +n ambos casos& su ocupaci!n por agonistas espec"ficos o por 3<; produce una in%ibici!n de la actividad de las neuoronas en las *ue se encuentra ya sean serotoninérgicas o de otro tipo#
+stos receptores se epresan a nivel presinptico en los cuerpos celulares de las células serotoninérgicas del rafe (autorreceptores somatodendr"ticos) y a nivel postsinptico en varias estructuras l"mbicas& especialmente en %ipocampo ($assc%ier y cols& 2001) -os autorreceptores presinpticos juegan un papel clave en la regulaci!n de la transmisi!n serotoninérgica e incluso pueden influir sobre otros sistemas de neurotransmisi!n (9eumeister y cols& 2005)# A nivel fisiol!gico& los receptores 3<;1A %an sido implicados en la neurogénesis& presi!n arterial& frecuencia card"aca y regulaci!n A,;< (Qorgensen y cols& 2001)# ;ambién %an sido relacionados con la fisiopatolog"a de los trastornos por ansiedad (S (Artigas y cols& 1CC5 $ere y cols& 2001)# +l receptor 3<; 1A es codificado por el gen 821 localiado en el cromosoma 3 (=argin y cols& 1C)# -os receptores 3<;1' se epresan bsicamente en estructuras del S9, como los ganglios basales& estriado y corte frontal# Actúan como autorreceptores in%ibiendo la liberaci!n de 3<; pero& en menor medida& como %eterorreceptores controlan la liberaci!n de otros neurotransmisores como acetilcolina& glutamato y dopamina#
útiles en estas patolog"as#+stos frmacos no diferencian entre los receptores 3 <;1' y 3<;1. por lo *ue pueden constituir una diana terapéutica en el tratamiento de las migra6as# +l receptor 3<;1. se corresponde al subtipo ' encontrado en los animales# Se encuentra en terminales de neuronas donde al ser estimulados in%iben la liberaci!n de serotonina& concretamente en %ipocampo& striatum y amigdala# ;amb"en %an sido detectados en vasos sangu"neos intracraneanos& sobre todo en el sistema de la car!tida interna& en los ganglios del trigémino y en el coraon %umano donde modula la liberaci!n de 3<; (9m es ms abundante en la cortea# Se distribuye ampliamente& tanto en tejidos periféricos como centrales# Se encuentra principalmente en las
células postsinpticas de las capas @a del neocorte& %ipocampo& núcleo accumbens& tubérculo olfatorio y ganglios basales# ;amb"en en arterias& pla*uetas& pulmones& tracto gastrointestinal y médula espinal# -a estimulaci!n de estos receptores estimula la secrecci!n de A,;<& corticosterona& oitocina& renina y prolactina (an de Iar y cols& 2001)# $uede facilitar la liberaci!n de dopamina# A nivel fisiopatol!gico se %a implicado en los trastornos psic!ticos& enfermedad de Al%eimer y trastornos por uso de sustancias t!icas# Se %a visto *ue algunos frmacos antagonistas de este receptor (risperidona& *uetiapina& olanapina) son eficaces en el tratamiento de la es*uiofrenia y del trastorno bipolar por lo *ue se considera *ue estos receptores pueden jugar un papel a este nivel# Se considera *ue los efectos alucinogenos del -S. se producen a traves de estos receptores# +l receptor 3<;2' es semejante a otros receptores de su mismo grupo (.uon y cols& 1CCJ)# Su epresi!n se reduce a unas pocas reas cerebrales& sobre todo cerebelo& %ipocampo y amigdala#(eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :< imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar ?: estimulaci!n de este receptor puede producir ansiedad e intensificar los s"ntomas de los pacientes con trastornos de pnico y trastornos obsesivo compulsivo# >ecientemente diversos autores %an planteado su implicaci!n en la regulaci!n del afecto y en el balance energético (8iorgetti y ;ecota& 2005)#
+l receptor 3<;: es el único receptor serotoninérgico ligado a un canal i!nico de sodio y potasio& tanto pre como postsinptico# +ste receptor es similar a los receptores para acetil colina& nicot"nicos o 8A'A# Se encuentra en terminales sensitivas del nervio vago& en el tracto gastrointestinal y en el S9,& concretamente en corte& %ipocampo& amigdala& rafe dorsal& area posterma& cortea entorrinal y regi!n l"mbica# Su funci!n se relaciona con efectos despolariantes ecitatorios rpidos y su activaci!n puede incrementar la liberaci!n de dopamina en v"as mesol"mbica y nigroestriatal# -os antagonistas de este receptor& por ejemplo el ondasetron& se %an propuesto para tratar los v!mitos de la *uimioterapia& la ansiedad y los s"ntomas de abstinencia de t!icos como la nicotina& la coca"na y el alco%ol (ecientemente se %a planteado su utilidad en el tratamiento de los deficits cognitivos& trastornos de la alimentaci!n y dolor abdominal ('ocEaert y cols& 2005) +l receptor 3<; 3 se %a localiado en neuronas postsinpticas de %ipocampo& cortea& talamo& cerebelo y puente (9elson y cols& 2005)# -a familia de estos receptores incluye los receptores 3<;3A y 3<;3' pero s!lo el subtipo A %a sido identificado en %umanos# -a %omologaci!n entre ambos es cercana al J04# -os receptores 3<; 3A estn relacionados con múltiples sistemas de transducci!n de se6ales (9oda y cols& 2005)#
+l receptor 3<;? es uno de los descritos ms recientemente# Se localia eclusivamente en S9,& sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum& sistema l"mbico& %ipocampo y regiones corticales# Acoplado a proteinas 8s se considera implicado en la regulaci!n de la actividad del sistema glutamatérgico y colinérgico# Algunos antipsic!ticos at"picos (*uetiapina& cloapina& olanapina) y varios antidepresivos (clorimipramina& amitriptilina) presentan gran afinidad por este receptor >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :< imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar ?5por lo *ue se %a especulado con su potenci!n implicaci!n en la fisiopatolog"a de los trastornos psic!ticos y de los trastornos depresivos# >ecientemente algunos estudios %an sugerido su participaci!n en la regulaci!n de la cognici!n y de la alimentaci!n (>usell y .ias& 2002 Toolley y cols& 2005)# +l receptor 3<;J se localia en neuronas pre y postsinpticas del %ipotlamo& tlamo& %ipocampo& am"gdala& cerebelo y núcleos del rafe# @nterviene en la regulaci!n serotoninérgica de los ritmos circad"anos y sus antagonistas blo*uean los efectos del núcleo supra*uiasmtico# -os estudios realiados en tejidos periféricos le asignan un papel en la vasodilataci!n del músculo (;%omas y
serotonina& as" como cules podr"an ser los ms importantes debido a su uso farmacol!gico# $or su parte& Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas& >amosFuiroga (2012) en su estudio sobre la actividad de los autorreceptores presinpticos tales como el <;>'1& as" como el transportador de serotonina modulan la actividad de la serotonina modulan la acti vidad de serotonina en el espacio sinptico o influyen as" sobre la magnitud y la duraci!n de la transmisi!n serotoninérgica# Se observa en esta investigaci!n como el <;>'1 regulan la actividad de ser!tina en el espacio sinptico& de igual manera influye sobre la duraci!n y fuera de la transmisi!n serotoninergica#
1.2.3 (e#ro&isio"o)a $e "a Serotonina % Triptó&ano
-a Serotonina& según epone 8arrido Ulvare (2012) en el a6o 1C:J& ialli y +rspamer encontraron una molécula en las células enterocromafines de la mucosa digestiva a la *ue denominaron enteramina& la cual ten"a la propiedad de estimular la contracci!n de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal# /nos a6os ms tarde& en 1C5& >apport y colaboradores aislaron del suero sangu"neo una molécula vasoconstrictora a la *ue denominaron serotonina& *ue identificaron como 3%idroitriptamina (3<;) y *ue era la misma molécula *ue la enteramina# -a 3<; posee la combinaci!n de un grupo %idroilo en la posici!n 3 del núcleo indol y una amida nitrogenada primaria *ue actúa como aceptor de un prot!n a p< fisiol!gico#
+ste %ec%o %ace *ue la 3<; sea una sustancia %idrof"lica y& como tal& no traspasa la barrera %ematoenceflica fcilmente# Su descubrimiento en el cerebro en 1C3: indic! *ue esta molécula era sintetiada en este !rgano# -a serotonina est presente en la mayor"a de las especies animales y vegetales# +n el caso de los mam"feros& se distribuye mayoritariamente en el tracto gastrointestinal (C34)& y especialmente en las células enterocromafines (?4)# +n menor proporci!n& la serotonina se localia en las neuronas del sistema nervioso entérico (C4)& y el resto se acumula en pla*uetas y neuronas triptaminérgicas del S9, y del sistema nervioso entérico (Tade y cols#& 1CC5 8ers%on& 2005)# Adems& la serotonina también es sintetiada en los receptores de la retina& en la glndula pineal& en los cuerpos neuroepiteliales de los pulmones y en las células parafoliculares del tiroides (8aspar y cols#& 200:)# A pesar de *ue solo una pe*ue6a proporci!n de serotonina es sintetiada en las neuronas del sistema nervioso& se considera un neurotransmisor monoamina muy importante ya *ue es responsable de la tr ansducci!n de la se6al neuro*u"mica entre las neuronas# -a mayor parte de l as neuronas *ue producen serotonina se localian en una ona restringida del encéfalo& entre el mesencéfalo y el rombencéfalo& donde se reagrupan en núcleos bien conocidosB los núcleos del rafe eistiendo también una pe*ue6a poblaci!n de estas neuronas a nivel del núcleo dorsomedial %ipotalmico# Aun*ue %ay relativamente pocas neuronas serotoninérgicas en el cerebro& estas neuronas inervan reas etensas del cerebro& tales como el cerebro anterior& el %ipocampo& el cerebelo y la médula espinal (
se consideran importantes en la modulaci!n de varias funciones fisiol!gicas y de comportamiento esenciales& tales como el estado de nimo& el sue6o y la vigilia& la cognici!n& la conducta seual& el apetito& la agresividad& la impulsividad& el desarrollo neural& los ritmos circadianos& la temperatura corporal y la funci!n neuroendocrina (Qacob y =ornal& 1CC3) -a primera etapa de la bios"ntesis de la serotonina& en la *ue se producir la regulaci!n de la amina& se inicia con la %idroilaci!n del tript!fano en posici!n 3 para formar 3%idroitript!fano por la enima ;$<# +isten dos isoformas de esta enima con diversa distribuci!n en el organismo# -a isoforma ;$<1 se %alla especialmente en los tejidos periféricos& en los fotorreceptores del ojo y en la glndula pineal& donde la s"ntesis de serotonina se correlaciona de manera funcional con la producci!n de melatonina (8reen y 'es%arse& 1CC5 Talt%er y cols#& 200:)# A continuaci!n& el 3%idroitript!fano es descarboilado por la enima 3 %idroitript!fano descarboilasa para dar lugar a serotonina# +n lo *ue se refiere al metabolismo& la serotonina es objeto de dos reacciones de conjugaci!n& para facilitar su ecreci!n# -a principal v"a catab!lica es la desaminaci!n oidativa por la MA7 (8ers%on y cols#& 1CC0)& dando origen a su principal metabolito inactivo& el cido 3%idroiindolacetalde%"do# +ste producto a continuaci!n es oidado por la enima alde%"do des%idrogenasa& dependiente de 9A.L& con lo *ue se obtiene cido 3%idroi indolacético (3<@AA) como producto final# +n el aparato digestivo& la serotonina también es degradada por transferasas y otras enimas (AirasEinen y cols#& 1C?3) ;odas estas enimas son moléculas intracelulares& lo cual eige
*ue la serotonina sea previamente captada por las células para proceder a su inactivaci!n (=uller y Tong& 1CC0)# -a disponibilidad de tript!fano para la s"ntesis de serotonina es dependiente de la cantidad de aminocidos libres& de aminocidos totales y del cociente tript!fanoG-9AA (Monti& 1CC)# $or tanto& la concentraci!n de serotonina en el cerebro es directamente proporcional a la concentraci!n de tript!fano en plasma y cerebro& directamente influenciadas por la ingesta dietética de tript!fano (Mateos y cols#& 200C $aredes y cols#& 200C) # >ecientes investigaciones neuro*u"micas se %an centrado en estudiar c!mo afecta la alimentaci!n a las concentraciones de tript!fano y a la s"ntesis y disponibilidad de serotonina en el cerebro# As"& V%ang y colaboradores (200?) %an demostrado *ue la administraci!n de una dieta baja en tript!fano ( 204 con respecto a una dieta normal) en roedores de laboratorio se traduce tanto en una disminuci!n en los niveles de serotonina cerebral (medidos en cortea prefrontal& cuerpo estriado& %ipocampo y tronco cerebral) como en des!rdenes comportamentales# Mientras& las investigaciones farmacol!gicas se %an centrado en el control del apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos# As"& se %a demostrado *ue los in%ibidores selectivos de la recaptaci!n de serotonina (SS>@) y los agonistas del receptor 3<;2, atenúan la ganancia de peso corporal en roedores& lo cual est estrec%amente relacionado con una marcada %ipofagia (
Adems& se %a comprobado *ue la sibutramina (un in%ibidor de la recaptaci!n de serotonina y noradrenalina)& la fluoetina (un conocido SS>@) y la clorofenilpiperaina (un agonista del receptor 3<;2,) modifican el apetito tanto en personas obesas como de constituci!n normos!mica& como resultado de una reducci!n en la ingesta cal!rica (
+n lo *ue se refiere al papel de la serotonina en el S9,& se %a demostrado *ue este neurotransmisor est involucrado en la regulaci!n del sue6o& apetito& temperatura& actividad motora& ritmos biol!gicos& aprendiaje y memoria ('erger y cols#& 200C)# Adems& numerosos estudios %an revelado *ue la serotonina est implicada en la etiolog"a de enfermedades del tracto gastrointestinal& como el s"ndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa (8er s%on& 2005 ,oates y cols#& 2005)# $or todo ello& se puede afirmar *ue la serotonina es una sustancia neuroactiva *ue circula como ve%"culo de informaci!n entre las células del sistema nervioso del organismo& modulando y participando en muc%os procesos fisiol!gicos# +n la mayor"a de las reas del S9,& la serotonina tiene una acci!n in%ibitoria fuerte# +sta acci!n es mediada por los receptores 3<;1A y est asociada a una %iperpolariaci!n de la membrana causada por un aumento en la conductancia del IL# -a alteraci!n de la actividad serotoninérgica en el S9, parece estar involucrada en la aparici!n de diversas patolog"as neuropsi*uitricas& tales como des!rdenes afectivos& conductas obsesivo compulsivas& pnico& afectaci!n estacional (Savli y cols#& 2012) y es*uiofrenia (,orrea y cols#& 200J) #Adems& este neurotransmisor actúa como modulador de la agresividad& pues se %a demostrado *ue cuando se produce una depleci!n de serotonina se incrementa la irritabilidad personal y pueden aparecer episodios de agresividad (Iiser y cols#& 2012) A este respecto& se %a corroborado la relaci!n entre una funci!n serotoninérgica disminuida y un aumento de testosterona en sujetos agresivos (Woung y -eyton& 2002)#
$or otro lado& se %a visto *ue la administraci!n de agonistas serotoninérgicos no selectivos indirectos en ratas de laboratorio& cuyo trabajo es liberar serotonina& disminuye el apetito# Asimismo& los in%ibidores selectivos de recaptaci!n de serotonina tienen efectos anoréicos presumiblemente debido a las acciones fisiol!gicas de intensificaci!n de serotonina end!gena (9onogaEi y cols#& 200J)# @gualmente& podr"a esperarse *ue la activaci!n de receptores somatodendr"ticos 3<;1A in%iba el disparo neural serotoninérgico y la consiguiente liberaci!n de serotonina (8!me y -lorca& Mar"a 8arrido Ulvare :5& 2000)# Adems& los efectos %ipofgicos de los agonistas de los receptores 3<;1 son ms pronunciados en ratas %embras& %ec%o *ue podr"a ser de gran relevancia para los trastornos de la alimentaci!n en %umanos& tales como anoreia y bulimia nerviosas& *ue tienen una importante tasa de incidencia en mujeres j!venes (Sc%reiber y cols#& 2000)# ;ambién es bien conocido el papel de la serotonina como se6al de saciedad (;ebar y cols#& 200:) # +n concreto& los receptores 3<;1' y 3<;2, son los responsables del comieno de la sensaci!n de saciedad# -a alteraci!n del receptor 3<;2, produce un cuadro de %iperfagia& obesidad y diabetes tipo 2& por lo *ue se piensa *ue el efecto antiobesidad de la serotonina podr"a estar mediado por este subtipo de receptor (Tang y ,%elab& 200?)# -a serotonina también tiene una enorme influencia en el comportamiento seual# Aun*ue est considerada como la %ormona del placer& ya *ue después de la eyaculaci!n aumenta considerablemente la cantidad de serotonina en el cerebro& provocando un estado de placer y tran*uilidad (7livier
y cols#& 1CC)# +l descubrimiento de la posible implicaci!n de la serotonina en patolog"as del sistema nervioso como el s"ndrome de .oXn& autismo& al%éimer o epilepsia (Sod%i y Sanders'us%& 2005) unido al %ec%o de *ue estas patolog"as muestran una incidencia creciente en el mundo occidental& %a acentuado enormemente el interés por el desarrollo de sistemas farmacol!gicos *ue actúen sobre el sistema de recaptaci!n de la serotonina# +n este sentido& el transportador de serotonina (S+>;)& *ue es la prote"na de membrana encargada de introducir la serotonina dentro de la célula y& en consecuencia& reduce la disponibilidad de serotonina en el medio etracelular& se %a convertido en la principal diana farmacol!gica para el tratamiento de las patolog"as psi*uitricas en las *ue el sistema serotoninérgico se encuentra alterado# +ste es el caso de diversos tipos de antidepresivos& como los tric"clicos& *ue impiden la recaptaci!n de noradrenalina y serotonina& o los SS>@ (=raer& 2001)# +stos compuestos in%iben la recaptaci!n de serotonina inmediatamente& aun*ue su efecto terapéutico se alcana después de un tratamiento largo y repetido# ;ambién para ,ubero& >odr"gue& 9arciso& alero& Snc%e& 'arriga (200?) +l tript!fano es uno de los aminocidos esenciales& considerado por su estructura *u"mica como un -9AA# A partir de este aminocido su anabolismo se dirige %acia las indolaminas (serotonina y melatonina) y %acia la vitamina ':# Se infiere de esta investigaci!n *ue el tript!fano es un aminocido esencial para la fisiolog"a de la serotonina# +ntretanto&
precursor -tript!fano a través de la enima tript!fano %idroilasa& *ue catalia la monooigenaci!n del tript!fano a %idroitriptofano (3<;$)& mismo *ue después es descarboilado a 3<;# +n esta investigaci!n se establece *ue la serotonina se sintetia a partir del -tript!fano& la cual luego se transforma en %idroitriptofano y luego es descarboilado a serotonina#
1.3 Sistema (ora$renérico
;elle argas (200?) afirma& *ue la noradrenalina es un neurotransmisor *ue se %a relacionado con la motivaci!n& el estado de alerta y vigilia& el nivel de conciencia& la percepci!n de los impulsos sensitivos la regulaci!n del sue6o& del apetito y de la conducta seual y la neuromodulaci!n de los mecanismos de recompensa& aprendiaje y memoria& funciones *ue con frecuencia se encuentran alteradas en el paciente deprimido# A ecepci!n de la vigilancia& las dems funciones involucran la acci!n conjunta de la noradrenalina y otro neurotransmisor# $ara 7rtega& ,allado y Meana (200)& el sistema noradrenérgico se origina en diferentes grupos neuronales presentes en la médula oblongada& la protuberancia y el cerebro medio y *ue se %an denominado desde A1 %asta AJ# .esde estos núcleos y en funci!n de las tra yectorias& sus proyecciones se dividen en un %a ventral y otro dorsal# -a v"a noradrenérgica dorsal nace en el núcleo A?& también llamado locus coeruleus (-,)# .esde a*u" se lanan proyecciones aonales %asta onas tan distales como la cortea cerebral# $or consiguiente& la v"a noradrenérgica ventral surge desde los núcleos A1& A2& A3 y AJ e inerva el mesencéfalo y& de forma masiva& el %ipotlamo y el
telencéfalo# $royecciones ventrales de estos núcleos inervan centros bulbares y las astas anterior mediolateral y posterior de la médula espinal#
Loc#s coer#"e#s *LC+
-os investigadores antes citados& afirman *ue el locus coeruleus (-,)& es un pe*ue6o núcleo *ue se etiende a ambos lados de la parte ventrolateral del cuarto ventr"culo& lateral a la sustancia gris central& colindando con la parte medial del núcleo mesenceflico del trigémino# +n su etremo caudal alcana la curvatura del nervio facial y& en su parte rostral& la sustancia gris periacueductal# -as neuronas noradrenérgicas del -, poseen una gran cantidad de dendritas *ue desde el soma se arborian en ramas secundarias y terciarias e invaden reas *ue sobrepasan los l"mites del propio núcleo# .iferentes estudios %an demostrado *ue estas neuronas presentan sinapsis dendrodendr"ticas y una etensa colateraliaci!n de sus aones#
+n estos estudios& se %an descrito cuatro subtipos de neuronas noradrenérgicas en el -, según su orientaci!n y organiaci!n dendr"tica caracter"stica& localiadas de manera espec"fica en la parte dorsal& ventral& caudal y rostral# -as dendritas de las neuronas noradrenérgicas de la porci!n rostral irradian en todas las direcciones y poseen una menor especialiaci!n en cuanto a su orientaci!n *ue las de las otras divisiones#
Cone,iones e&erentes $e" "oc#s coer#"e#s
-os estudios de 7rtega& ,allado y Meana (200)& eponen *ue& la inervaci!n noradrenérgica se caracteria por llegar a numerosas reas cerebrales y estar intensamente ramificada# /na sola neurona de este núcleo es capa de inervar toda una lmina de la cortea cerebral& desde la porci!n occipital %asta la frontal# $or tanto& este pe*ue6o núcleo da lugar a una arboriaci!n muy etensa a lo largo del Sistema 9ervioso ,entral (S9,)& %ec%o *ue permite comprender la capacidad *ue presenta este sistema para modular de manera sincr!nica la actividad neuronal del S9,# +n cual*uier caso& la noradrenalina de la cortea parece provenir casi eclusivamente de las neuronas del -, las corteas cingular y frontal& seguidas de la visual& la auditiva y la sensomotri& por este orden& son donde se %an %allado las mayores concentraciones de este neurotransmisor# A*u" también se epone *ue& a pesar de la profusa inervaci!n de los terminales a!nicos del -, %ay reas cerebrales *ue reciben muy escasa inervaci!n noradrenérgica& como los ganglios basales (estriado y globo plido) y el núcleo accumbens& cuya moderada inervaci!n proviene de núcleos noradrenérgicos diferentes del -,#
Cone,iones a&erentes a" "oc#s coer#"e#s
médula rostral# .e esta misma manera también se %an observado otras aferencias al -, desde el núcleo paraventricular del %ipotlamo& el rea pre!ptica medial& la sustancia gris periacueductal y la ona intermedia de la médula espinal# -as dendritas localiadas en el peri-, reciben aferencias desde el rafe dorsal y medial& la am"gdala y la cortea frontal& lo *ue indica *ue al -, también llega informaci!n con un alto grado de procesamiento# -as aferencias al -, según el tipo de neurotransmisor *ue libera& según los investigadores 7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& este núcleo poseen aferencias ecitatorias glutamatérgicas& aferencias in%ibitorias gabaérgicas y glicinérgicas# $or otro lado& el -, también presenta aferencias de diferentes núcleos monoaminérgicos tanto serotoninérgicos como dopaminérgicos# -as aferencias serotoninérgicas ms descritas provienen del rafe dorsal y medial# Adems de todo lo anterior& eponen *ue se %an podido identificar en el -, numerosos neuropéptidos& como vasopresina& somatostatina& neuropéptido W& encefalina& neurotensina& factor liberador de corticotropina (,>=)& galanina y oreinas#
1.3.1. !o"éc#"as transporta$oras $e -ormonas nora$renéricas
Según 7rtega& ,allado y Meana (200)& el transportador de 9oradrenalina (9A) (9+;) pertenece a la familia de transportadores dependientes de 9aLG,l& *ue incluye& entre otros& a los transportadores de .A y 3<;# +stas prote"nas utilian el gradiente electro*u"mico generado por la bomba 9aLGILA;$asa para transportar la 9A al interior celular mediante un proceso saturable&
competitivo y estereoespec"fico# Sin embargo& en determinadas situaciones en las *ue el gradiente electro*u"mico est alterado pueden actuar en sentido contrario& liberndose neurotransmisor al espacio sinptico a través del transportador# +n estudios eperimentales& el 9+;& se %a clonado tanto en ratas como en %umanos& y muestra una alta %omolog"a entre ambos# Al igual *ue las dems prote"nas de la familia& el 9+; posee doce dominios transmembrana& una regi!n , y 9terminal en la cara citoplasmtica de la célula& as" como un largo lao etracelular entre las regiones transmembrana : y 5#
+ste transportador posee diferentes sitios de glucosilaci!n y fosforilaci!n susceptibles para la regulaci!n de su funci!n& as" como una regi!n ,terminal (entre los aminocidos 35 y 3C:) con una serie de residuos muy conservados entre especies *ue se cree estn implicados en procesos de endocitosis para el reciclado de la prote"na# Adems& se %a mostrado *ue el ensamblamiento alternativo también posee un papel importante en la regulaci!n del 9+;# Se %an identificado numerosas variantes polim!rficas *ue podr"an estar relacionadas con la s"ntesis& la activaci!n y la regulaci!n del transportador5?& con la susceptibilidad para sufrir un trastorno depresivo mayor& as" como una relaci!n directa con el inicio de la respuesta a los tratamientos antidepresivos#
.el mismo modo& el 9+; se encuentra en los somas& dendritas y reas terminales de las neuronas noradrenérgicas# +n general& el patr!n de epresi!n del 9+; se corresponde con los lugares de inervaci!n noradrenérgica ya *ue
las lesiones de estas neuronas& mediante ?7<.A o .S$5& producen una disminuci!n muy pronunciada de estos transportadores#
-a acci!n farmacol!gica de muc%os antidepresivos consiste en la in%ibici!n del transporte de 9A por la interacci!n con el transportador# +sta acci!n es rpida y se puede ver tras la administraci!n aguda de una sola dosis# Sin embargo& su efecto terapéutico re*uiere de varias semanas de tratamiento continuado# +n numerosos trabajos en los *ue se %a estudiado el efecto del tratamiento cr!nico con diversos antidepresivos en el 9+;& se %a observado *ue tanto el tratamiento agudo como el cr!nico con antidepresivos tric"clicos disminuyen la recaptaci!n de 9A mediante la in%ibici!n del 9+;#
7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& eponen *ue& se %a observado *ue el tratamiento cr!nico con desipramina induce una disminuci!n de la densidad del 9+; en diversas regiones cerebrales& *ue se acompa6a de una menor capacidad de recaptaci!n# Adems& el in%ibidor selectivo de la recaptaci!n de 9A (9A>@) reboetina& *ue es estructuralmente diferente de los antidepresivos tric"clicos& también es capa de desensibiliar el 9+;31# $or otro lado& se %a descrito en el -, un incremento32 o una disminuci!n3: de los valores de A>9m del 9+; tras tratamiento subcr!nico con desipramina& as" como un incremento tras el tratamiento cr!nico3:# $or tanto& los cambios en el A>9m y en la prote"na no parecen producirse paralelamente#
-os in%ibidores de la recaptaci!n producen la modulaci!n del transportador mediante mecanismos moleculares todav"a sin clarificar# -os frmacos
antidepresivos podr"an alterar la funci!n del transportador mediante la interacci!n directa con él o impidiendo la recaptaci!n del neurotransmisor mediante competici!n con éste# +n el segundo caso& el incremento de la concentraci!n etracelular del neurotransmisor end!geno podr"a ser detectado por la neurona y desencadenar la modulaci!n del 9+;#
+sta %ip!tesis proviene de la observaci!n de *ue el tratamiento continuado con el in%ibidor del transportador vesicular de monoaminas reserpina durante un per"odo de C d"as& tratamiento *ue causa la depleci!n de monoaminas& disminu"a la cantidad de lugares de fijaci!n para la desipramina& mientras *ue el tratamiento cr!nico con el iMA7 iproniaida durante 1 d"as (tratamiento *ue causa una mayor disponibilidad de monoaminas) incrementaba la cantidad de transportador#
Sin embargo& estudios en células en cultivo aportan datos en contra de esta %ip!tesis# Se %a observado *ue el 9+; se desensibilia tras tratamiento cr!nico con desipramina o nisoetina tanto en células capaces de sintetiar 9A como en las *ue no lo %acen por tanto& ello indica *ue este mecanismo es independiente de la presencia de 9A# Aun*ue ninguna de las dos %ip!tesis puede ser descartada& parece ser *ue la in%ibici!n de la recaptaci!n por s" misma no es suficiente para iniciar los procesos de desensibiliaci!n# Se %a propuesto *ue la actividad de este transportador podr"a verse afectada por adenosina :Y3Y adenosinmonofosfato c"clico (AM$c) o por la acci!n de la proteincinasa , ($I,)& *ue a su ve estn aacutes& se %a propuesto *ue los
procesos de regulaci!n del 9+; podr"an darse tras la interacci!n de l os antidepresivos con determinados dominios de la prote"na#
1.3.2. !o"éc#"as receptoras $e -ormonas nora$renéricas
Según ;élle argas (200?) -os receptores noradrenérgicos son de dos clasesB alfa y beta# -os receptores alfa1 son ecitadores y estn localiados en el cerebro& las fibras musculares lisas vasculares e intestinales& y el músculo card"aco# Su estimulaci!n produce aumento del calcio intracelular y activaci!n de los sistemas del fosfatidilinositol y de la proteinEinasa ,# -os receptores alfa2 son in%ibidores y se encuentran en el cerebro& las fibras musculares lisas vasculares e intestinales& la terminal nerviosa y las pla*uetas& donde parece estar relacionado con el fen!meno de agregaci!n pla*uetaria# Su acci!n origina disminuci!n de la adenilciclasa e in%ibici!n de los canales del calcio# +ste se corr"porta como un autorreceptor& es decir& es el responsable de la informaci!n de la retroalimentaci!n en la producci!n de noradrenalinaB su ecitaci!n produce disminuci!n de la liberaci!n del neurotransmisor& en tanto *ue al ser blo*ueado se produce mayor liberaci!n por parte de las neuronas noradrenérgicas#
-os betarreceptores son denominados beta1& beta2 y beta: y su acci!n ecitadora o in%ibitoria utilia la v"a de la adenilciclasa# -os receptores beta1& estn localiados a nivel card"aco y son ecitadores# -os beta2 también tienen acci!n ecitadora y estn localiados en el músculo liso& el músculo estriado& el %"gado y los linfocitos# -os receptores beta: se localian en el tejido graso# -os
antidepresivos noradrenérgicos actúan sobre los receptores beta del cerebro y de los linfocitos produciendo una disminuci!n de la respuesta del receptor#
-a noradrenalina activa los receptores betaadrenérgicos responsables de la activaci!n de la v"a del monofosfato c"clico de adenosina (AM$c)& de los segundos y terceros mensajeros de la trasducci!n intracelular y del sistema regulador de los factores neurotr!ficos de la neurona# -a primera acci!n ocurre mediante fosforilaci!n y regulaci!n de la proteinEinasa del AM$c& de la fosfolipasa ,& del fosfoinositol: del receptor postsinptico y las proteinEinasa dependientes del calcio # -os receptores alfa2 actúan como autorreceptores en la terminal noradrenérgica y su afinidad aumenta en los estados depresivos& lo cual sugiere una alteraci!n en la liberaci!n de noradrenalina# Adems& se %a encontrado una respuesta plana del AM$c al estimular el adrenorreceptor alfa 2& lo cual %ace pensar en la eistencia de una alteraci!n a nivel del receptor#
+l receptor 9Metil. Aspartato (9M.A) juega un papel importante en la modulaci!n de la transmisi!n noradrenérgica en el S9,# -os aminocidos *ue ecitan el receptor 9M.A producen aumento en la estimulaci!n de liberaci!n de noradrenalina en el %ipocampo#
+n los estados depresivos se %a observado desincroniaci!n de las descargas de noradrenalina del locus coeruleus *ue podr"an eplicar las anormalidades de sus funciones a nivel central y periférico# +n el estrés cr!nico& el %ipotlamo
secreta %ormona liberadora de corticotropina (,><) *ue al actuar sobre el locus coeruleus incrementa la s"ntesis de noradrenalina y al mismo tiempo disminuye la utiliaci!n de los cambios adaptativos del individuo& lo cual se traduce en incremento en la concentraci!n del neurotransmisor#
+ste modelo de estrés cr!nico se emplea& por analog"a& como modelo para la enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema noradrenérgicoB reducci!n de la densidad de los betaadrenorreceptores& aumento en la densidad de los receptores alfa1 y alfa2 y disminuci!n de la respuesta del AM$c # -os cambios en los adrenoreceptores conforman una funci!n adaptativa (plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de l a enfermedad depresiva& pero resultan insuficientes para impedir la aparici!n de los s"ntomas depresivos#
1.3.3. (e#ro&isio"o)a $e "as -ormonas nora$renéricas
+n el estudio de 7rtega& ,allado y Meana (200)& se plantea *ue las neuronas noradrenérgicas del -ocus ,oeruleus& se caracterian por tener descargas espontneas lentas entre 0&3 y 3 < con potenciales de acci!n oscilantes de 1 2 ms& as" como descargas en salvas seguidas de per"odos de disparo disminuido o silente# -os registros eléctricos multicelulares indican un cierto sincronismo entre las neuronas noradrenérgicas del -,# -as neuronas noradrenérgicas de este núcleo presentan dos patrones de descarga diferenciadosB t!nico (muy constante y regular) y fsico (descargas en salvas
formadas por dos o tres potenciales de acci!n de baja latencia entre ellos& seguidos de un per"odo silente prolongado)#
-a actividad espontnea de las neuronas del -, var"a en funci!n del ciclo vigiliasue6o# +n aplicaciones en ratas no anestesiadas& el -, descarga ms rpidamente durante la vigilia& ms lento durante el sue6o de ondas lentas y se mantiene silente durante el sue6o parad!jico o sue6o >+M# -a actividad del -, var"a en anticipaci!n del siguiente estado del ciclo# Adems& la actividad de estas neuronas durante la vigilia no es constante se encuentra reducida en momentos de reposo frente a momentos en los *ue re*uiere un mayor grado de atenci!n y adems responde a est"mulos f"sicos# 'ajo todas estas premisas& se %a propuesto *ue la actividad del -, contribuye a *ue los est"mulos sensoriales sean procesados ms eficamente#
+l -, también est implicado en el mecanismo central de control del dolor# Se %a observado *ue la estimulaci!n eléctrica o *u"mica del -, o la administraci!n intratecal de 9A produce analgesia# $or el contrario& la disminuci!n de las concentraciones de 9A en la médula espinal o en el -, mediante inyecci!n de ?%idroidopamina (?7<.A) induce %iperalgesia# +ste efecto est mediado por los receptores adrenérgicos a2 ya *ue el efecto analgésico inducido por la estimulaci!n eléctrica del -, es blo*ueado por antagonistas de este receptor#
7tra de las funciones *ue se le atribuyen& al menos en parte& al -, es una relaci!n con la memoria y el aprendiaje# +n ratas& el papel principal del -, est ms relacionado con la ad*uisici!n y consolidaci!n de memorias olfatorias
tempranas *ue con la epresi!n de respuestas previamente aprendidas# -os terminales noradrenérgicos en %ipocampo y cortea son un componente necesario en el mecanismo de aprendiaje& ya *ue estar"an implicados en la plasticidad sinptica *ue se asume como base de la consolidaci!n de la memoria#
+l -, adems est relacionado con el control cardiovascular# +n este sentido& se %a observado *ue la estimulaci!n eléctrica del -, incrementa la presi!n arterial y *ue una disminuci!n de la presi!n arterial incrementa la liberaci!n de 9A en el -,& adems de la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas#
+l -, también est relacionado con la respuesta y la adaptaci!n al estrés# -os est"mulos estresantes incrementan la actividad de las neuronas del -,# Se cree *ue este %ec%o es crucial para la regulaci!n de respuestas comportamentales complejas# +st"mulos dolorosos o generadores de un estado de alerta (considerados estresantes) incrementan la actividad eléctrica de las neuronas del -,& as" como la concentraci!n de 9A tanto en reas somatodendr"ticas como terminales# Asimismo& %ay numerosos estudios& tanto conductuales como fisiol!gicos& *ue demuestran la implicaci!n del -, en los procesos de desarrollo de dependencia& tolerancia y s"ndrome de abstinencia a opiceos#
+l -, se %a implicado en la etiopatogenia de numerosas enfermedades neurol!gicas# $arte de los s"ntomas de la enfermedad de $arEinson son atribuidos a una degeneraci!n de neuronas noradrenérgicas del -,:# $or otra parte& se %an observado alteraciones morfol!gicas en neuronas tiroina
