Fisiologia Endócrina
Claude Bernard: pai da endocrinologia Definiu o termo “milieu intérieur” Endocrinologia – estudo das secreções internas do organismos.
Profa. Letícia Lotufo
Sistema Endócrino e Homeostasia (Cannon): O conceito que os hormônios possuem alvos distantes onde atuam para manter a estabilidade do meio interno representou um grande avanço na compreensão da Fisiologia. A secreção dos hormônios ocorre em resposta a uma mudança no meio, afim de manter a homeostasia.
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Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: • Sistem Sistemaa de co coord orden enaçã açãoo • Integram estímulos e respostas respostas a mudança mudançass nos meios meios externo externo e interno • Ambo Amboss são desc descontín ontínuos uos
Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: • Sis Sistem temaa endó endócrin crino o – lento – Menos dispendios dispendioso o – Afeta qualquer qualquer célula que expresse o receptor
• Si Sist stem ema a nervo nervoso so – Rápido – Dispendioso – Altamente específico específico (transmissão sináptica)
CONTROLE NEUROENDÓCRINO
Tipos de sinalização
Funções Funçõ es principais principais do sistem sistemaa endócrino: • Manutenç Manutenção ão do do meio inter interno no (bioq (bioquímic uímica a do corpoo - meta corp metaboli bolismo smo). ). • In Inte tegr graç ação ão e re regu gula laçã ção o do cr cres esci cime ment nto o e desenvolvimento • Co Cont ntro role le e man manut uten ençã ção o dos dos di dife fere rent ntes es aspectos da reprodução
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Definição clássica - Hormônio • • • • •
Sinalização Endócrina
Regulador químico da função celular Sintetizado por células endócrinas (???) Liberados na circulação - transporte Agem em tecidos alvos Efeitos fisiológicos importantes para todos o organismo
Tipos de hormônios
Peptídeos/proteínas - Síntese
Peptídeos/proteínas: 3
a centenas de aas. a partir de precussores de alto peso molecular. Compreende a maioria dos hormônios Produzidos
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Tipos de hormônios
Sintese da catecolaminas
Aminas: Derivados
da tirosina. Incluem epinefrina, norepinefrina e hormônios da tireóide.
Hormônios da Tiróide
Tipos de hormônios Esteróides: Derivados do
colesterol. Incluem hormônios sexuais e vitamina D
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Síntese de esteróides
Biosíntese dos Hormônios Métodos de síntese
Hormônios derivados de Ami noác ido s A par tir de polipeptídeos
Hormônios derivados do Colesterol* Via Multienzimática
Estocagem após síntese
Grânulos secretórios
Liberados após a síntese
Origem embriológica
Ectoderme ou endoderme
Mesonephric ridge (gonads, adrenals)
Características
*inclui hormônios da tireoide
Características físico-químicas dos hormônios Hormônios derivados de Ami noác ido s Hidrofilico
Hormônios derivados do Colesterol* Lipofílico
Circulação no plasma
Livre
Ligado a proteínas
Meia-vida no plasma
Curta (minutos)
Longa (horas-dias)
Concentração no plasma
Muito baixa (nM ou pM)
Baixa (µM)
Características Solubilidade
Mecanismos de transporte • Hormônios hidrossolúveis - transporte dissolvidos no plasma - não ultrapassam MP da células alvo • Hormônios lipossolúveis - necessitam de proteína de transporte - Ultrapassam MP das células alvos
*inclui hormônios da tireoide
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A célula-alvo possui receptores para o hormônio
Mecanismos de Ação dos Hormônios Características
Localização do receptor no tecido alvo Sítio de Ação
Mecanismo de ação
Hormônios derivados de Ami noác ido s Membrana externa da célula
Hormônios derivados do Colesterol Citoplasma ou núcleo
Membrana
Núcleo
Mudanças na membrana com a formação de mensageiros intracelulares
Mudanças na expressão gênica, afetam síntese de mRNA e proteína
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DISTÚRBIO
Controle da secreção hormonal: • Feedback (Retroalimentação) • Neural • Cronotrópico
Sistema de Controle
Feedback Negativo OUTPUT Sensor (set point)
Sinal de Inversão & Amplificação
ERRO
Inversão Amplificação
FISIOLOGIA FISIOLOGIA DO DO EIXO EIXO HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMOHIPOFISÁRIO HIPOFISÁRIO
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Histórico: • Sec. XI d.c. – Galeno - primeiras evidências da associação íntima entre o hipotálamo e a hipófise • 1920 – Lewi & Greving – Identificação do trato hipotalâmicohipofisário • 1930 – Popa & Fileding – ligação vascular entre hipotálamo e hipófise • 1947 – Green & Harris – descobriram o significado fisiológico dessa ligação.
Eixo hipotálamo-Hipofisário
Hipotálamo: • Centro de integração final de informações geradas em deferentes regiões do organismo • Objetivos: 1. Homeostasia 2. Integração organismo com o meio ambiente 3. Controle da reprodução • Estrutura: – Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares) – Axônios – Regiões terminas
Embriologia da Hipófise
• Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endócrino
Neuroectoderme EctodermeOral
• Controle da função de várias glândulas endócrinas e de vários processos fisiológicos • Hipófise é formada por duas glândulas distintas: neuro-hipófise e adeno-hipófise.
BolsadeRathke
Cavidadeoral primitiva
Brotamentoda Neurohipófise
Infundibulum
Eminência Mediana
BolsadeRathke Parstuberalis Parsi ntermedia Parsnervosa TetodaFaringe
Pedúnculo Hipofiseal regredindo
Parsdistalis
Ossoesfenóide emdesenvolvimento
Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.
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Formação reticular SNC Sistema Límbico
Luz
Periferia Temperatura
Hipotálamo
Estresse Quiasma Óptico
Ocitocina ADH
Hipotálamo Hipotálamo Trato Hipotálamo NeuroHipofisário
Neuro-hipófise Neuro-hipófise
Sistema Porta HipotálamoHipofisário
LoboNeural
LoboIntermediári o
Eminência Mediana
Hormônios liberadores
Loboanterior
Hormônios Inibidores Córtex daSuprarenal
Aden Adeno-hi o-hipóf pófise ise Tireóide
ADH
Ocit oci na
Hormônios Adeno-hipofisários
Glicocorticóides
Tiroxina Triiodotironina
Mecanoceptores Osmolalidade Plasmática
Glândula/ Tecidos alvos
T es tí cu ol
Fígado
Ovário
IGF 1
Estrógeno Progesterona
Mama
Testosterona
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Eminência Mediana
Hipotálamo-Hipófise Anterior
•Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipófise •Formada de 3 camadas: 1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliçada (Externa – ZE) Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
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Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:
Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: • Rede de vasos sanguíneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipófise – Vasos portais longos – Vasos portais curtos
Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Artérias hipofisárias superiores
Plexos capilares 1os. Rede de capilares Eminência mediana
Convergem
Vasos portais longos Lobo anterior da hipófise Vasos portais curtos Artérias hipofisárias inferiores
Implicações: 1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entregues à hipófise anterior diretamente e em altas concentrações 2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações 3. Vasos portais curtos - evidências de fluxo retrógado - Feedback Negativo
Plexo capilar Paralelo Porção inferior do tronco infundibular
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Células da Adeno-hipófise:
Mecanismo geral de regulação da secreção hormonal no eixo hipotálamo-hipofisário HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO XRH XRH XIH XIH
X
XRH
XTH
Características dos hormônios liberadores hipotalâmicos: • Secreção Pulsátil • Ação em receptores específicos da membrana plasmática • • • •
Transdução de sinais – envolve 2os. Mensageiros Estimulam liberação dos estoques por exocitose Estimulam transcrição na adeno-hipófise Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo
HIPÓFISE HIPÓFISE XTH XTH
X
Glândula Glândula Periférica Periférica XX
X
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide TRH VIP Somatostatina NeuropeptídeoY
Norepinefrina 5-HT Citocinas
Dopamina
Funções: Hipotálamo s e d i ó c i t r o c o c i l G , o n e g ó r t s E
a a n n i i s s n s e e t r p o r o u s a e V N
S D o o m a p t a m o s i n t a a t i n a
Hipófise
C i t o c i n a s
•Modulação da atividade metabólica •Síntese Protéica •Desenvolvimento do SNC
• Modulação do efeito por alteração do no. de receptores Tireóide
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
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Extracelular
Citoplasma
Rato Camundongo
MembranaNuclear
Homem
Núcleo
Sapo
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Funções do TSH:
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal Endorfinas,GABA
• • • • • •
Sono/vigília Estresse
↑ proteólise da tireoglobulina
HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO CRH CRH
↑ funcionamento da
bomba de iodeto ↑ iodetação da tirosina ↑ tamanho e atividade secretora das células da tireóide ↑ hiperplasia da glândula Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína Gs, ↑AMPc
NOR, Ach, 5-HT
ADH
ACTH
Cortisol
CRH HIPÓFISE HIPÓFISE ACTH ACTH
Supra SupraRenal Renal Cortisol Cortisol
Cortisol
Cortisol
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Hormônio liberador de Corticotropina (CRH): • Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo • Peptídeo de 41 aas • Atua via receptores de membrana ligados à proteína Gs, ↑AMPc • ↑ síntese e liberação de ACTH • ADH – sinergismo • Outras funções – Papel no despertar – Diminui função reprodutiva – Diminui crescimento e alimentação
Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento:
Adrenocorticotropina (ACTH): Proopiomelanocortina(POMC)
• Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, ↑ AMPc • ↑ Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelo córtex da Glândula Supra-renal • ↑ Crescimento de zonas específicas do córtex da Suprarenal.
Síntese do GHRH
Sono/vigília Estresse
HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO SS GHRH SS GHRH SS
Glicose, AG
GHRH HIPÓFISE HIPÓFISE GH GH Peptídeo sinalizador
GH
Somatomedinas (IGFs)
Fígado Fígado Outros Outrostecidos tecidos
Somatomedinas (IGFs)
Peptídeo C-terminal
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
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Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento (GHRH):
Síntese da Somatostatina:
• Produzido pelas células do Núcleo Arqueado no Hipotálamo • Peptídeo de 37 a 44 aas • Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, ↑ AMPc, ↑Ca+2, ↑IP3 e DAG • Causa liberação do GH Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Hormônio inibidor da secreção do hormônio de crescimento (GHIH ou Somatostatina) • Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo
Hipotálamo
• Peptídeo de 14 aas. • Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gi, ↓ AMPc • Inib e ação do GHRH • Causa hiperpolarização da célula
Hipófise Anterior
Hormôniodo crescimento
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
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Ritmo circadiano - GH +100% V A R I A T I O N
0
-100%
12 midnight
6am
12 noon
6pm
12 midn
GH: Mecanismos de ação Proteínas transcritas: IGF IGFB Outras
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GH Tecido adiposo
Ações metabólicas do GH
Fígado
↑↑Lipólise Lipólise
↓↓Tomada Tomadade deglicose glicose
↓ Adiposidade
↑↑Síntese Síntesede deRNA RNA ↑↑Síntese Síntesede deProteína Proteína ↑↑Gliconeogênese Gliconeogênese ↑↑IGFBP IGFBP ↑↑IGF IGF
Músculo ↑↑Tomada Tomadade deaas aas ↑↑Síntese Síntesede deProteína Proteína de glicose ↓↓Tomada Tomada de glicose
↑↑Síntese Síntesede deRNA RNA ↑↑Síntese Síntesede deProteína Proteína ↑↑Síntese Síntesede deDNA DNA
↑↑No. No.eetamanho tamanhodas dascélulas células ↑ Tamanho e função do
órgão
– Aumenta glicose plasmática – Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico) – Aumenta liberação de glicose pelo fígado
• Proteínas – Aumenta tomada de aa pelos tecidos – Aumenta síntese proteíca – Diminui produçãode uréia e aumenta retenção de nitrogênio
IGF Coração, Ossos e Pulmão
• Carboidratos
Condrócitos ↑↑Tomada Tomadade deaas aas ↑↑Síntese Síntesede deProteína Proteína ↑↑Síntese Síntesede deRNA RNA ↑↑Síntese Síntesede deDNA DNA ↑↑Colágeno Colágeno
• Lip ídios – Lipolítico – Cetogênico
• IGF ou Somatomedinas – Estimulação do crescimento
↑↑No. No.eetamanho tamanhodas dascélulas células ↑ Crescimento linear
Ações metabólicas: IGF-1 & -2 • Regulação da proliferação celular • Estimulação da diferenciação celular • Estimulação do metabolismo celular
Ações metabólicas: IGF-1 & -2 • Efeitos em ossos e cartila gens – Estimulação do Condrócitos (formação de cartilagem) – Mitogênicos – Estimulação de Osteoblastos – Estimulação da formação de colágeno – Estimulação da formação da matrix óssea • Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia – Homologia com a pro-insulina
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Fatores que afetam a secreção do GH: Fatores estimuladores
Fatores inibidores
Baixa concentração de glicose Baixa concentração de ácidos graxos livres Arginina Jejum ou fome Hormônios da puberdade Exercício Estresse Estágios III e IV do sono Agonistas alfa-adrenérgicos
Alta concentração de glicose Alta concentração de ácidos graxos livres Obesidade Senescência Somatostatina Hormônio do crescimento Agonista beta-adrenérgicos Gravidez
Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução: Dopamina Endorfinas
Inibina
Norepinefrina
HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO GnRH GnRH
Testosterona/ Estradiol
GnRH Inibina
HIPÓFISE HIPÓFISE FSH FSH LH LH FSH
Folistatina Inibina Ativ ina
Testosterona/ Estradiol
LH
Gônadas Gônadas Testosterona/Estradiol Testosterona/Estradiol
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Hormônio de Liberação das Gonadotropinas • Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo • Peptídeo de 10 aas • Atua via receptor de membrana acoplado à proteína G, ↑ IP3, ↑Ca+2 • ↑ Liberação de LH e FSH • ↑ Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC • Secreção Pulsátil – flutuações ultradianas.
Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação: HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO TRH TRH FLP Dopamina FLP Dopamina Somatostatina Somatostatina
Ação das Gonadotropinas: • Hormônio (LH)
Luteinizante
• Hormônio Folículo Estimulante (FSH)
– ↑ AMPc – Secreção de testosterona e de outros produtos pelas células de Leydig dos testiculos e pelas células intersticiais do ovário
– ↑ AMPc – Estimula secreção de estradiol das células granulosas do ovários e das células de Sertoli dos testículos – Espermatogênese – Oogênese
Mecanismo de ação da prolactina:
TRH FLP
Receptor Tirosina-quinase
Síntese Síntese de Lactose de Lipídeos
HIPÓFISE HIPÓFISE Prolactina Prolactina
Enzimas Enzimas Enzimas
Prolactina
Glândulas GlândulasMamárias Mamárias
Prolactina
LEITE
Ribossomos Gônadas Gônadas
RNAm
Fosforilação Fatores de transcrição DNA
Glândulas mamárias
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Hormônio Antidiurético
Hormônios da Neuro-hipófise: Neurônios Produtores deADH edeOcitocina
Hipotálamo
• Hormônios produzidos e secretados por neurônios Hipotalâmicos – Hormônio Anti-diurético Vasopressina – Ocitocina
Sangue Arterial Adeno-hipófise
Vasos Portais Longos
Eminência Mediana ADH Ocitocina
Infundibulum
Neuro-hipófise
TSH VasosPortais ACTH Curtos LH FSH GH Prolactina
ou
• Liberação por exocitose • Controle por estímulos nervosos que se originam no hipotálamo
• Peptídeo de 9aas • Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo – terminais nervosos da neurohipófise ADH Molécula Precursora
Pressãosanguínea/volume ) l m / g p ( o c i t á m s a l p H D A
Basal
Osmolalidade Plasmática
• Osmorreceptores no Hipotálamo – osmolalidade dos líquidos corporais • Barorreceptores – Controle hemodinâmico – volume e pressão no sistema cardiovascular
glicoproteína
Gene
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.
Regulação da secreção de ADH:
neurofisina
Peptídeo sinalizador
Mecanismos de controle da secreção de ADH: Osmorreceptores
Núcleo Paraventriculares
Núcleo Supraóptico Quiasma Óptico
Adenohipófise
Hipófise
Cerebelo Centro Vasomotor (Medula Oblonga)
Neurohipófise Aferências Barorreceptoras
Nervos Vago eGlossofaríngeo
Variação (%)
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.
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Mecanismo de ação – Hormônio Antidiurético nos rins ADH
V2
H2O
• Peptídeo de 9 aas • Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, ↑IP3 e ↑ Ca+2 • Causa contração do útero grávido • Causa ejeção do leite por contração das células mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias
AC
GTP AMP
AMPc
Células do Ducto Coletor PKA inativa
PKA ativa
Ações da Ocitocina:
Canais de H 2O
• Secreção estimulada por sucção da mama
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