SINDROMUL NEFROTIC DEFINITIE Este un sindrom clinico-biologic caracterizat: clinic prin sindrom edematos biologic prin: proteinurie, hipoproteinemie cu disproteinemie (hipoalbuminemie,
hipogamma-globulinemie, hiperalfa2-globulinemie si hiperbeta-globulinemie), hiperlipemie cu hipercolesterolemie anatomo-patologic prin leziuni de diverse tipuri ale glomerulului renal
Modificarile biologice definitorii sunt considerate a fi: albuminemia plasmatica <25 g/l proteinuria >40 mg/m2 /ora sau >3,5 g/m2/zi raportul proteinurie/creatininurie > 200 mg/mmol
EPIDEMIOLOGIE Incidenta anuala: 2 – 7 cazuri noi la copiii sub 16 ani/105 populatie generala
Incidenta maxima este la copiii prescolari (2 – 6 ani), cu varsta medie de diagnostic 2,5 ani pentru LGM si 6 ani pentru SGSF La copiii mici sexul masculin este mai des afectat, la adolescenti raportul intre sexe este aprox. egal Sindromul nefrotic congenital – debut in primele 3 luni de viata – are caracteristici clinice si patologice diferite ETIOLOGIE Sindroame nefrotice idiopatice sau primitive Sindroame nefrotice secundare Sindroame nefrotice idiopatice sau primitive Apar in cursul GN primitive SN cu leziuni glomerulare minime (nefroza lipoidica)
GN cu scleroza glomerulara segmentala si focala GN proliferativ mezangiala GN membranoasa GN mezangio-capilara (membrano-proliferativa)
1
Sindroame nefrotice secundare Apar in cursul leziunilor glomerulare din afectiuni cunoscute. Boli infecţioase Bacteriene: GN poststreptococica, endocardita bacteriana, nefrita de shunt, lues,
tuberculoză, septicemie cu stafilococ Virale: VHB, VHC, CMV, HIV, mononucleoza infectioasa Protozoare: malarie, toxoplasmoza
Boli multisistemice: lupus eritematos sistemic, purpura Schoenlein-Henoch, dermatomiozita, poliartrita reumatoida, amiloidoza, sarcoidoza, sdr Sjoegren etc. Alergii, imunizari, veninuri: intepatura de insecte, muscatura de sarpe, boala serului, vaccinari, alti alergeni Intoxicatii: metale grele (Au, Hg şi Bi), penicilamina, heroina, AINS, litiu etc. Boli eredo-familiale si metabolice: sd. Alport, boala Fabry, DZ, hipotiroidism Neoplazii: leucemii, limfoame, tumori pulmonare, de colon, stomac, rinichi cauze diverse: tromboza venei renale, nefropatia de reflux, rejet cronic de grefa renala, sarcina PATOGENIE - Cresterea permeabilitatii MBG, prin alterarea filtrului anionic si a filtrului mecanic duce la proteinurie masiva. - Reabsorbtie tubulara insuficienta, excretia unor proteine plasmatice anormale – rol discutabil. - Selectivitatea proteinuriei (proteinurie selectiva=eliminare predominant de proteine cu G molec. sub 100.000 – albumina, transferina/proteinurie neselectiva=eliminare pred. de prot. cu G molec. Peste 100.000 – gamaglobuline, alfa2-macroglobuline) are importanta terapeutica si prognostica - Hipoalbuminemia antreneaza scaderea FG → reducere, autolimitare a proteinuriei, echilibru temporar intre pierdere si sinteza hepatica. Turnover-ul metabolic crescut al albuminei, transferinei, IgG – in producerea hipoproteinemiei mai intervin si alti factori: pierdere intestinala, catabolism excesiv - Proteinuria determina 2 tipuri de modificari Hipoproteinemie cu hipoalbuminemie → scade presiunea coloid-osmotica → fuga extravasculara de lichide → activarea sistemului RAA, cresterea secretiei de ADH, scaderea sintezei de H natriuretic, activarea SN simpatic → retentie hidrosalina, edem. Hiperlipemie – consecutiv pierderilor de apoproteine (defavorizeaza transportul AGL, favorizand transportul grasimilor cu densitate joasa), cresterii sintezei de lipoproteine → hiperlipemie cu dislipemie. 2
- Pierderea unor proteine cu functii Proteine transportoare •
Transferina – anemie feripriva
•
P transp. A colecalciferolului – tulburari de metabolism P-Ca
•
P care leaga tiroxina – hipotiroidie
•
P ce leaga oligoelemente – Zn Cu
•
Tulburari in transp. unor medicamente
Proteine implicate in procese imunologice: Ig, C1q, C3 – alterarea opsonizarii,
fagocitozei – scaderea apararii antibacteriene Proteine implicate in procesele de coagulare: antitrombina III –
hipercoagulabilitate cu tendinta la tromboze LEZIUNILE GLOMERULARE Leziuni glomerulare minime (nefroza lipoidica)
Scleroza glomerulara segmentala si focala GN proliferativ mezangiala cu depozite de IgA cu depozite de IgM si/sau C3 cu depozite de IgG si/sau C3 fara depozite de Ig si C GN membranoasa GN mezangio-capilara (membrano-proliferativa)
tip I tip II
CIRCUMSTANTELE DE APARITIE dupa un episod infectios, faringian sau al cailor respiratorii; in cursul unei boli generale; in evolutia unei nefropatii cunoscute; dupa o intoxicatie; in afara oricaror antecedente patologice.
3
DEBUTUL Insidios: aparitia edemelor, concomitent copilul putand prezenta oboseala marcata,
subfebrilitati sau febra, dureri abdominale difuze, inapetenta, cefalee, modificari de comportament Rar debutul este brusc:
-
edeme instalate in cateva ore
-
crize HTA
-
encefalopatie HTA
-
IRA
-
IC
PERIOADA DE STARE Sindromul hidropigen manifestat prin: Edeme initial localizate palpebral si peritibial, se extind perigenital si la membre, ulterior
generalizandu-se. intrunesc toate caracterele edemelor renale, clasic descrise: albe, moi, pufoase,
nedureroase, lasa godeu la presiune. retentia hidro-salina poate duce la ascita, hidrotorax, hidropericard, hidrocel.i n caz de edeme generalizate - dilatatii venoase la nivelul peretelui abdominal, hernie ombilicala, prolaps rectal. edemele pot fi de intensitate variata, de la forme discrete pana la edeme
monstruoase – forma generalizata de anasarca Alte manifestări clinice oligurie paloare
Infectii urinare, respiratorii, cutanate HTA – element de impurificare al SN, alaturi de hematurie si retentia azotata/poate fi crescuta tranzitoriu la debut, de regula normala in LGM tulburari digestive (inapetenta, diaree cronica) tulburari nervoase (anxietate, iritabilitate, oboseala, apatie, somnolenta
4
Sindromul urinar - oligurie - densitate urinara crescuta: 1030-1035 - proteinurie >3,5 g/m2/zi i. Electroforetic s-a dovedit ca predomina eliminarea de albumine si
transferina, globulinele se elimina în cantitate mica, in special IgM, alfasi betaglobulinele ii. Stabilirea indicelui de selectivitate a proteinuriei – importanta
terapeutica si prognostica (57% LGM au ISP <0,10) - hematuria (SN impur) - lipiduria – poate insoti hiperlipemia Sindromul umoral - Hipoproteinemia - semn cardinal şi obligator in definirea sindromului nefrotic, valori sub 50 g/l - Electroforeza evidentiaza: scaderea albuminelor şi gammaglobulinelor, cresterea alfa2- si betaglobulinelor - Hiperlipemia insotita de cresterea unor fractiuni lipidice cum ar fi: colesterolul (LDL-colesterol crescut, HDL-colesterol scazut) trigliceridele si betalipoproteinele (LDL) Functia renala: ureea si creatinina serica sunt de obicei normale, pot fi crescute tranzitor. IRA la debut este de obicei consecinta necrozei tubulare acute secundare hipovolemiei, la care se poate adauga obstructia tubulara prin cilindri proteici. Evolutia spre IRC este frecventa in SGSF. Modificarile coagulogramei: - Fibrinogen crescut - PDF crescuti - Antitrombina III scazuta Modificarile imunogramei: - Scaderea IgG plasmatic – pierderi urinare - IgA normale/scazute, IgM crescute - IgE crescute in 25% cazuri – asocierea cu atopia - Scaderea factorilor de complement B, C1q
5
- Imunitatea celulara – limfocitopenie T, cresterea Ts, factor de permeabilizare a MBG → Hiperfunctie a sistemului producator de IgE, IgM, maturare insuficienta a lB producatoare de IgG Ht crescut, VSH crescut, hiponatremie, hipocalcemie DIAGNOSTIC POZITIV - Anamneza care poate evidentia uneori prezenta unuia dintre factorii favorizanti - Examenul clinic cu elementele menţionate - Tabloul biologic descris - Examenul histopatologic care este indicat a se efectua in conditii particulare (standardizate) Indicaţiile biopsiei renale - Nou nascut si sugar - sindrom nefrotic congenital - Hematurie macroscopica la debut, la orice varsta - Hematurie microscopica persistenta asociata cu HTA - Hipocomplementemie, in special la sexul feminin si/sau adolescent - Pacientul care nu raspunde la 4 saptamani de corticoterapie – indicata in corticorezistenta precoce sau tardiva - Pacientii cu recaderi frecvente: 2 sau mai multe recaderi in decurs de 6 luni DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1. Edemele din insuficienta cardiaca: cianotice, declive, se intalnesc la un vechi cardiac ce prezinta semne centrale si periferice de insuficienta cardiaca 2. Sindroamele alergice: edeme acompaniate de AHC si/sau APP de alergie, manifestari alergice clinice, eozinofilie, teste alergologice pozitive, absenta elementelor biologice specifice sindromului nefrotic 3. Edemele hepatice: vechi suferind hepatic, la care examenul clinic poate evidentia o hepatomegalie iar examenele paraclinice o suferinta functionala hepatica 4. Mixedemul - infiltratie generala, godeul se produce greu si numai la presiune mare, se asociaza cu bradipsihie, bradilalie, deficit hormonal evidentiat la investigatii 5. Edeme hipoproteice din malnutritie sau maldigestie, malabsorbţie anamnestic se precizeaza carenta nutritionala sau de absorbtie, examen de urina normal, hipo- sau normolipemie In cadrul sindroamelor nefrotice se impune a se diferentia: 6
- nefroza lipoidica - sindroamele nefrotice secundare FORME CLINICE 1.Sindromul nefrotic al nou nascutului şi sugarului: SN congenital, SN infantil, SN familial 2.Sindromul nefrotic pur: forma descrisa, intalnita cel mai frecvent la varsta copilăriei 3.Sindromul nefrotic impur: la semnele clasice ale SN se adauga unul sau mai multe din urmatoarele elemente: hematurie (macroscopica sau microscopica), hipertensiune arteriala, insuficienţa renala 4.Sindromul nefrotic cu insuficienta tubulara: proteinurie glomerulara si tubulara (beta2microglobulina, retinol-binding protein), aminoacidurie, glicozurie, evolutie rapida spre IRC terminala TRATAMENT PROFILACTIC a. Profilaxia bolii - respectarea indicatiilor si contraindicatiilor vaccinarilor, tratamentul corect al luesului congenital, dispensarizarea diabetului zaharat etc. b. Profilaxia complicatiilor prin tratament corect si dispensarizare c. Profilaxia recaderilor: evitarea factorilor care pot induce recaderi, cu o monitorizare a evolutiei clinice si biologice a bolnavului in cadrul dispensarizarii TRATAMENT IGIENO-DIETETIC * Repaus la pat in perioada cu edeme masive, oligurie, cu reluarea cat mai rapida a activitatii fizice normale * Regim alimentar - desodat in perioada edematoasa - restrictie de lichide in faza oligurica - aport proteic adaptat in functie de retentia azotata, dieta normoproteica in absenta retentiei azotate (2-3g/kgc/zi), se preferă proteinele cu valoare biologica mare, bogate in aminoacizi esentiali - excluderea sau limitarea lipidelor animale bogate in acizi grasi saturati, se prefera lipidele vegetale bogate in acizi grasi polinesaturati - glucidele acopera cel mai mult din necesarul caloric (3-6g/kgc/zi) TRATAMENT MEDICAMENTOS 1. TRATAMENTUL ETIOLOGIC se poate aplica limitat numai in unele forme de SN secundare: penicilina in SN din luesul congenital, antimalaricele in SN din malarie, tuberculostaticele in SN din tuberculoză, etc. 7
2. TRATAMENTUL PATOGENETIC este singurul aplicabil intr-un numar mare de SN cu etiologie neprecizata. Tratamentul patogenetic se aplica diferentiat in functie de incadrarea cazurilor in contexte clinico-biologico-histologice. Corticoterapia - Introdusa in tratamentul SN în 1956 - Reprezinta si azi medicatia de prima intentie - In intervalul de timp scurs pana in prezent au fost imaginate si aplicate mai multe scheme terapeutice Tratamentul initial - schema clasica * 60 mg/m2/zi sau 1 - 2 mg/kg/zi Prednison, fara a depaşi 80 mg/zi pana la obţinerea remisiunii. In 80% pacientii responsivi remisiunea apare dupa 14 zile, dar inca 14 zile sunt necesare pentru restabilirea albuminemiei la valori normale. In absenta raspunsului la Prednison în primele 30 zile de administrare se considera ca SN este corticorezistent. * dupa obtinerea remisiunii in urmatoarele 4 saptamani Prednisonul va fi administrat din 2 în 2 zile (regim alternativ) in doza de 40 mg/m2/zi. * Metilprednisolon 30 mg/kgc/doza (doza maxima 1 g), 6 doze in regim alternativ, administrare in pev 1-2 h * Prednison 2 mg/kgc/zi po, 1 luna continuu, apoi 1 luna discontinuu, urmata de scaderea progresiva a dozei pana la intrerupere Sindromul nefrotic cu recadere * Prednison 60 mg/m2/zi pana la obtinerea remisiunii * urmat de 40 mg/m2/zi din 2 in 2 zile in urmatoarele 4 saptamani Sindromul nefrotic cu recaderi frecvente/corticodependent * individualizat cu Prednison in regim alternativ, timp de min. 3-6 luni, cu doza care poate menţine remisiunea si induce efecte secundare minime * 0,5 mg/kg la scolar si sub 1 mg/kg la prescolar administrate din 2 in 2 zile Absenta unui raspuns satisfacator la corticoterapie impune adoptarea unei terapii alternative Criteriile de introducere a terapiei alternative - Recaderi la doze peste 1 mg/kgc/zi in regim alternativ - Recaderi la doze peste 0,5 mg/kgc/zi in regim alternativ, insotita de unul sau mai multe dintre urmatoarele elemente: * Recaderi insotite de manifestari clinice severe: hipovolemie, tromboze 8
* Efecte secundare marcate ale corticoterapiei: diabet, tulburari de instalare a pubertatii * Noncomplianta la tratament Agenti alkilanti: Ciclofosfamida, Clorambucil – rezultate bune de lunga durata, atestate prin studii clinice numeroase Levamisolul prin efectul sau imunomodulant mentine remisiunea in cca. 50% din cazurile de SN corticodependente Ciclosporina A: utilizata in SN corticodependente, uneori chiar ca “a 2-a linie terapeutica”, sub controlul nivelului seric. Principalul efect advers este nefrotoxicitatea, fiind necesara monitorizarea atenta a functiei renale in timpul tratamentului. 3. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC SI AL COMPLICATIILOR Tratamentul sindromului hidropigen Edeme moderate - diuretice cu actiune lenta/combinatiile lor: Hidroclorotiazida 1-4 mg/kgc/zi po, Spironolactona 1-3 mg/kgc/zi po Edeme severe, rezistente la diuretice oral: Furosemid 1-4 mg/kgc/zi i.v., dupa corectarea volemiei cu Albumina umana 20% in pev. Tratament antihipertensiv: betablocanti selectivi de tip Atenolol, IECA de tip Captopril sau Enalapril, au si efect de reducere a proteinuriei Antibioterapia: indicata doar in infectiile intercurente dovedite, tintita si energica. In caz de ascita importanta se face profilaxia peritonitei pneumococice. Complicatiile tromboembolice: prevenirea cu tratament antiagregant plachetar (Dipiridamol 3mg/kgc/zi). Hiperlipemia: tratamentul dietetic este suficient in SN corticosensibile. In caz de evolutie prelungita si nefavorabila – hipolipemiante orale IRA: terapie de supleere renala EVOLUTIE - remisiune: proteinurie <4 mg/m2/ora sau 3 zile consecutiv proteinuria determinată cu Albustix = 0/urme - recadere: proteinurie >40 mg/m2/ora sau proteinurie determinată cu Albustix = + +/mai mare pentru 3 zile consecutiv, cu conditia ca bolnavul sa fi fost inainte in remisiune - steroid dependenta: 2 recaderi consecutive survenite in timpul corticoterapiei sau in primele 14 zile de la sistarea corticoterapiei - steroid rezistenta: absenta unui raspuns favorabil in primele 4 saptamani de corticoterapie cu 60 mg/m2/zi 9
COMPLICATII Complicatii legate de boala * Infectii - microbiene: pneumococ (pneumonie, peritonita, septicemie), virale: varicela, rujeola, zona zoster, incidenta crescuta a ITU * Trombo-embolice * Retentie masiva de lichide - prin fenomenele compresive pot induce tulburari functionale, hernii * Hiperlipemie - poate contribui la amorsarea si intretinerea tromboemboliilor dar poate fi responsabila de initierea si evolutia aterosclerozei * Insuficenta renala acuta Complicatii legate de tratament – efectele secundare ale corticoterapiei, imunosupresoarelor
10
