Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dan aktivitas Biologis obat
Nama : Ahmad Nur F. NRP : 1080155
• Sifat fisika kimia dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi O-R • Sifat fisika kimia tersebut adalah Ionisasi, pembentukan kelat, potensial redoks dan tegangan permukaan
Ionisasi dan Aktivitas Biologis • Ionisasi berhubungan dengan proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi O-R • Untuk menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk Ionnya
1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi •
o
Sebagian bentuk Obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan efek biologis. Contoh : Fenobarbital ,turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbach :
Persen perhitungan bentuk tak terionisasi dan terionisasi fenobarbital pada berbagai macam pH ( gambar di atas ) • Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat • Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya , kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun .
• Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH , sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang menembus membaran biologis bertambah besar. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat. • Gambar dibawah menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas biologis asam dan basa lemah
2. Obat yang aktif dalam bentuk Ion Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang semakin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologis nya di luar sel. Bell dan Roblin ( 1942 ) memberi postulat mengenai hubungan aktivitas antibakteri terhadap E. coli pada pH 7 dan nilai pKa dari turunan sulfonamida . Crowles ( 1942 ), sulfonamida Menembus membran sel bakteri Dalam bentuk tidak terionisasi, dan Sesudah mencapai reseptor yang Bekerja adalah bentuk ion
Pembentukan kelat dan aktivitas biologis •
•
•
Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Contoh gugus yang dapat membentuk kelat : gugus amin primer,sekunder, dan tersier, oksim, imin tersubstitusi dan lainnya. Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan logam karena mengandung atom yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O. struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan jumlah 5 dan 6 Contoh ligan dalam sistem biologis : 1. Asam Amino : glisin, sistein, histamin dan As. Glutamat 2. Vitamin : riboflavin dan asam folat 3. Basa purin : hipoxantin dan guanosin 4. Asam trikarboksilat : Asam laktat dan Asam sitrat
• Contoh kelat dalam sistem biologis : 1. Kelat yang mengandung Fe : a. E. forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom b. E. non forfirin : akonitase, aldolase, feritin c. molekul transfer oksigen : Hb dan mioglobin 2. Kelat yang mengandung logam Cu : E. oksidase : asam askorbat oksidase, tirosine, polifenol oksidase, laktase dan sitokrom oksidase 3. Kelat yang mengandung logam Mg : bbrapa E. proteolitik, fosfatase dan karboksilase 4. Kelat yang mengandung lagam Mn : Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase 5. Kelat mengandung logam Zn : Insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase 6. Kelat yang mengandung logam Co : Vitamin B12 dan E. karboksi peptidase
•
Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap logam, sehingga dapat menurunkan kadar logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan melalui ginjal. • Penggunaan ligan dalam bidang Farmakologi: a. Membunuh M.O. parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensiel yang diperlukan untuk pertumbuhan sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida ) b. Untuk menghilangkan logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam organisme hidup ( antidotum ) c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis Contoh Ligan : 1. Dimerkapol ( BAL = british anti-lewisite ) 2. ( + ) Penisilamin 3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin ) 4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutol 5. Tetrasiklin
• Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan peyakit tertentu : 1. Sisplatin
2. Kompleks tembaga contoh : kupralen, alkuprin dan dikuprin.
Potensial Redoks dan aktivitas biologis • Potensial Redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator da reduktor ditunjukkan oleh persamaan Nernst. • Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. • Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel. • Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor sterik sangat kecil. • Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin
Aktivitas Permukaan dan aktivitas biologis • Surfaktan adalah suatu senyawa yang karea orentasi dan pengaturan molekul pada larutan, dapat menurunkan tegangan permukaan. • Struktur surfaktan terdiri dari dua bagian , yaitu bersifat hidrofilik atau polar dan lipofilik atau non polar, sehingga dapat dikatakan surfaktan bersifat ampifilik. • Berdasarkan sifat gugus yang dikandungnya, surfaktan dibagi menjadi empat kelompok : a)
b)
Surfaktan anionik : surfaktan yang mengandung gugus hidrofil yang bermuatan negatif dan dapat berupa gugus karboksil, sulfat, sulfoat atau fosfat. Contoh : sabun K , sabun Na, Natrium stearat, natrium laurilsulfat Surfaktan kationik : Surfaktan yang mengadung gugus hidrofil yang bermuatan positif, dan dapat berupa gugus amonium kuaterner, biguanidin, sulfonium, fosfonium dan iodinium. Contoh : turunan amonium kuarterner, seperti Benzalkonium klorida, setavlon, turunan biguanidin, seperti heksaklorofen
c) Surfakta non ionik : Surfaktan yang tidak terionisasi dan mengandung gugus hidrofil dan lipofil yag lemah sehigga larut atau dapat terdispersi dalam air. Contohnya : polisorbat 80, span 80 dan gliserilmonohidrat. d) Surfaktan Amfoterik : yang mengandung dua gugus hidrofil yang bermuatan positif dan negatif . Contoh : N-lauril-Baminopropionat dan miranol
Aktivitas surfaktan yang mempengaruhi absorbsi obat tergantung pada :
Kadar surfaktan Struktutur kimia surfaktan Efek surfaktan terhadap membran biologis Efek farmakologis surfaktan Interaksi surfaktan dengan bahan pembawa atau bahan obat
