La unión física es imp. Tanto en tejidos epiteliales como en no epiteliales, pero lo contactos intercel. Y los de cel.-matriz varían en cuanto a estruct. Y aportan algo más que la trasmisión de F. Se distinguen 4 funciones ppales. C/u d las cuales sigue diferentes bases moleculares: 1- Uniones de anclaje , q incluyen adhesiones intercel. Y cel.-matriz, q transmiten tensiones y son sostenidas por los filamentos del citoesq. Intracelular. 2- Uniones oclusivas , q sellan los espacios entre las cel. Epiteliales constituyendo una barr. Impermeable o selectiva// permeable. 3- Uniones formadoras de canales , q generan conductos q comunican los citoplasmas de las cel. Adyacentes. 4- Uniones transmisoras de señales, q permiten transmitir señales de cel. A cel. A través de sus membranas plasm. En las regiones de contacto cel-cel.
Figura 19-2 Cuatro clases funcionales de uniones celulares en tejidos animales. (A) las uniones de anclaje unen una célula a otra (típicamente mediante la proteína transmembrana cadherina) o una célula a la matriz (por lo general mediante la proteína transmembrana integrina). (B) las uniones oclusivas (en las que Interviene la proteína claudina) sellan los espacios entre las células epiteliales. (C) las uniones formadoras de canal (formadas por conexinas o inexinas) forman conductos a traves de los cuales moléculas pequeñas e iones pasan de una célula a otra. (D) las uniones transmisoras de señal son estructuras complejas en las que normalmente existen proteínas de anclaje unidas a proteínas de transducción de señal. Clasificacion funcional de las uniones cel.
UNIONES DE ANCLAJE Zonas de anclaje de F. de actina
1- Uniones cel-cel (Uniones adherentes) 2- Uniones cel.-matriz (adhesiones cel.-matriz asociadas a acti na) Zonas de anclaje de F. intermedios
1- Uniones cel-cel (desmosoma) 2- Uniones cel-matriz (hemidesmosoma)
UNIONES DE OCLUSION 1- Uniones estrechas (vertebrados) 2- Uniones septdas (invertebrados)
UNIONES FORMADORAS DE CANAL 1- Uniones de tipo gap (en animales) 2- Plasmodesmos (en vegetales)
UNIONES TRANSMISORAS DE SEÑAL 1- Sinapsis qca. (en el sist. Nervioso) 2- Sinapsis inmunologicas (en el sist. Inmune) 3- Contactos intercel. De señalizacion transmembrana ligando-receptor (delta-notch, efrina-eph, etc). Las uniones de anclaje, las oclusivas y las formadoras d canales, ademas de ejercer func. Etruct. Tb pueden desempeñar funciones de señalizacion.
CADHERINAS Y ADHESION INTERCEL.
En sus lados o caras laterales, se forman las uniones con las cel. Adyacentes. Cerca de apice se encuentran las uniones oclusivas, q evitan q se puedan filtrar mol. A traves de los espacion intercel. De los epitelios. Por debajo, se encuentran otros dos tipos de uniones intercel., las uniones adherentes, q son regiones de anclaje para los F. de actina y los desmosomas, regiones de anclaje para los F. intermedios. Mas abajo, a menudo mezclados con desmosomas, se encuentran las uniones formadoras de canales denominados uniones de tipo gap. Otros grupos de adhesones anclan las cel. Epiteliales a la lamina basal, estas adhesiones cel.-matriz se clasifican del mismo modo q las uniones intercel., según sus conexiones con el citoesq.: las adhesiones cel.-matriz dependientes de actina , anclan los F. de actina a la matriz, mientras q los hemidesmosomas anclan los F. I. En cada unas de estas func. de anclaje, el papel ppal. Lo desempeñan las proteinas trasmembrana de adhesion, las cuales atraviesan la membrana y presentan un dominio intracel. Unido al citoesq. Y un dominio extracel. Unido a otras estruct. VER (figura 19-4) pag. 1134. Estas mol. Transmembranas asociadas al citoesq. Se dividen en 2 superflias. Q se corresp. Con los dos tipos basicos de anclaje extracel. (tabla 19-2)
Las proteinas de las superflias. De las cadherinas median ppal// las uniones intercel., mientras q las d las flias. De las integrinas se encargan sobre todo de las uniones cel.-matriz.
LAS CADHERINAS MEDIAN LA ADHESION INTERCEL. DEPENDIENTE DE Ca 2+. 2+
Las cadherinas reciben su nombre de su dependencia de iones Ca : la eliminacion de cal Ca extracel. Provoca q las uniones x cadherinas se desorganicen.
2+
LAS CADHERINAS MEDIAN ADHESIONES HOMOFÌLICAS. Habitual// las uniones de anclaje inercel. Son simetricas: si se asocian a actina a un lado de la union, tb habra actina en el otro lado. La union entre cadherinas es homofilica: las mol. De cadherinas de un subtipo expresadas x una cel. Intercacc. Con mol. Del mismo subtipo, u otro muy parecido, expresadas por las cel. Adyacentes. Según el modelo actual, la intercaccion tiene lugar en los extremos N-terminal de las mol. D cadherinas, es decir, en los extremos q se encuentran mas alejados de la membrana. La proteina forma una protubernacia, o nudo, adyacente a una invaginacion, de manera q las mol. De cadherinas q emergen desde las membranas cel. Opuestas se unen mediante la insercion del nudo de una en la invaginacion de la otra. (figura 19-9 A, B, C) Pag. 1139. El espacio q existe entre las membranas cel. En una unión de anclaje está delimitado con precisión y depende de la estruct. De las moléculas de cadherina q participan en ella. X definición, todos los miembros de la superflia. Presentan una región extracel. Q consiste en varias copias de un motivo denominado dominio cadherina. Las cadherinas clásicas de los vertebrados presentan 5 d estas repeticiones. Cada dominio cadherina forma una unidad más o menos rigida q se une al sig. Dominio cadherina mediante una región bisagra. (figura 19-9 B). 2+ Los iones Ca se unen cerca de cada región bisagra impidiendo su flexion, de manera q el conjunto de los dominios cadherina se comportan como una barra rigida, aunq ligeramente curvada. Cuando el Ca 2+ es eliminado, las regiones bisagra se pueden flexionar y el conjunto de la estruct. Se vuelve fexible. Se supone q al mismo tiempo la conformación del extremo Nterminal cambia un poco y disminuye la afinidad x la mol. De cadherina de la cel. Opuesta. Asi, 2+ las mol. De cadherina desestabilizadas x la perdida de Ca son rápida// degradadas x enzimas proteolíticas. Las cadherinas, como la mayoría de otras proteínas de adhesión intercel., se unen a otras cadherinas con una afinidad relativa// baja. Para q la unión sea fuerte, se han d
formar muchas d estas uniones débiles al mismo tiempo. Cuando se unen a sus parejas, orientadas en sentido opuesto en otra cel., a menudo las mol. De cadherinas se agrupan de forma lateral cadherinas de la misma cel. De esta manera un gran num. De mol. De cadherinas agrupadas lateral// colaboran formando una unión de anclaje. - (figura 19-9 C) pag 1139
LAS CATENINAS CONECTAN LAS CADHERINAS CLASICAS CON EL CI TOESQ. DE ACTINA. Los dominios extracel. De las cadherinas median las uniones homofilicas y, x otro lado, los dominios intracel. De las cadherinas típicas, incluyendo las clásicas y las no clásicas, proporcionan el anclaje para los F. del citoesq.: anclaje a la actina en las uniones adherentes y a los F. intermedios en los desmosomas. La unión al citoesq. Es indirecta y depende de un grupo de proteínas de anclaje intracel. Accesorias q se ensamblan en la cola de la cadherina. Esta unión, q conecta la cadherina a la actina o a F. intermedios, incluye diferentes compon. Estos compon. Varian pero los q tienen un papel mas relevante son la β -catenina y/ o la ¥catenina (placoglobina). En las uniones adherentes, tb se encuentran la proteína catenina-p120, q colabora en la regulación del ensamblaje del compeljo. Cuando la catenina-p120 es degradada d forma artificial, las cadherinas son rápida// degradadas y se pierde la adhesión intercelular. Es posible q las cel. Utilicen variaciones en la cantidad de catenina-p120, o en su estado de fosforiacion, como una via para regular la fuerza de unión. Parece q la unión a la actina es esencial para q se produzca una adhesión intercel. Eficiente, ya q las cadherinas clásicas q carecen de su dominio citoplasmático no pueden mantener unidas cn fuerza a las cel. - Fig 19-14 pag 1142
LOS DESMOSOMAS CONFIEREN RESISTENCIA MECANICA. Los desmosomas son estrucural// similares a las uniones adherentes pero no se enlazan a actina sino a F. intermedios. Su ppal. Función es proporc. Resistencia mecánica. En el int. De la cel. Los haces en forma de cordon d F. intermedios, q están anclados a los desmosomas, forman una estruc. De gran resistencia a la tracción, se unen a haces similares de las cel. Adyacentes y forman entramados q se extienden x todo el tejido. - Desmosoma, fig 19-17 pag 1144
Las selectinas median las uniones intercel. Transitorias en el sist. Vascular. Existen otras 3 superflias. De proteínas de adhesión q son imp.: las integrinas, las selectinas y los miembros de la superflia. Inmunoglobulinas (Ig) de adhesión. Las selectinas, igual q las cadherinas e integrinas, nec. Calcio para su func. Adherentes., mientras q las flias. De las Ig no las nec. Las selectinas son proteínas de membrana con capacidad de reconocer glúcidos y median diferentes adhesiones intercel. En el compartimiento vascular., su func. Ppal., en vertebrdos, está relacionada con las respuestas inflamatorias y con la regulación del tráfico de los leucocitos.
INTEGRINAS Y ADHESION CEL.-MATRIZ Las cel. Sintetizan, organizan y degradan la matriz extracel. Y esta, a su vez, ejerce una gran influencia sobre las cel. Estas influencias son ejercidas principal// a través d proteínas transmembrana de adhesión cel. Q actúan como receptores d matriz. Enlazan la matriz exracel. Al citoesq. Intrecel., pero su función va mas alla de una simple unión mecánica pasiva. A través d ellas, los compon. D la matriz pueden influir en la mayoría de los aspectos del comportamiento cel. Los ppales. Receptores en las cel. Animales son las Integrinas, uniéndose
a la mayoría de las proteínas de la matriz extracel. Los miembros de esta gran flia. De mol. Transmembrana de adhesión poseen la habilidad de transmitir señales en ambos sentidos a través de la membrana cel. La unión de un compon. D matriz a una integrina puede enviar un msj al int. De la cel. Y, a su vez, ciertas condiciones en este int. Cel. Pueden enviar señales hacia el ext. Controlando la unión de la integrina a la matriz. La tensión aplicada sobre la integrina puede estrechar sus uniones a estructuras intra. O extracel.; la perdida de tensión pude provocar la perdida de estas uniones y los complejos de señalización molecular desaparecen en c/u d las 2 caras de la membrana. En este sentido, las integrinas pueden actuar no solo transmitiendo señales mecánicas y mol. Sino convirtiendo un tipo de señal en otro.
Las integrinas son heterodimeros transmembrana q se unen al citoesq. Una mol. De integrina esta formada x 2 subunidades transmembrana glucoproteicas unidas entre si de forma no covalente, denominadas α y β. Ambas subunid. Se localizan en la membrana y presentan colas intracel. C-terminales y largo dominios extracel. N-terminales. La porción extracel. Se une especifica// a secuencias de aa. De proteínas de la matriz extracel. (lamininas o fibronectinas) o en algunos caso a ligandos localizados en las sup. D otras cel. La porción intracel. Se une a un complejo de proteínas q forman la unión cn el citoesq. Esta unión intracel. A F. de actina se lleva a cabo mediante talina, y un grupo de otras proteínas anclaje intracel. Parece q la talina es un compon. clave de este enlace. Como ocurre cn las uniones intercel. Mediadas x cadherinas, las uniones cel.-matriz asociadas a actina y formadas x integrinas pueden ser pequeñas, discretas y transitorias, o bien grandes, prominentes y duraderas, ejemplo d este ultimo son las adhesiones focales. En los epitelios, las regiones de unión cel.-matriz mas prominentes son los hemidesmosomas, en los q un tipo e specifico de integrina (la α6β4) ancla las cel. A la laminina de la lamina basal. En este caso único, el enlace intracel. Se realiza cn filamentos de queratina mediante proteínas de anclaje intracel. Como la plectina y la distonina. - Fig 19-46 pag 1171 - estruc d la integrina. Fig 19-45 pag 1170
Las integrinas se agrupan formando fuertes adhesiones cel. Las integrinas. Como otras mol. De adhesión difieren de los recept. De hormonas y de otras mol. De señalización en q se unen a sus ligandos cn una afinidad menor. La fuerza de la unión depende del agrupamientos de integrinas generando una placa a la cual están anclados numerosos filamentos del citoesqueleto, como ocurre cn los hemidesmosomas de la epidermis o en las adhesiones focales de un fibroblasto. En las adhesiones focales y es probable q en otras adhesiones ce.-matriz dependientes de actina formadas x las cel. En un tejido normal, la activación de la pequeña GTPasa Rho participa en la maduración del complejo de unión promoviendo el agrupamiento de los F. de actina y d integrinas en la región de contacto.
Las uniones a la matriz extracel. Actúan a través d las integrinas controlando la proliferación y la supervivencia cel. Las integrinas hacen algo mas q generar anclajes. Tb activan vías de sañalizacion intracel. Q permiten el control de casi todos los aspectos del comportamiento cel. Según la naturaleza de la matriz extracel. Q envuelve la cel. Y del estado d union entre ellas. Estudios han demostrado q algunas cel. No pueden crecer ni proliferar a menos q estén unidos a la matriz extracel., aunq hayan nutrientes y factores de crecim. Esta dependencia d unión a sustrato para q la cel. pueda crecer y sobrevivir se conoce como dependencia de anclaje, mediadas x integrinas y x las señales intracel. Estas generan. Esta dependencia de anclaje hace q la cel. Pueda crecer, sobrevivir y prolifere solo cuando se encuentre en una situación apropiada. La extencion física de una cel. Sobre la matriz Tb ejerce una fuerte influencia sobre los eventos intracel. Las cel. Q son obligadas a extenderse sobre una gran área mediate ptos de adherencia muy separados entre si, sobreviven mejor y proliferan mas rápido a aquellas q no están tan extendidas.
Tanto in vitro como in vivo, las señales intracel. Generadas en las regiones de adhesión cel.matriz medidas x complejos moleculares organizados alrededor d las integrinas son cruciales para la proliferación y la superviv. Celulares.
Las integrinas reclutan proteínas de señalización intracel. En regiones de adhesión cel.sustrato. Las integrinas y los receptores de señalización a menudo influyen uno sobre el otro y pueden y pueden actuar conjuntamente regulando el comportamiento de la cel. Por ejemplo la via Ras/map quinasa puede ser activada tanto x receptores de señalización convencionales como x integrinas, pero a menudo las cel. Requieren ambos tipos de estimulación simultáneamente para q induzca su proliferación. Una de formas de señalización mejor estudiadas de la integrina es la q depende d una proteína quinasa citoplasmática denominada quinasa de las adhesiones focales (FAK). Simultanea// a la agrupación de integrinas en los lugares de contacto entra la cel. Y la matriz, FAK es reclutada en las adhesiones focales mediante proteinas intracel. De anclaje como la talina (q se une a la subun. Β de la integrina) o a paxilina (q se une a un tipo de subun. Α de la integrina). Una vez reclutadas, las moléculas FAK se autofosforilan en un residuo especifico de tirosina y generan un lugar en el q se pueden anclar proteínas de la flia. Src de tirosina quinasas citoplasmáticas. Estas quinasas fosforilan nuevos residuos de tirosina tanto en FAK como en otras proteínas de las adhesiones focales generando nuevos ptos. De reconoc. Para numerosas proteínas señalizadoras citoplasmáticas. De esta manera, la señal se transmite al int. Cel.
