Efek Toksik terjadi karena adanya intera interaksi ksi biokimia antara toksikan (dan/atau metabolitnya) dengan struktur reseptor tertentu (nonspesifik maupun spesifik) didalam tubuh Efek yang bersifat nonspesifik seperti kulit yang teriritasi karena bahan kimia korosif! sedangkan yang spesifik terjadi interaksi dengan reseptor yang ada di organ tertentu Efek toksik ber"ariasi dalam sifat! organ sasaran maupun mekanisme kerjanya
Toksodinamik Toksin harus dapat men#apai tempat kerjanya untuk menghasilkan efek toksik
Kerja toksikan $onspesifik Sebagian ke#il %at bekerja menggunakan sifat fisikokimianya &ontoh' %at yang mengiritasi pen#ernaan
Kerja toksikan Spesifik Sebagian besar obat untuk menghasilkan efek bekerja se#ara spesifik
at dapat bekerja dgn #ara' memi#u suatu sistem * menekan suatu sistem + berinteraksi se#ara tidak langsung dgn suatu sistem dgn memodulasi efek dari obat lain
,da beberapa tempat kerja toksikan' kanal ion * protein pemba-a (carrier atau transporter) + en%im . reseptor
Sebagian toksikan bekerja pada membran sel (reseptor membran! kanal ion! dan pemba-a) Tempat kerja yang lain berada di dalam sel (en%im dan reseptor intraseluler)
eseptor merupakan target kerja toksikan yang utama dan paling banyak eseptor adalah makromolekul seluler yg se#ara spesifik 0 langsung berikatan dgn ligan (toksikan! obat! hormon! neurotransmiter) utk memi#u proses biokimia di antara dan di dalam sel yg akhirnya menimbulkan efek
Senya-a/ligan dapat bekerja sebagai' agonis' dapat berikatan (memiliki afinitas) dgn reseptor dan menghasilkan efek/respons (memiliki toksik) *
antagonis' dapat berikatan (memiliki afinitas) dgn reseptor dan menghalangi sistem normal tubuh
,kti"asi reseptor oleh suatu agonis atau ligan akan diikuti oleh respons biokimia atau fisiologi yg sering (namun tidak selalu) melibatkan molekul1 molekul 2pemba-a pesan2 (second messengers)
Ikatan antara ligan/obat dgn reseptornya tergantung pada kesesuaian antara dua molekul tsb
Semakin sesuai dan semakin besar afinitasnya maka semakin kuat interaksi yg terbentuk
Spesifisitas' kemampuan suatu ligan untuk berikatan dengan satu jenis reseptor tertentu Tidak ada toksikan yang benar-benar spesifik Banyak toksikan bekerja relatif spesifik (selektif) pada satu jenis reseptor.
Fungsi reseptor'
mengenal dan mengikat suatu toksikan/obat dgn spesifisitas yg tinggi dan meneruskan sinyal tsb ke dalam sel melalui beberapa #ara'
perubahan permeabilitas membran
*
pembentukan second messenger
+ mempengaruhi transkripsi gen
3igan dinyatakan kurang spesifik jika dapat berikatan dgn beberapa tipe reseptor
Spesifisitas dapat bersifat' kimia-i' perubahan struktur kimia atau stereoisomerisasi dapat menyebabkan perbedaan kekuatan ikatan ligan1reseptor yg pada gilirannya mempengaruhi efek toksiknya * biologi' efek yg dihasilkan oleh interaksi ligan dan reseptor yg sama dapat berbeda kekuatannya jika terdapat pd jaringan yg berbeda
4enis Efek Toksikan
Efek 3okal dan Sistemik Efek lokal yaitu efek/perubahan yang terjadi pada lokasi/tempat toksikan bersentuhan dengan bagian tubuh tertentu! menyebabkan perusakan umum pada sel1sel hidup &ontoh ' Senya-a kaustik pada saluran pen#ernaan! bahan korosif pada kulit! dan iritasi gas/uap pada saluran nafas Efek sistemik terjadi hanya setelah toksikan terabsorpsi dan terdistribusi ke semua bagian tubuh 5mumnya toksikan hanya mempengaruhi satu atau beberapa organ saja yang disebut organ 2sasaran6
Kadar toksikan dalam organ sasaran tidak selalu yang paling tinggi! sebagai #ontoh organ sasaran dari metilmer#uri adalah sistem saraf pusat!tetapi kadar metilmer#uri di hati dan ginjal jauh lebih tinggi 7al serupa seperti organ 88T organ sasarannya adalah sistem saraf pusat namun 88T sangat tinggi terakumulkasi dalam jaringan lemak
* Efek e"ersibel dan Irre"ersibel Efek toksik disebut re"ersibel/berpulih jika efek itu dapat hilang dengan sendirinya setelah paparan %at toksik dihentikan 9iasanya efek ini timbul jika tubuh terpapar toksikan dengan kadar rendah atau -aktu yang singkat Efek irre"ersibel akan menetap atau bertambah parah setelah paparan toksikan dihentikan Efek ini timbul pada paparan toksikan tertentu seperti insektisida golongan inhibitor kolinesterase! atau paparan toksikan pada kadar tinggi dan jangka -aktu lama Seperti karsinoma! mutasi! kerusakan hati dan sirosis hati
+ Efek segera! kronis dan tertunda Efek segera adalah efek toksik yang timbul segera setelah satu kali paparan toksikan &ontoh ' kera#unan sianida Efek kronis adalah efek toksik yang timbul setelah beberapa kali paparan toksikan &ontoh ' efek samping hepatotoksik akibat penggunaan parasetamol yang lama Efek tertunda (delayed effe#t) adalah efek toksik yang timbul setelah paparan toksikan dihentikan (biasanya paparan berulang kali) &ontoh pada manusia efek karsinogenik umumnya baru tampak setelah : ; *: tahun setelah pajanan toksikan
. Efek morfologis! fungsional! dan biokimia-i Efek morfologis berkaitan dengan perubahan bentuk luar (makroskopik dan mikroskopik) pada morfologi jaringan &ontoh ' efek nekrosis dan neoplasia yang nirpulih dan berbahaya Efek fungsional biasanya berupa perubahan berpulih pada fungsi organ sasaran &ontoh ' perubahan/gangguan fungsi hati atau ginjal Efek biokimia-i adalah efek toksik yang menyebabkan perubahan biokimia tapi tidak menyebabkan perubahan morfologis &ontoh ' peningkatan kadar asetilkolin akibat penghambatan en%im kolinesterase setelah paparan insektisida organofosfat dan karbamat
< eaksi alergi dan idiosinkrasi eaksi alergi disebut juga reaksi hipersensiti"itas atau sensitisasi eaksi alergi terhadap toksikan disebabkan oleh sensitisasi sebelumnya oleh toksikan/bahan yang mirip se#ara kimia-i =aparan a-al menstimulasi pembentukan antibodi (toksikan berperan sebagai antigen) dan paparan selanjutnya menyebabkan reaksi antigen antibodi yang memi#u reaksi alergi &ontoh ' reaksi alergi terhadap antibiotika golongan beta laktam
eaksi idiosinkrasi didasari oleh faktor keturunan yang menyebabkan reakti"itas abnormal terhadap bahan kimia tertentu &ontoh ' reaksi otot yang berkepanjangan dan apnea setelah pemberian dosis terapi suksinilkolin pada organ yang mengalami se#ara genetik defisiensi kolinesterase yang normalnya akan merusak asetilkolin! sehingga asetilkolin akan terus bekerja didalam jaringan
O>,$ S,S,,$
Organ sasaran adalah organ yang paling dipengaruhi oleh adanya toksikan sehingga terjadi perubahan pada organ tersebut! tetapi kadar toksikan dalam organ sasaran tidak selalu paling tinggi &ontoh ' metilmerkuri kadarnya tinggi di hati dan ginjal! tapi organ sasarannya adalah otak (SS=) Faktor1faktor yang mendasari kekhususan organ sasaran adalah ' Kepekaan organ Sel1sel yang tingkat proliferasinya tinggi seperti sel1sel sumsum tulang! sel mukosa usus! sel rambut? sangat peka terhadap toksikan yang mempengaruhi/menghambat pembelahan sel &ontoh ' obat antikanker metotreksat
* =enyebaran 9erdasarkan satuan berat! "olume aliran darah di hati dan ginjal paling tinggi ,kibatnya organ ini yang paling banyak terpapar dan paling peka dengan toksikan sehingga lebih mudah terjadinya gangguan terhadap organ ini $amun meskipun demikian toksikan akan menyebar ke organ sasarannya untuk menghasilkan efek toksik terhadap organ sasaran at1%at lipofilik seperti metilmerkuri dapat melintasi sa-ar darah otak dan terdistribusi luas diotak sehingga bersifat toksik terhadap sistem saraf pusat
+ ,finitas 9eberapa sel memiliki afinitas yang tinggi terhadap %at kimia tertentu Sebagai #ontoh Sel pernafasan yaitu sel epitel al"eolus memiliki afinitas tinggi terhadap poliamin endogen seperti parakuat sehingga akan menyebabkan kerusakan jaringan al"eoli . 9iotransformasi =roses bioakti"asi toksikan akan menyebabkan kerusakan organ oleh metabolit reaktif! terutama pada organ utama biotransformasi seperti hati dan ginjal En%im bioakti"asi tidak selalu tersebar merata dalam organ atau jaringan
@etanol merupakan #ontoh pengarauh tidak adanya mekanisme detoksifikasi dalam suatu organ at kimia ini biasanya dimetabolisme menjadi karbon dioksida dan air melalui formaldehid dan format Aalaupun demikian mata manusia tidak mengandung en%im untuk metabolisme formaldehid menjadi format! oleh karena itu mata akan rentan oleh metanol < @ekanisme deakti"asi Suatu toksikan akan merusak organ tertentu jika organ tersebut tidak memiliki mekanisme deakti"asi untuk dirinya &ontohnya $1metyl1$1nitrosourea dapat menyebabkan tumor pada tikus terutama diotak dan ginjal tetapi dihati tidak! karena hati memiliki sistem en%im yang dapat menginakti"asi @$5 dari 8$,! sedangkan diotak tidak
@EK,$IS@E KE4, @ekanisme kerja sebagai efek dari suatu toksikan dapat diklasifikasikan berdasarkan sifat kimia berbagai molekul sasaran! yaitu ' =rotein!
=rotein terdiri dari protein membran plasma dan membran organel akan rusak oleh heksan dan silika seperti pada En%im dan #arrier En%im merupakan sasaran toksikan! misalnya penghambatan asetilkolinesterase dari insektisida sehingga akan kera#unan berupa hipersali"asi dan gejala kera#unan lainnya
&arrier merpakan protein pemba-a %at! misalnya hemoglobin dapat berikatan dengan toksikan seperti #arbon monoksida se#ara kompetitip sehingga tubuh akan kekurangan oksigen * 3ipid =eroksidasi asam lemak polienoat dan membran sel dapat terpapar toksikan lipofilik! sehingga akan menghalangi transfor oksigen dan glukosa serta %at1%at yang dibutuhkan sel &ontohnya ion merkuri dan kadmium akan membentuk komplek dengan membran sel1sel sarap sehingga dapat mengganggu fungsi sistem saraf tersebut =elarut organik juga dapat melarutkan membran sel sehingga dapat merusak keutuhan struktur membran tersebut
+ ,sam $ukleat Ikatan ko"alen toksikan seperti golongan %at penyebab alkilasi pada 8$, dan $, yang sedang bereplikasi dapat mengakibatkan kerusakan yang parah seperti kanker! mutasi dan teratogenik serta imunosupresif
