Martín Hunter Ayudante de Fisiología R1 Carril A
ELECTROFISIOLOGÍA CARDÍACA El corazón está dotado de un sistema especial para generar impulsos eléctricos. Esta actividad eléctrica permite permite la contracción (actividad (actividad mecánica ) sincrónica del músculo cardíaco, condición fundamental para que el corazón pueda bombear sangre a través de los pulmones y la circulación sistémica.
PROPIEDADES CARDÍACAS El miocardio posee cinco propiedades fundamentales: Batmotropismo (excitabilidad), Dromotropismo (conductibilidad), Cronotropismo (automatismo), Inotropismo (contractilidad) y 1 Lusitropismo (relajación) (relajación) .
FISIOLOGÍA DEL MÚSCULO CARDÍACO El corazón está formado por dos tipos principales de músculo cardíaco: las fibras musculares especializadas que conforman el sistema de excitación especializado y de conducción (fibras lentas fibras lentas ) y las fibras que conforman el músculo auricular y ventricular (fibras rápidas ), ), que se contrae de manera muy similar al músculo esquelético.
1) SISTEMA DE CONDUCCIÓN DEL CORAZÓN El sistema especializado de excitación y conducción está formado por: el Nódulo Sinusal (SA, 2 de Keith-Flack), las vías internodulares , el Nódulo Auriculo-Ventricular (AV, de AschoffTawara), el Haz Aurículo-Ventricual (AV, de His, que se bifurca en ramas derecha e izquierda) y las fibras de Purkinje.
LAF: left anterior fascicle 1
Regla mnemotécnica para recordar las propiedades cardíacas: ” Batman excitado y excitado y drogado conduce un conduce un auto cromado y no es no es re contra looser !”
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En realidad, la señal que genera el nódulo sinusal atraviesa las paredes de la aurícula derecha y se propaga por el músculo cardíaco ( conducción miógena, producto de las uniones gap que se encuentran en los discos intercalados de las membranas celulares) que transmite la señal desde el nódulo sinusal al aurículo-ventricular (dromotropismo). Las vías internodulares se han descripto en diversos animales pero no se han hallado en seres humanos.
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El sistema de conducción del corazón coordina el ciclo cardíaco ya que genera impulsos rítmicos que permiten la contracción ordenada de las aurículas y los ventrículos. Dicho impulso se genera en el nódulo sinusal.
NÓDULO SINUSAL Las fibras cardíacas del nódulo sinusal tienen la capacidad de autoexcitarse ( cronotropismo ) y producir descargas que provocan las contracciones rítmicas automáticas del corazón. Es por ello que habitualmene el nódulo SA controla la frecuencia del latido de todo el corazón (60-100 latidos/min). ¿Cómo es el mecanismo de la ritmicidad del nódulo sinusal? El potencial de membrana en 3 reposo del nódulo sinusal es de aproximadamente -60 mV . Las fibras sinusales presentan una 2+ + permeabilidad inherente a los iones Ca (y también al Na ) gracias a la presencia de canales 4 lentos calcio-sodio . Los iones calcio (y sodio) que fluyen hacia el interior provocan que el potencial de reposo se desplace en dirección positiva. Cuando el potencial alcanza un valor 5 liminal (umbral) de aproximadamente -40 mV, otros canales de calcio-sodio dependientes de voltaje se “activan” (abren), despolarizando la célula (fase 0) y desencadenando, de esta manera, el potencial de acción (batmotropismo ). Al mismo tiempo, se abre una gran cantidad de canales de potasio . Aproximadamente 100-150 ms después de su apertura, los canales lentos calcio-sodio se “inactivan” (cierran) por lo que se interrumpe el flujo de entrada de los 2+ + + iones positivos Ca y Na mientras que comienzan a difundir iones K hacia el exterior de la fibra. Estos fenómenos ponen fin al potencial de acción ya que reducen el potencial intracelular hasta llevarlo a su nivel de reposo negativo (repolarización, fase 3).
IK: corriente saliente de K+ ICaT e ICaL: corriente entrante de Ca2+ (y Na+) Threshold: umbral De todas maneras, los canales de potasio permanecen abiertos por más tiempo (algunas décimas de segundo más), produciendo un exceso de negatividad dentro de la fibra 6 (hiperpolarización) . Sin embargo, la conductancia excesiva al potasio disminuye gradualmente (ver figura) ya que comienzan a cerrarse los canales de potasio . Esta permeabilidad disminuida + al K (junto con la permeabilidad inherente de la fibra al calcio –y al sodio– por los canales lentos calcio-sodio ) eleva progresivamente el potencial de resposo, acercandolo hacia el valor umbral. Este mecanismo produce una excitabilidad espontánea de la fibra sinusal que se
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En comparación al músculo auricular y ventricular (-90 mV), el potencial de membrana del nódulo SA 2+ es menos negativo ya que las membranas celulares de las fibras sinusales son permeables a los iones Ca + (y Na ) que tienden a entrar y neutralizan parte de la negatividad intracelular. 4 2+ Canales T de Ca . 5 2+ Canales L de Ca . 6 Acercando, de esta manera, el potencial de membrana al potencial Nernst del K+ (-94 mV).
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denomina Despolarización Diastólica Espontánea o Prepotencial (fase 4) y es un proceso que se repite indefinidamente durante toda la vida de una persona. El impulso generado en el nódulo sinusal viaja a través del músculo auricular (dromotropismo ), despolarizando las fibras y provocando su contracción (inotropismo ), hasta el nódulo aurículoventricular.
NÓDULO Y HAZ AURÍCULO-VENTRICULAR Aquí se produce un retraso en la conducción (dromotropismo ) del impulso (de aproximadamente 0,13 segundos) para que las aurículas tengan tiempo de vaciar su contenido hacia los ventrículos antes de que comience la contracción ventricular. La causa del retraso se debe a la disminución de las uniones gap entre las células del nódulo y del haz AV. La conducción a través del haz AV es unidireccional, evitando, de esta manera, que los potenciales de acción viajen retrógradamente desde los ventrículos hacia las aurículas.
TRANSMISIÓN RÁPIDA EN PURKINJE Y MÚSCULO VENTRICULAR Las fibras de Purkinje son grandes y presentan muchas uniones gap muy permeables, lo que permite una transmisión casi instantánea (0,03-0,06 seg.) del impulso a todo el músculo ventricular (dromotropismo ). Esto permite que todas las porciones de los ventrículos comiencen a contraerse casi al mismo tiempo (tipo sincrónico de contracción), hecho fundamental para que el corazón pueda cumplir su rol de bomba eficaz.
MARCAPASOS El nódulo sinusal es prácticamente siempre el marcapasos (pacemaker ) del corazón. Otras partes del corazón pueden presentar una excitación rítmica intrínseca (cronotropismo ) como, por ejemplo, las fibras del nódulo AV y las fibras de Purkinje. Sin embargo, como la frecuencia de descarga del nódulo SA es mayor que la frecuencia de descarga tanto del nódulo AV como de Purkinje, el nódulo sinusal produce siempre una nueva descarga antes de que el nódulo AV o Purkinje puedan alcanzar sus propios umbrales de autoexcitacion. En el caso de que el nódulo SA no sea el marcapasos, se estará en presencia de un marcapasos ectópico , que puede producir una debilidad significativa en el bombeo cardíaco.
2) MÚSCULO CARDÍACO AURICULAR Y VENTRICULAR El músculo cardíaco, al igual que el músculo esquelético, es estriado y posee miofibrillas con filamentos de actina y miosina. Además, el músculo cardíaco funciona como un sincicio debido 7 a las uniones gap presentes en los discos intercalados de las membranas celulares . Gracias a este sincicio, los potenciales de acción viajan fácilmente de una célula muscular a la otra (dromotropismo ).
POTENCIAL DE ACCIÓN ¿Cómo se generan los potenciales de acción en el músculo cardíaco? Cualquier acontencimiento que produzca una elevación del potencial de reposo (-90 mV, fase 4) hasta un valor umbral puede ser responsable de la génesis de un potencial de acción (ej.: excitación mecánica, química o eléctrica). En este caso, el impulso eléctrico generado y propagado por el sistema de conducción es el responsable de generar un potencial de acción (batmotropismo ) en el músculo cardíaco que se caracteriza por una rápida despolarización (fase 0), una meseta (fase 2) y una repolarización lenta (fase 3) (ver figura en la página siguiente).
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Más correctamente, debemos hablar de un sincicio auricular y un sincicio ventricular, separados por tejido fibroso. El único puente entre el miocardio auricular y ventricular es el Haz de His.
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FASES DEL POTENCIAL DE ACCIÓN La despolarización se produce gracias a la presencia de canales rápidos de sodio en la membrana del miocito. El impulso eléctrico mencionado eleva el potencial de membrana lo 8 suficiente para provocar la apertura de dichos canales rápidos de sodio voltaje dependientes . + En el valor umbral (aproximadamente -65 mV), el número de iones Na que entran en la fibra + supera al número de iones K que salen de la misma. Así, se produce un círculo vicioso de + retroalimentación positiva en el que la entrada de Na produce una elevación adicional del potencial de membrana y abre aún más canales rápidos de sodio activados por el voltaje y + permite que se produzca una mayor entrada de Na al interior de la fibra. Los canales rápidos de sodio voltaje dependientes tienen dos compuertas: de activación (o M3) y de inactivación (o H). Además, presentan tres estados distintos: reposo, activado e inactivado (ver figura).
INa: corriente entrante de sodio ICa: corriente entrante de calcio IK: corriente saliente de potasio
El mismo voltaje (umbral) que dispara la apertura de M 3 (estado activado) provoca el cierre de H pero, como las compuertas presentan diferente cinética de activación, H se cierra unas milésimas de segundo después de la apertura de M3 (estado inactivado). Durante el estado + activado del canal, fluyen grandes cantidades de Na hacia el interior de la fibra produciendo la despolarización de la célula. Por otra parte, el mismo voltaje que había provocado la apertura de estos canales también genera la activación de canales de potasio voltaje dependientes. Sin 9 embargo, estos canales son de “activación lenta” , por lo que se abren milésimas de segundo después de la apertura de la compuerta de activación de los canales de sodio . La apertura de + los canales de potasio genera la salida de K hacia el exterior de la fibra, al mismo tiempo que + comienzan a cerrarse los canales de sodio . El aumento de la salida de K en simultáneo con el + decenso de la entrada de Na recuperan el potencial de reposo normal de la célula (repolarización).
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El proceso de despolarización se propaga debido a que la despolarización espontánea de las fibras del nódulo sinusal genera un impulso nervioso que aumenta la permeabilidad al sodio de las membranas de los miocitos adyacentes que, a su vez, producen más circuitos locales de flujo de corriente en zonas más alejadas de las membranas de los miocitos. 9 Es por esto que también se denominan canales lentos de potasio.
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¿Por qué se produce la meseta? Nuevamente, el valor umbral alcanzado por la célula miocárdica ocasiona la apertura de canales lentos de calcio voltaje dependientes, que permanecen abiertos varias décimas de segundo. Durante su apertura, fluyen hacia el interior 10 de la célula grandes cantidades de iones calcio manteniendo prolongado el proceso de despolarización. Esta corriente despolarizante de calcio hacia adentro queda equilibrada por una corriente repolarizante hacia afuera a través de canales de potasio (corrientes rectificadoras ). +
¿Por qué la repolarización es lenta? Las corrientes rectificadoras de K aumentan con el tiempo 2+ + en tanto las corrientes de Ca se inactivan. La permeabilidad de la membrana al K disminuye inmediatamente después del inicio potencial de acción (probablemente debido al exceso de flujo de entrada de calcio que se produce durante la meseta). Debido a ello, se reduce mucho el eflujo de iones potasio hacia el exterior lo que impide el retorno hacia el potencial de membrana de reposo. Luego del cierre de los canales lentos de calcio , aumenta rápidamente la permeabilidad al potasio devolviendo, rápidamente, el potencial de membrana a su nivel de reposo.
PERÍODO REFRACTARIO El músculo cardíaco requiere un período de tiempo luego del potencial de acción para poder ser reexcitado por un estímulo. El período refractario absoluto está definido por la porción del potencial de acción en la que ningún estímulo (lo fuerte que sea) puede generar una nueva respuesta celular. Esto se debe a que la compuerta de inactivación de los canales de sodio no se abre de nuevo hasta que el potencial vuelva hasta (casi) los valores de reposo. Luego, durante el período refractario efectivo se puede generar una respuesta local, no propagada, sólo con una señal excitadora muy intensa (estímulo supra-umbral). El período refractario relativo se extiende desde el final del período refractario efectivo hasta el momento en el que la célula recupera su potencial de membrana de reposo. Aquí, sólo un estímulo muy intenso puede generar una respuesta celular que pueda propagarse (en general, se extiende más lentamente que lo normal).
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El Ca2+ que ingresa a la célula activa el proceso contráctil del músculo ( inotropismo).
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APÉNDICE: EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SOBRE EL CORAZÓN La eficacia de la función de bomba del corazón está controlada por los nervios simpáticos y parasimpáticos (vagos). Los nervios vagos se distribuyen principalmente a los nódulos SA y AV y tienen poca representación en el músculo auricular y casi nula en el músculo ventricular. Por otra parte, los nervios simpáticos se distribuyen en todas las regiones del corazón, con una intensa representación en el músculo ventricular.
SIMPÁTICO El sistema nervioso simpático aumenta TODAS las propiedades cardíacas. Los nervios simpáticos estimulan al corazón mediante la liberación de noradrenalina desde las terminales nerviosas. Dicha hormona actúa, principalmente, sobre receptores β1 presentes en el músculo cardíaco. Los receptores β1 están ligados a la proteína Gs. La interacción entre la noradrenalina y el receptor adrenérgico β1 desencadena la estimulación de la adenilato ciclasa por la G s con la consiguiente formación de AMPc y activación de la proteín quinasa dependiente de AMPc (PKA). ¿Cómo se estimulan las propiedades cardíacas? Los efectos simpáticos sobre el corazón se explican por un aumento de la permeabilidad de la membrana a los iones calcio (y sodio). Más específicamente, la señalización intracelular mediada por el receptor β1 provoca la activación de la PKA lo que determina una serie de efectos que influyen sobre cada una de las propiedades cardíacas. 2+
- Cronotropismo : la PKA fosforila los canales lentos calcio-sodio (canales L de Ca ) facilitando, de esta manera, su apertura. Esto provoca un aumento de la permeabilidad de la 2+ + membrana de la fibra (en este caso, la fibra del marcapaso) al Ca (y al Na ) produciendo un aumento de la velocidad del ascenso del potencial de membrana hacia el valor umbral. Por todo esto, se acelera la autoexcitación espontánea de las células del nódulo sinusal. Este efecto se traduce como un aumento en la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico positivo). - Dromotropismo : nuevamente, la PKA aumenta la permeabilidad al calcio (y al sodio) por el mecanismo descripto anteriormente. Esto hace que, en el nódulo AV y en el haz de His, sea más fácil que los potenciales de acción exciten todas las porciones sucesivas de los haces de fibras de conducción disminuyendo, de esta manera, el tiempo de conducción desde las aurículas a los ventrículos (efecto dromotrópico positivo). - Batmotropismo : también aquí, el aumento de permeabilidad al calcio (y sodio) provocado por la PKA es el responsable de generar un potencial en reposo más positivo. Esto aumenta el nivel de excitabilidad de todas las porciones del corazón (efecto batmotrópico positivo).
- Inotropismo : los iones calcio tienen una función importante en la excitación del proceso contráctil de las miofibrillas ( acoplamiento excitación-contracción). Sin embargo, la cantidad de calcio que ingresa a la célula en cada despolarización es muy inferior a la necesaria para 11 producir la contracción, por lo que el calcio, que se unirá a las proteínas del sarcómero , proviene principalmente de depósitos intracelulares ubicados en el retículo sarcoplásmico. El calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico es liberado por el calcio que ingresa a la célula, constituyendo un mecanismo de liberación inducido por el mismo ion (liberación de calcio inducida por el calcio ). Los canales por donde egresa el calcio del retículo sarcoplásmico se denominan receptores de rianodina y se encuentran agrupados en las regiones del retículo sarcoplásmico cercanas a los túbulos T del sarcolema. La fosforilación de los canales lentos 2+ calcio-sodio (L) mediada por PKA es responsable de una mayor entrada de Ca a la fibra muscular miocárdica. Además, la PKA fosforila proteínas contráctiles del músculo (troponina I ).
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El calcio citoplasmático se une a la troponina C y origina un desplazamiento del complejo troponinatropomiosina: queda así libre el sitio activo de la actina, lo que permite que la cabeza de miosina se una a la actina.
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Ambos efectos determinan un positivo).
aumento de la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico
- Lusitropismo : el calcio citoplasmático es recapturado activamente por el retículo 12 sarcoplásmico mediante una bomba calcio-ATPasa y es retirado del sarcolema por un 2+ + intercambiador de sodio-calcio (saca Ca y mete 3 Na ). Esta bomba está regulada por una proteína denominada fosfolamban . La activación de la PKA provoca fosforilación de dicha proteína. La fosfolamban fosforilada aumenta la velocidad con la que la bomba calcio-
del retículo sarcoplásmico secuestra calcio13 acelerando, de esta manera, la relajación del músculo miocárdico (efecto lusitrópico positivo). ATPasa
SL: sarcolema SR: retículo sarcoplásmico TnI: troponina I PL: fosfolamban 12
Es interesante destacar que el lusitropismo es un proceso activo y no pasivo (ya que la bomba que remueve el calcio del sarcolema es dependiente de ATP). 13 El calcio es almacenado en el interior del retículo sarcoplásmico por las proteínas calsecuestrina y calreticulina, quedando en las proximidades de los canales de rianodina y, por ende, cerca de los túbulos T del sarcolema.
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PARASIMPÁTICO El sistema nervioso parasimpático produce los efectos contrarios a los del simpático sobre el corazón: disminuye TODAS las propiedades cardíacas. La estimulación de los nervios vagos que inervan al corazón hace que se libere acetilcolina en las terminales nerviosas. La acetilcolina actúa sobre receptores M2 presentes en el miocardio. Estos receptores están ligados a la proteína Gi. La proteína Gi disminuye la producción de AMPc (a través de la inhibición de la adenilato ciclasa por la subunidad α), aumenta la permeabilidad al potasio (la + subunidad βγ abre canales de K ) y disminuye la disponibilidad de calcio en el sarcolema (por supresión de la actividad de canales lentos calcio-sodio – tipo L– sensibles a voltaje). ¿Cómo se inhiben las propiedades cardíacas? Los efectos parasimpáticos sobre el corazón se explican por un aumento de la permeabilidad de la membrana al potasio. Además, la disminución de la producción de AMPc hace que no se active la PKA. De esta manera, se inhiben todos los efectos simpáticos que se producían por activación de la PKA (ver arriba). - Cronotropismo, Dromotropismo y Batmotropismo : la apertura de canales de potasio (regulados por la Gi) y el consecuente aumento de permeabilidad a ese ion conducen a hiperpolarización del músculo miocárdico14. De esta manera, se retrasa la llegada al valor umbral y se incrementa la corriente repolarizante de potasio en las fibras musculares. Estos efectos se traducen como una disminución en la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo) y del nivel de excitabilidad (efecto batmotrópico negativo) y reducción de la velocidad de conducción a través del tejido especializado (efecto dromotrópico negativo). -Inotropismo y Lusitropismo : la proteína Gi disminuye la actividad de los canales lentos calcio- sodio (tipo L). Así, disminuye el acoplamiento excito-contráctil del músculo cardíaco (efecto inotrópico negativo). Además, como la activación de G i disminuye la producción de AMPc y, por ende, la actividad de la PKA, no se produce fosforilación de fosfolamban por lo que se reduce la actividad de la bomba calcio-ATPasa presente en el retículo sarcoplásmico (efecto lusitrópico negativo).
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El parasimpático disminuye el potencial diastólico máximo.
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RESUMEN Los efectos del simpático sobre el corazón se deben tanto a modificaciones de la frecuencia como a modificaciones de la fuerza contráctil (aumento). En cambio, los efectos del parasimpático se basan principalmente en modificaciones de la frecuencia (disminución). Esta diferencia se debe fundamentalmente a la distinta distribución anatómica de las terminales nerviosas de ambas divisiones del sistema nervioso autónomo.
Bibliografía: Ganong, Review of Medical Physiology, 21th edition. Tratado de Fisiología Médica de Guyton & Hall, 11º edición. Anatomía con Orientación Clínica de Moore-Dalley, 4º edición. Kuffler, Echevarría Ramos, Gallego, Barón y Nicholls, “De la neurona al cerebro”. Harrison's, Principles of Internal Medicine, 16th edition. Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10º edición. Fisiología Humana de Houssay, 7º Edición. Pacher A., Tesis Doctoral: “Modelo del ventrículo izquierdo”. Despopoulos, Color Atlas of Physiology, 2003 Thieme.
Nota: se agradece la colaboración de Ezequiel Guzzetti y Alejandro Grosman.
