FISIOLOGIA Y PATOLOGIA DEL ENDOTELIO
Una premonición al estilo de Leonardo Da Vinci
vejj ece cemos mos en la l a mi sma medi medida da qu que e l o h ace “…E n ve nuestro endotelio…”
Dr. Dr. R. Altschul., Altsch ul., 1954. Endothelium. Endotheli um. The MacMillan Company, Company, NewYork, NewYork, pp. 1– 155. 155.
ENDOTELIO Capa de células que cubre el interior de los vasos sanguíneos facilita facilit a el desplazamiento de la sangre
Considerado un órgano •Constitución: millones de células •Recubre: superficie interna del corazón, arterias, vasos capilares y venas •Peso: 3.5 kg. (5% PCT) •Gran consumo de energía. •Gran actividad en el metabolismo •
lipoproteínas
LDL
ATEROSCLEROSIS
FUNCIONES DEL ENDOTELIO • Barrera física • Regulador del tono vascular • Hemostasia • Procesar las partículas ricas en lípidos
Sintetizar moléculas de adhesión y fact factores ores • Sintetizar de crecimient crecimiento o traductora de señales mecánicas, • Unidad traductora fisiológicas y neurohumor neurohumorales ales
F u n ci cion one es de dell en dote dotell i o va vasscul ar
Control vasomotor Control crecimiento y migración CML
Producción y liberación de sustancias vasoactivas Inhibición de la agregación plaquetaria
Transducción de fuerzas mecánicas
Permeabilidad
Migración células Superficie antitrombótic antitrombótica a mononucleares y PMN profibrinolítica
Adhesión células mononucleares y PMN
El endotelio
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DISFUNCION ENDOTELIAL
Su r gi gimi mi en to de dell té r mi n o dis di sf u n ci ció ón en dote dotell i al Comienzos de los 70
Finales de los 70
Aceleración del proceso aterosclerótico por remoción de la capa endotelial
Endotelio morfológicamente intacto en zonas de lesiones
? “Disfunción Endotelial” Michael Gimbrone Jr. Jr. J Card Surg 4, 1989
¿Que se define por disfunción endotelial ? D i sf un uncci ón Endo E ndote tell i al: Pri Pr i mer cambio cambi o f en otípico pi co de l a vascul vascul atur atu r a ● expue xpu esta a f actore actor es de ri esgo aterotr aterot r ombóti ombóti cos ( )
Senti do E str echo (* ) Marcada disminución disminución en la síntesis/biodisponibilidad síntesis/biodisponibilidad de NO .
Senti do A mpli o Se adiciona un estado de activación del endotelio
(●) Dr Joseph Loscalzo, Instituto Cardiovascular Whitetaker Boston, USA
D i sf u n ci ció ón en dote dotell i al y B i ol ologí ogía vas vascu cull ar. U n vín cul o in i n di dissol olu u bl ble e
Papel pa Pape parr ac acrr i n o y en do docr crii n o de del endote ndotell i o (ECA, PGI, NO, endotelinas etc) A n or ormal malii dad dade es vas vasomotor omotoras as (vasoespasmo coronario por angiografía, vasoconstricción paradójica a AC h ( * ) I nf l ama amacci ón, ate aterr os oscle clerr os osii s ( Intensa Intensa acumulación de células mononucleares en sitios de lesión, VCAM-1 Oxi da dació ción n y re r egul ac acii ón va vasscul cular ar (Oxidación de LDL, producción de EROs asociada con respuestas respuestas inflamatorias en los vasos , Inactivación del NO por ROS, ROS, estatus redox intracelular y activación de NFkB. Papel protagónico de mecanismos basados en cambios redox). F i si ol ologí ogía y B i ol ologí ogía mol mole ecu cull ar y cel cel u l ar de A n gi giote oten n si n a I I ; inductor de estrés Oxidativo Oxidativo y marcada actividad proinflamatoria).
B ase ases mole mol ecul cu l are ar es y me mecan canii smos i n volu vol u crados cr ados en el ori or i gen gen de l a di di sf u n ció ci ón en en dote dotell i al. al .
E st r é s ox oxii dat datii vo. U n de den n om omii n ador com comú ún
hipertensión
dislipidemia
diabetes
hábito de fumar
Estrés oxidativo . ↓NO
-
O2
H2O2 .
EROs
OH
Endotelio disfuncional
↑ONOO-
I n t er acci ón de E RO ROss con si st em as de señ alii zaci al ació ón y con co n secue cuen n ci cias as en la l a va vasscul atu aturr a
↑EROs +
+ 2++
Ca intracelular
Factores Trasncripción NFkB, AP-1, STAT
+
-
Tirosina cinasas
Tirosina fosfatasas fosfatasas
+
M A P Cinasas
JNK, p38MAPK ERK1/2
Control Expresión Crecimiento celular/apoptosis celular/apoptosis vasomotor genes proPermeabilidad inflamatorios Vascular
Óxido nítrico
Control vasomotor
FACTORES DE RIESGO ENDOTELIAL
Obesidad Colesterol Diabetes hipertensión tabaquismo vida sedentaria. sedentaria.
«cuarteto mortal»
«teloneros»
F actor actore es de r i esgo y con conssecue cuen n ci cias as de l a dis di sf u n ci ció ón endotelial Factores de riesgo tradicional
Predisposición genética
Factores no tradicionales
Factores desconocidos
Factores locales
Disfun ción ció n end otelial otelia l
Lesión y remodelado vascular
Inflamación
Vasoconstricción
Trombosis Trombosis
F ac actor tore es de Ri Rie esgo de de D i sf u n ció ción n E n do dote tell i al al.. Con Co n t r i bu buci ció ón et et i opat opatogé ogé n i ca Hiperhomocisteinemia dislipidemia
Infección/ inflamación
Déficit estrogénico
HTA
DE
Tabaquismo
Hiperglicemia
H i pe perr moc mocii ste teii ne nemi mia a y D E ↓ BH4 ↑actividad DDAH II -1 ↓actividad CAT -1 -1 ↓niveles de Cav -1 ↓ expresion ecSOD
HOMOCISTEINA
Auto oxidación
↑NFkB
O2-
↓ NO.
↑ VCAM ↑ Factor Tisular
D i sl i pide pidemi mia a y DE
HDL
oxLDL oxLDL SR-B1
LOX-1
NO. NADPH oxidasa • ↑ET-1 • ↑PDGF • ↑M CP-1 • ↑ IL-8 • ↑VCAM-1 • ↑ICAM-1 • ↓Trombomodulina
↑O2
_
NOS III
NOS III Treo 497
src
P NFkB
PI3K NOS III desacoplada
Akt
I nf ecci ón/i nf l ama amacci ón y DE Infección /inflamación
Enfermedad cardiovascular
Disfunción endotelial
C. pneumoniae CMV H. pylori HIV Enfermedad periodontal Vacuna S. thyphi
TNF-α PCR
↓estabilidad ARNm NOS III ↓ biodisponibilidad NO
Disfunción endotelial
.
Dé f i ci t est estrr ogé n i co y D E Ateroprotección Ateroprotección
Estrógeno
-Complejo de acción rápida Receptor α-NOS III
-Control de EROs
E2
ER-α
NOS III
+
Hsp 90
+ Gαi
+ Akt MAPK
Ca 2++
P
NO.
-Genómico: ↑ actividad transcripcional
↓expresión NADPH oxidasa
EROs
↑ expresión de Mn SOD y ecSOD
H i per gl i cemi mia a y D E Hiperglicemia ↑PKC
↑PAGs ↑P AGs
↑via aldos aldosa a reducta reductasa sa
↑expresión
y actividad NADPH oxidasa ↑oxidación de BH4 ↓ estabilidad ARNm NOS III ↓ fosforilacion de NOS III .
EROs
NO
↑ via hexosamina
Taba abaqu quii smo y DE D E Tabaquismo (humo de cigarrillos)
↓actividad MnSOD
↑expresión ET-1
↓ niveles prostaciclina
↑producción EROS
Endotelio Disfuncional
↓actividad NOS III
H i pe perr te tens nsii ón y DE Hipertensión
Incremento de EROs
Activación sistema renina-angiotensina
.
↓Biodisponibilidad NO
↑ Ang II
↑ NADPH oxidasa.
Oxidación de BH4 Desacoplamiento NOS III
↑xantina
oxidasa. Polimorfismo -930 A/G p22(phox).
NO
EROs
.
Polimorfismo NOS III
TRATAMIENTO
EROS y disfuncionalidad endotelial
Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006
Biodisponibilidad de NO y mantenimiento mantenimiento de la homeostasis homeosta sis vascular Factores causales
Intervención terapéutic terapéutica a
Inhibidores endógenos
Administración de L-Arg y BH4
↓Niveles de L -Arg y BH4
Antioxidantes Antioxidant es
Eliminación de NO
Estatinas
↓Expresión de NOS III
Fármacos cardiovasculares Terapia génica
Biodisponibilidad Reducida
Enfermedades vasculares
Rojas y Morales, Arch Med Res 35 , 2004
Biodisponibilidad Mejorada
Recuperación vascular
E st r at ate egi gias as t er apé u t i cas cas.. Un U n a apr ox oxii m aci ació ón multifactorial Antioxidantes Antagonistas Receptor AT2
Ejercicio físico
.
-
↑NO /↓O2 Inhibidores ECA
Miméticos SOD Estatinas
14/06/2013
DR.ARTURO GUERRA L. ANTIOXIDANTES
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Antioxidantes Antioxidantes estructuralmente no relacionados
Vitamina C
Probucol
SOD
glutatión
Aumento de la vasorelajación dependiente dependiente de endotelio
Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la HMG-CoA reductasa ↑Akt
Ciclohidrolasa I ARNm
↑ NOS III
↑diferenciación
CE circulantes
↑GTP
ESTATINAS
↓ preproET-1
ARNm
↑actv. enz
↓Receptor ET-1
Tioredoxina
CML (ETA) ↓ NADPH
oxidasa
Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO La efectividad de un mecanismo dual. Inhibición ECA
↓ Angiotensina II
↑ Bradicinina
-
↓ síntesis de O2
↑ biodisponibilidad NO
↑ síntesis de NO .
.
A n tagoni stas de dell re r ece ceptor ptor AT 1 Ang II
AT1
Vasoconstricción Activación NADPH oxidasa Actividad promotora de crecimiento
Endotelio disfuncional
AT2
Vasorelajación Activación NOS III Liberación BK endógena crecimiento Modulador del crecimiento Endotelio funcional
Miméticos de SOD. SOD. Una opción emergente SOD antigenicidad
proteólisis
inestabilidad
Complejos macrocíclicos macrocíclicos de Mn (II)
Aumento de la biodisponibilidad de NO in vivo e in vitro
Ejercicio físico regular. Akt ivemos ivemos nuestra NOS III Ejercicio físico regular ↑ flujo sanguíneo
↑expresión SODec; CuZn SOD
↑Fuerza de fricción tangencial
NO.
↑Akt
↑fosforliación NOS III (Ser 1177)
NO.
NO.
célula endotelial CML
La
conexión adipocito-célula endotelial: Adiponectina y Resistina
Adiponectina:
- Aumenta Aumenta produccion NO, NO, (fosforilación 1177 Ser). -Bajos niveles de adiponectina ad iponectina correlacionan con con ↓VDE. -Inhibición activación NFkB
Resistina:
- Aumenta Aumenta expresión expresión ET-1, VCAM-1 y MCP-1
Disfunción de células endoteliales progenitoras -Hiperglicemia disminuye la capacidad de neovascularización n eovascularización de CEP
Conclusiones Disfunción endotelial:
-Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio vascular sometido sometido a factores de riesgo aterotrombóticos.
Entidad compleja:
-Alta variabilidad de factores etiopatogénicos
característica tica:: -Incremento de estrés oxidativo y la consecuente Principal caracterís disminución de la biodisponibilidad de NO.
Biodisponibilidad NO: - Inactivación de NO, disminución en la actividad NOS III, cambios en la expresión y estructura.
Reversibilidad:
- Alta potencialidad de intervención terapéutica
Valor pronóstico:
-”Barómetro de riesgo cardiovascular” cardiovascular ”. Elemento predictor independiente de eventos cardiocardio- y cerebro-vasculares.
