CQM – CIS1785 – FARMÁCIA – CAMPUS GOYTACAZES PROFa MÁRCIA PIETROLUONGO
ENSAIOS DE QUALIDADE •
•
•
Objetitivo Obje vo:: av aval alia iarr se de dete term rmin inad adas as ca cara racte cterís rístitica cass do prod produt utoo es estã tãoo em conformidade com as especificações estabelecidas pelo próprio fabricante ou determinadas pelo consumidor. Englobam ensaios físicos e físico-químicos que não são aplicados a análise de identidade, pureza e potência. Os ensaios físicos são geralmente aplicados a produto acabado e estão associados a um dos seguintes aspectos: ⇒ ⇒ ⇒
•
Estabilidade física; Uniformidade; Biodisponibilidade.
A conformidade com as especificações, para os ensaios de qualidade, visa garantir a eficácia terapêutica, prazo de validade e aspectos organolépticos das diversas formas farmacêuticas e cosméticas.
Tabela 1: Exemplo de Ensaios Físicos Oficiais e Não Oficiais aplicados a formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas Comprimidos Cápsulas Suspensões e emulsões Soluções Supositórios e óvulos Pomadas
Ensaios Físicos Oficiais Não-oficiais Peso / Desagregação/ Dimensões Dureza Friabilidade/ Aspecto/ Cor Dissolução Peso/ Desagregação Aderência/ Cor Dissolução Resistência ao choque Taxa de sedimentação/ Volume Grau de subdivisão/ Viscosidade Comportamento reológico Aspecto/ Cor/ Odor Volume/ pH Sedimentação / Densidade Coacervação Viscosidade Peso Homogeneidade/ Intervalo Desintegração de fusão/ Capacidade de cessão Consistência/ Equilíbrio de Peso fases Comportamento Reológico
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CONTROLE DAS PROPRIEDADES FÍSICAS E FÍSICO-QUÍMICAS NAS DIFERENTES FORMAS FARMACÊUTCAS
VARIAÇÃO DO VOLUME E VOLUME MÉDIO ⇒ ⇒ ⇒ ⇒
⇒
Pode ocorrer durante o envase Fatores econômicos e principalmente prejuízo terapêutico Aplicação: F.F. ou cosméticas líquidas Teste de variação de volume: avaliação da homogeneidade do enchimento Limites de variação permitidos: 1% e 3%
Tabela 2: Relação entre volume total, números de amostra e desvios permitidos (F.Bras.IV)
Volume declarado (mL) Até 10 mL Entre 10 e 30 mL Entre 30 e 100 mL Entre 100 e 250 mL Acima de 250 mL
•
Tamanho da amostra (n) 12 10 6 3 2
Desvio máx. tolerado 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0%
ANALISAR PARÂMETROS PRECONIZADOS NA F. BRAS. IV
VISCOSIDADE Característica relacionada com a fluidez dos líquidos. Expressa a resistência do líquido ao escoamento. Aplicação: F.F. e cosméticas líquidas e semi-sólidas Aspectos reológicos Viscosidade e Temperatura ⇒
⇒ ⇒ ⇒
ANALISAR PARÂMETROS PRECONIZADOS NA F. BRAS. IV (Método do tempo de escoamento de um líquido)
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CONCENTRAÇÃO HIDROGENIÔNICA (pH) Aplicação: F.F.cujo veículo seja água ou uma mistura que a contenha. ⇒ O pH de uma preparação farmacêutica ou cosmética irá depender da via de administração, solubilidade do princípio ativo, estabilidade da formulação e atividade do fármaco. ⇒ Técnica mais utilizada para determinação do pH é a potenciometria. ⇒
Solubilidade do Fármaco:
Ácidos orgânicos são solúveis em pH alcalino. Ex: fenobarbital injetável (pH 9,2 e 10,0) • Bases orgânicas são solúveis em pH baixo. Ex: lindocaína injetável (pH 5,0 e 7,0) •
Estabilidade da formulação:
Enalapril (potente conversor da ECA) Enaprilato: pH < 2,4 H3 C
O O
O H H
CH3
H2O
HO
H H
CH3
O N H
+ Etanol
O N
N
COOH
H
N
COOH
H Enalapril
H Enalaprilato
DENSIDADE ⇒
⇒
Relação existente entre massa e volume de determinada amostra, a uma dada temperatura, sendo expressa em g/cm3 (CGS) ou g/mL (USP) (densidade absoluta). Útil para assegura a homogeneidade do produto
ANALISAR PARÂMETROS PRECONIZADOS NA F. BRAS. IV
CONDUTIVIDADE ⇒
Propriedade, apresentada por determinado material (metal ou solução eletrolítica), de conduzir corrente elétrica. 3
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•
Aplicação: CQ de águas para fins farmacêuticos e cosméticos Condutividade da água pura 5.0 x 10-8 U-1.Cm-1
VARIAÇÃO DE PESO E PESO MÉDIO ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒
Formas farmacêuticas Sólidas e Semi-Sólidas Uniformidade de Peso Uniformidade do Envase Limites oficiais são estabelecidos de acordo com a forma farmacêutica Controle em processo: 20 comprimidos pesados a cada 20 minutos (durante a compressão do lote)
Tabela 3: Parâmetros para a determinação de peso em formas farmacêuticas sólidas ou semi-sólidas (FB IV)
Formas farmacêuticas
Peso médio ou valor nominal declarado Comprimidos em geral e peso < 80,0 mg Pastilhas 80,0 mg < peso <250,0 mg peso > 250,0 mg Drágeas e comprimidos peso < 25,0 mg revestidos 25,0 mg < peso < 150,0 mg 150,0 mg < peso < 300,0 mg peso > 300,0 mg Cápsulas duras e moles, peso < 300,00 mg Cápsulas vaginais peso> 300,00 mg Supositórios e óvulos Todos os pesos Cremes, pomadas, pós e peso < 60,0g granulados 60,0g < peso < 150,0g Pós estéreis e peso < 40,0 mg liofilizados peso > 40,0 mg
•
Limite de variação ± 10,0% ± 7,5% ± 5,0% ± 15,0% ± 10,0% ± 7,5% ± 5,0% ± 10,0% ± 7,5% ± 5,0% ± 10,0% ± 5,0% ± 15,0% ± 10,0%
ANALISAR PARÂMETROS PRECONIZADOS NA F. BRAS. IV
DUREZA ⇒
Associado
à
resistência
ao
esmagamento ⇒
Estabilidade física de formas sólidas
obtidas por compressão ⇒
Parâmetro
útil
para
o
controle
de
qualidade do processo. 4
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Os critérios mínimos considerados pela FB IV para a aprovação da forma farmacêutica são os seguintes: ⇒
3,0 Kgf (30N), utilizando um DURÔMETRO com mola espiral. 4,5 Kgf (45N), para DURÔMETROS com bomba de ar comprimido.
Analisador programável da dureza de comprimidos. ⇒
Indústria Farmacêutica: 10 unidades. Média dos valores obtidos em Kgf (10N) consiste no resultado final. Comprimidos MACIOS: dureza entre 4,0-6,0 Kgf Comprimidos DUROS: dureza entre 7,0-12,0 Kgf
⇒
•
FRIABILIDADE ⇒
⇒ ⇒ ⇒
•
A dureza de um comprimido é proporcional ao logaritmo da força de compressão e inversamente proporcional à porosidade.
Determina a resistência ao choque, atrito, rolamento, agitação e fricção. O teste é aplicado a comprimidos não revestidos e núcleos Aparelho utilizado: friabilômetro F.BRAS.IV : friabilidade aceitável 1,5% ou o indicado na Monografia
DESINTEGRAÇÃO ⇒ ⇒
⇒
⇒ ⇒
Relacionado a biodisponibilidade da forma farmacêutica Aplicado a comprimidos revestidos e não revestidos, drágeas, cápsulas duras e moles, supositórios, óvulos, formas farmacêuticas de liberação retardada (gastro-resistentes). Comprimidos em contato com água pura ou adicionado de pepsina e ácido clorídrico a 370C. 1 a 6 comprimidos. Tolerância teórica 10% A velocidade de desagregação dos comprimidos depende da ação medicamentosa e da matéria-prima, ou seja, forma e fórmula farmacêutica. 5
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Aparelhagem
O aparelho consiste de um cesto redondo de polietileno, móvel, com o fundo sendo uma tela de aço inoxidável com seis cilindros, formando compartimentos independentes, nos quais são colocadas as unidades a serem testadas. Sobre estas, geralmente, são colocados discos de acrílico, com dimensões e formas apropriadas. Durante o teste, o cesto é submetido a movimentos verticais, ascendentes e descendentes, durante os quais é mergulhado no meio de dissolução.
DISSOLUÇÃO
•
⇒
1940:
comprimidos
sendo
recuperados
nas
fezes.
Conceito
de
“disponibilidade fisiológica” para comprimidos multivitamínicos; ⇒
1952: absorção de drogas depende antes de sua dissolução do que da desintegração;
⇒
1955: primeira tentativa de relacionar velocidade de dissolução com velocidade de absorção;
⇒
1963: primeira comunicação de bioinequivalência entre dois produtos em conseqüência de diferenças na velocidade de dissolução de comprimidos de prednisona;
⇒
1965: "... É necessário estabelecer-se um teste de dissolução in vitro..." (Morrison e Campbell)
Equivalentes Farmacêuticos
São medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos (...). •
O ensaio de Dissolução determina a percentagem da quantidade de fármaco, em relação ao declarado, liberado no meio de dissolução em determinado tempo. ⇒
Ensaios oficiais de Equivalência
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•
Velocidade de dissolução: função direta dos excipientes utilizados na
formulação dos comprimidos, das formas cristalina ou amorfas, que se diferem não só pelo aspecto, como pelos seus pontos de fusão, densidade e coeficiente de solubilidade. •
•
Permite avaliar, in vitro, a disponibilidade do fármaco - Prognóstico da biodisponibilidade.
Objetivos do Ensaio de Dissolução: qualidade Contínua; monitoração do processo durante e após o desenvolvimento e bioequivalência entre lotes.
Tabela de aceitação (F. Bras. IV) Etapas E1
Unidades Testadas 6
Critérios de Aprovação Não menos que Q + 5,0% por unidade
E2
6
E3
12
A média das 12 unidades (E1 + E2) igual ou superior a Q e nenhuma deve apresentar resultado menor que Q – 15,0% A média das 24 unidades (E1 + E2 + E3) deve ser igual ou maior a Q e não mais que duas unidades podem apresentar valores inferiores a Q – 15% e nenhuma deve apresentar resultado menor que Q – 25,0%
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Processos que ocorrem após a administração de formas farmacêuticas sólidas
Forma Farmacêutica Sólida Dissolução Menor
Desintegração
Granulados ou Agregados
Dissolução Maior
Fármaco em solução ou dissolvido
Desagregação
Absorção
Partículas Menores
Fármaco na Corrente Circulatória, outros fluidos biológicos ou tecidos.
Classificação Biofarmacêutica dos Fármacos
Classe 1 2 3 4
Solubilidade Alta Baixa Alta Baixa
Permeabilidade Alta Alta Baixa Baixa
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