FARMACODINAMIA. CAPITULO 3 GOODMAN-GILLMAN
Farmacodinamia.- es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción Farmacodinamia.Comprende el estudio de los mecanismos de acción de las drogas y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente o farmacológicos que desarrollan las drogas Farmaco Sustancia capaz de modificar la actividad celular o o El fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidas o nuevas por la celula, sino sino que se limita a estimular o inhibir los procesos propias de la celula
Receptores farmacológicos o Un fármaco se puede unir a una molecula produciendo una modificación en ella y o riginar cambios en la actividad celular, ya sea estimulando o inhibiéndola o
Los receptores farmacológicos son “las molecular con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación en la función celular”
Entre las moléculas de la celula que pueden en contrarse como receptores farmacológicos se encuentra aquellas con la capacidad de actuar como mediadores de la comunicación celular, es decir los receptores de sustancias endógenas (NT, hormonas, etc) o Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a otras (H de C, lípidos) que se encuentran en las membranas celulares externas, citoplasma y nucleo celular Afinidad o Es la capacidad que tiene un fármaco de interaccionar con un receptor especifico y formar en laces Eficacia o actividad intrínseca Es la capacidad para producir la acción fisiofarmacologica después de la fijación o unión del farmaco o Receptos o sitio de acción (“blanco”) de un fármaco.- Indica la macromolecular o el complejo macromolecular en las células con las que interactua el fármaco para provocar una respuesta celular Los medicamentos gral modifican la rapidez o magnitud de una respuesta celular intrínseca, en vez de generar respuestas nuevas o
Los receptores de medicamentos suelen situarse en o Superficie de las células o Compartimientos intracelulares como el nucleo Aceptores (como la albumina sérica) en el interior del cuerpo. No originan de manera directa cambio en la respuesta bioquímica o fisiológica. Sin embargo pueden modificar la farmacocinética AGONISTAS Se dice que un fármaco es agonista se puede unir a un receptor y desencadenar una respuesta o o Un fármaco es agonista cuando además de afinidad por un receptor, tiene eficacia o Un fármaco es AGONISTA PARCIAL cuando posee afinidad por un receptor pero desencadena una respuesta menor que la de un agonista puro ANTAGONISTA o Un fármaco es antagonista cuando posee afinidad por un receptor pero no desencadena una respuesta (No posee eficacia) Es decir que un antagonista posee afinidad pero c arece de eficacia o RECEPTORES FISIOLOGICOS Tipos de agonistas Agonista completo: aquel que se une a un receptor especifico e induce una respuesta máxima o Agonista parcial: parcial: aquel que actua sobre un receptor especifico induciendo una respuesta submaxima submaxima o o Agonista inverso: fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal Tipos de antagonista Antagonista no competitivo: Farmaco que evita que el agonista en cualquier concentración produzca un efecto o o Antagonismo competitivo o superable: superable: Farmaco que evita que el agonista actue sobre el receptor especifico dependiendo dependiendo de la concentrracion del agonista Sinergismo o Es el aumento de la respuesta a un fármaco por el empleo simultaneo de otro Suma El efecto neto es igual a la suma de las respuestas de cada uno. Implica la unión a los mismos tipos de receptores o
Potenciacion o El efecto neto es mayor que la suma de los efectos individuales. La unión es e n diferentes receptores o la acción se da por mecanismo distintos o
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Muchos son proteínas y en condiciones normales actúan como receptores de ligando reguladores endógenos. Se denominan receptores fisiológicos AGONISTAS los fármacos que se unen a receptores fisiologicos y mimetizan los efe ctos reguladores de los compuestos endógenos “señalizadores” se los denomina agonistas
Si el medicamento se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno se le califica como AGONISTA PRIMARIO Los agonistas ALOSTERICOS (O ALOTOPICOS) ALOTOPICOS) se unen a una región diferente del receptor, conocido como sitio ALOSTERICO o O ALOTOPICO Los medicamentos que bloquean o disminuyen la acción de un agonista reciben el nombre de ANTAGONISTAS o o Interaccion sintopica . Antagonismo consecuente de la competencia con un agonista por EL MISMO MISMO SITIO DEL RECEPTOR o una porción de este sitio con el cual el ligando coincide o Antagonismo alosterico. Sucede al interactuar con otros sitios del receptor o Al combinarse con el agonista. Antagonismo quimico o Antagonismo funcional al inhibir indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del agonista o Agonistas parciales agentes agonistas que muestran solo eficacia parcial La administración prolongada de un fármaco puede ocasionar una disminución de la capacidad reguladora de los receptores (regulación sustractiva) o una desensibiliziacion de la respuesta, que obliga a veces a hacer ajuste de dosis para conservar un tratamiento adecuado Taquifilaxia. La administración de nitrovasodilatadores por largo tiempo para combatir la angina hace que surja rápidamente tolerancia completa, proceso conocido como TAQUIFILAXIA Tambien puede aparecer resistencia a medicamentos, debido a mecanismos farmacocineticos (por la exposición a largo tiempo, el fármaco es metabolizado con mayor rapidez) o por la aparición de mecanismos que impiden que el medicamento llegue a su receptor o la expansión clonal de células neoplásicas que contienen mutaciones farmacoresistentes en el receptor de medicamentos o
Algunos efectos de medicamentos no se producen por medio de receptores macromoleculares. Ejemplos: Hidroxido de aluminio y magnesio disminuyen la acidez acidez estomacal por mecanismos químicos. Neutralizan el H con OH y se o eleva el pH gástrico El manitol actua por mecanismos osmóticos para cambiar la distribución de agua y estimular la diuresis, la catarsisd, la o expansión del volumen circulante en el compartimiento vascular o la reducción del edema encefálico Los medicamentos antiinfecciosos como los antibióticos, antivirales, antiparasitarios actúan en receptores o procesos celulares indispensables para la proliferación o supervivencia del agente infeccioso pero q ue no lo son o que faltan en el organismo hospedador La resistencia a los antibióticos, antivirales y otros medicamentos suele ser consecuencia de diversos mecanb ismos incluyendo Mutacion del sitio receptor o Mayor expresión de las enzimas que degradan o incrementan la salida del medicamento por parte del agente infeccioso o o Aparición de vías bioquimmicas alternas que evaden los efectos del fármaco en el agente infeccioso
COMBINACIONES TERAPEUTICAS
Ocasionan alteraciones notables en los efectos de algunos medicamentos. Esto puede ocasionar Efectos toxicos o o Inhibir el efecto del medicamento y el beneficio terapéutico Las alteraciones pueden ser FARMACOCINÉTICAS (la llegada de un medicamento a su sitio de acción es alterada por un o segundo fármaco) o o FARMACODINAMICAS la respuesta respuesta del sitio de acción del medicamento es modificada por el segundo fármaco MECANISMOS DE ACCION DE MEDICAMENTOS (pag 38) o Receptores que modifican las concentraciones de los ligandos endógenos Algunos medicamentos actúan al alterar la sintesis, el almacenamiento, almacenamiento, la liberación, el transporte o el metabolismo de ligandos exógenos, tales como neurotransmisores, hormonas y otros mediadores intercelulares, ej Α-metiltirosina inhibe la síntesis de noreponefrina (NE) Cocaina bloquea la recaptacion de NE Anfetamina: induce la liberación de NE Selegilina: inhibe la degradación de NE por m onoaminooxidasa: MAO Receptores que regulan el medio ionico o Algunos farmacos modifican el medio ionico de la sangre, la orina y el tracto digestivo Los receptores de tales fármacos son bombas y transportadores de iones (algunos solo presentes en células especializadas del riñon y del tracto digestivo) Los diuréticos (furosemida, clorotiazida y amiloride) actúan al modificar de modo directo las bombas y los transportadores ionicos en células epiteliales de la nefrona (intensifica el desplazamiento de iones sodio y su
paso a la orina, o al alterar la expresión de las bombas ionnicas en tales células “como la aldosterona”
Otra molecula importante es la H, K ATPasa (bomba de protones) de las células parietales del estomago. La inhibicion irreversible de dicha bomba de protones por fármacos como el esomeprazol reduce la secreción de acido estomacal en 80 – 95 %
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VIAS CELULARES ACTIVADAS POR RECEPTORES FISIOLOGICOS Vias de transducción de señales Los receptores fisiológicos cimplen dos funciones importantes que son Unión con ligandos Propagación de mensajes (como la señalización) Ambas funciones denotan la existencia de 2 dominio funcionales dentro del RECEPTOR o 1. El dominio que se une al ligando 2. El dominio efector Las acciones rfeguladforas de un receptor se pueden ej ercer De manera directa en las moléculas efectoras de la celula en proteínas efectoras o Pueden ser transmitidas por moléculas intermediarias de señalización celular llamadas transductoras Sistema de receptor-efector o via de transducción de señales : conjunto del receptor, su molecula celular efectora y las moléculas inbtermediarias que participen
A menudo, la proteína proximal efectora celular no constituye “el blanco” fisiológico ultimo, sino mas bien una
enzima, un conducto ionico o una p roteína transportadora que crea, moviliza o degrada una pequeña molecula (por ej un nucleótido cíclico, el trifosfato t rifosfato de inositol o el NO) o un ion (como el calcio) denominado segundo mensajero Los mensajeros de este tipo se difunden en la zona proximal a su punto de sibntesis o liberan y transmiten información a diversas moléculas “blanco” que pueden integrara señales multiples
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FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE RECEPTORES FISIOLOGICOS (pag 39) El cuadro 3-1 señala 6 familias principales de receptores
Receptores acoplados a proteína G (GPCR: G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS) RECEPTORS)
Abarcan el espesor de la membrana plasmatica en la forma de un haz de 7 helices he lices α (figura 3-8) Entre los ligandos de GPCR están neurotransmisores como acetilcolina, norepinefrina (NE), tdoso los eicosanoides y otras moléculas de señalización de lípidos, hormonas peptídicas, opioides, aminoácidos como el acido gamma aminobutirico (GABA) y otros ligandos peptídicos y proteínicos Las GPCR son reguladores importantes de la actividad en el sistema nervioso central y son los receptores de nuerotransmisores del sistema nervioso autónomo periférico Existen subtipos de GPCR o o Dimerizacion del receptor
PROTEINAS G Las proteínas GPCR pertenecen a una familia de proteínas heterotrimetricas reguladoras de la unión a GTP denominadas proteínas G
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SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS AMP cíclico monofosfato cíclico de adenosina adenosina c AMP Es sintetizado por la adenilciclasa Hay 9 isoformas PKA La holoenzima proteína-cinasa A Esta formada por subunidades catalicas (C ) ligadas de manera reversible a un dimero de subunidades reguldoras ( C ) para formar un complejo heterotetramerico (R2C2) PKG Existen en 2 formas homologas PKG1 y PKG II
PDES (fsfodiesterasas) Via de Go-PLC-DAG/IP-Ca El calcio es un mensajero importante de todas las células Regula diversas respuestas que incluyen la Expresión génica o La contracción o La secreción o o El metabolismo La actividad eléctrica o El calcio penetra a la celul por conductos que le son propios en la membrana plasmática o puede ser liberado por hormonas o factores de crecimiento a partir de reservas intracelulares
CONDUCTOS IONICOS o Los cambios en el flujo de iones a través de la membrana o plasmatica son fenomenos reguladores de importancia decisiva tanto en las células excitables como en las no excitables o Establecen gradientes electroquímicos necesarios para conservar un potencial de membrana o Todas las células expresan transportadores ionicos de NA, K, Ca y Cl Conductos activados por voltaje Los seres humanos expresan multiples isoformas de conductos activados por voltaje, para los iones Na, K, Ca y Cl En cel nerviosas y musculares los conductos de Na activados por voltaje generan potenciales de acción que despolarizan la membrana (de -70 mV a + 20 mV)
Los conductos de Na están compuestos de 3 subunidades, una unidad α formadora del poro y 2 subunidades β
reguladores Los conductos de Na activados por voltaje en las neuronas del DOLOR son sitios de acción de anestésicos locales como la lidocaína y la tetracaina que bloquean el poro, inhiben la despolarización y con ello bloquean la sensación de dolor
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Los conductos de Ca activados por voltaje son similares a los de na, con una subunidad α (4 dominios de cinco hélices que abarcan la membrana) y 3 unidades reguladoras (subunidades β, δ y ϒ ). Pueden ser los encargados de niiciar un potencial de acción (como ocurre en las células marcapaso del corazón), pero mas a menudo son los encargados de modificar la forma y la duración de un potencial de acción in iciado por los conductos de Na activados rápidamente por voltaje Dichos conductos inician la penetración de Ca que estimula la liberación de neurotransmisroes en los SNC, entérico y autónomo que controlan la frecuencia c ardiaca y la conducción de impulsos en tejidos cardiaco Los conductos de calcio activados por voltaje expresados en musculo de fibra lisa regulan el tono vascular, la concentración intracelular de calcio es un factor critico para regular el estado de fosforilacion del aparato contráctil por medio de la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina, sensible a Ca/calmodulina o Los antagonistas del conducto de Ca como nifedipina, diltiazen y verapamilo son vasodilatadores eficaces y se utilizan para combatir la angina, las arritmias cardiacas y la hipertensión Los conductos de K activados por voltaje Son los miembros mas abundantes abundantes y estructuralmente diversos de la familia de conductos conductos activados o por voltaje o Estos conductos son importantes para reguilar el potencial de membrana en reposo y restablecer la membrana en reposo a niveles de -70 a -90 mV después de la despolarización
CONDUCTOS ACTIVADOS POR LIGANDO Los principales en el SNC son los que reaccionan a neurotransmisores excitadores como la acetilcolina y el glutamato (o a agonistas como el acido acido aminoisopropilpropioinico (AMPA), GSBS La activación de estos conductos explica la mayor parte de la transmisión sináptica de neuronas en el SNC
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RECEPTORES TRANSMEMBRANA VINCULADOS CON ENZIMAS IN TRACELULARES Tirosina-cinasas receptoras Incluyen los receptores de hormonas como insulina, multiples factores de crecimiento como el epidérmico (EGF), el derivado de plaquetas, el de nervios Con excepción del receptor de insulina que tiene cadenas α y β , las macromoléculas mencionadas comprenden una sola cadena de polipeptidos con grandes dominios extracelulares, dominios transmembranales cortos y una región intracelular que contiene 1 o 2 dominio de la proteína tirosina-cinasa
VIA DE RECEPTORES JAK-STAT Las celulas expresan una familia de receptores de citocinas como interferón ϒ y hormonas como la hormona de crecimiento y la prolactina que envían señales al nucleo de una manera mas directa Su dominio intracelular se une a una tirosina-cinasa intracelular libre denominada Janus (JAK: janus KinasA) Las JAK fosforilan a otras proteínas denominadas transductoras de señales y activadoras de transcripción (STAT) que se translocan al nucleo y regulan la transcripción Se conoce a toda esta ruta como via JAK-STAT En los mamíferos se conocen 4 JAK y 5 STAT las que se combinan de diferentes maneras para activar la transcripción de genes CINASAS DE SERINA-TREONINA RECEPTORAS
RECEPTORES DE TIPO TOLL (pag 46) o El envio de señales vinculados con el sistema de inmunidad innata es tarea de una familia de > 10 receptores únicos transmembranales denominados receptores de tipo Tol (TLR: Toll-like receptors) expresados abundantemente en CELULAS HEMATOPOYETICAS
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Dichos receptrores poseen un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio transmembrana y una región citoplasmática denominada dominio TIR Los ligandos de TLR están presentes en innumerables productos de patogenos como son lípidos, peptidoglucanos, lipopeptidos y virus La activación de dichos receptores ocasiona una respuesta inflamatoria a microorganismos patogenos
