Farmacologia - Resumo Do Goodman

FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA  Cap. 01 Quando um fármaco entra no corpo, o organismo organ ismo começa imediatamente imediata mente a processa pr ocessa-lo: -lo: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação. Esse processo é conhecido como farmacocinética. Os mecanismos de ação dos fármacos são os processos conhecidos como farmacodinâmica. FATORES FÍSICO-QUÍMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco dependem do seu transporte através das membranas celulares. As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: peso molecular e configuração, grau de ionização, lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados nãoionizados e sua ligação às proteínas séricas e teciduais. MEMBRANAS MEMBRANAS CELULARES A membrana plasmática consiste em uma camada dupla de lipídios anfipáticos, com suas cadeias de carboidratos orientadas para o interior de modo a formar uma fase hidrofóbica continua, enquanto seus polos hidrofílicos estão orientados para o exterior. Cada molécula lipídica dessa camada dupla varia de acordo com a membrana em questão questã o e pode mover-se -se lateralmente e combinar-se com o colesterol, conferindo a membrana fluidez flexibilidade, organização, resistência elétrica elevada e impermeabilidade relativa às moléculas altamente polares. As proteínas incrustadas na camada dupla da membrana plasmática funcionam como receptores canais iônicos ou transportadores para a transdução dos sinais elétricos ou químicos, atuando como alvos seletivos para a ação dos fármacos. TRANSPORTE PASSIVO PELA MEMBRANA No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude de sua solubilidade na camada lipídica dupla. Quanto maior for o coeficiente de partição, maior será a concentração do fármaco na membrana e mais rápida a sua difusão. A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob as formas ionizada e não ionizada. Em geral as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Por outro lado, as moléculas ionizadas geralmente não conseguem penetrar a membrana lipídica, pois são pouco lipossolúveis. TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADORES O transporte ativo, caracteriza-se pela necessidade imediata de energia, pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e seletividade e pela inibição competitiva por compostos co-transportados. A Na-K-ATPase é um mecanismo de transporte ativo. O termo difusão facilitada descreve um processo de transporte mediado por carreador, no qual não há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada da substancia segue um gradiente eletroquímico: esse processo é exemplificado pela penetração da glicose na membrana da célula muscular, a qual é mediada pelo transportador de glicose sensível a insulina conhecido como proteína GLUT4. ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS

Biodisponibilidade

é o termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um liquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação. Por exemplo, um fármaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiramente pelo estomago e intestino, mas este processo pode ser limitado pelas características da preparação do fármaco e por suas propriedades físico-químicas. Além disso, depois o fármaco passa pelo fígado, onde podem ocorrer metabolismo e excreção biliar antes que ele chegue à circulação sistêmica. Por essa razão, uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada, antes que chegue a circulação sistêmica e seja distribuída para seus locais de ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado for grande para o fármaco, a biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem). A ingestão oral é o método mais comumente usado para administrar os fármacos. Também é o mais seguro, conveniente e econômico. Suas desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características. Na ingestão oral, a absorção pelo TGI é determinada por fatores como área disponível a absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, estado físico (solução, suspensão ou preparação solida) e hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração no local de absorção. Como a maior parte da absorção do fármaco pelo TGI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada lipofílica.

Por essa razão, a taxa de absorção de um fármaco pelo intestino será maior do que a do estomago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino e na forma não ionizada no estomago. Administração parenteral Em alguns casos, é essencial para que o fármaco seja liberadoem sua forma ativa. Em geral a biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando o fármaco for administrado por via injetável. Por essa razão, a dose eficaz pode ser administrada com maior precisão. Preparações de liberação controlada Foram desenvolvidas para produzir absorção lenta e uniforme do fármaco ao longo de 8 horas ou mais. As vantagens potenciais dessas preparações são a redução da frequência de administração do fármaco, em comparação com as preparações convencionais (que   possivelmente contam com maior adesão do paciente); manutenção do efeito terapêutico ao  por  longo da noite; e redução da incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis ( por  eliminação do pico de concentração do fármaco) e dos níveis sanguíneos não terapêuticos do  por eliminação dos desníveis das c oncentrações), que geralmente ocorrem depois da fármaco ( por administração das preparações de liberação imediata. Administração sublingual A absorção pela mucosa oral tem importância especial para alguns fármacos, apesar do fato de que a superfície disponível para a absorção absorçã o ser pequena. A drenagem venosa da boca dirige di rige-se -s e a veia cava superior, que protege o fármaco do metabolismo rápido causado pela primeira passagem pelo fígado. Absorção transdérmica Nem todos os fármacos penetram facilmente pela pele intacta. A absorção daqueles que o fazem depende da superfície sobre a qual são aplicados e de sua lipossolubilidade, pois a

epiderme comporta-se como uma barreira lipídica. Por essa razão, a absorção sistêmica dos fármacos ocorre mais facilmente pela pele que sofreu abrasão, queimadura ou desnudamento. Inflamação e outros distúrbios que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo também ampliam a absorção. Administração retal É usada comumente quando a ingestão oral estiver impedida porque o paciente está inconsciente, ou quando apresentar vômitos  uma condição particularmente importante nas crianças pequenas. Cerca de 50% do fármaco que é absorvido pelo reto passarão pelo fígado, por isso, a amplitude do metabolismo hepático da primeira passagem é menor do que a com a preparação oral. Entretanto, a absorção retal geralmente é irregular e incompleta e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa retal. As principais vias de administração parenteral são a intravenosa, a subcutânea e a intramuscular. Os fármacos administrados na circulação circu lação sistêmica por qualquer via, com exceção da intra i ntraarterial, estão sujeitos a eliminação potencial na primeira passagem pelos pulmões, antes da distribuição para o restante do corpo. Via intravenosa Os fatores importantes para a absorção são anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em solução aquosa, porque a biodisponibilidade é completa e rápida. Além disso, a liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via. A administração intravenosa dos fármacos exige monitoração cuidadosa da resposta do paciente. Além disso, depois da injeção do fármaco, geralmente não há como retirá-lo. Via subcutânea A injeção de um fármaco por via subcutânea pode ser usada apenas para os compostos que não causam irritação dos tecidos, caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em geral, a taxa de absorção após a injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir um efeito prolongado. Via intramuscular Os fármacos fármacos em solução aquosa aquosa são absorvidos absorvidos muito rapidamente rapidamente após a injeção intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da injeção. A absorção pode ser modulada ate certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exercício. Devido à vasodilatação, o banho quente acelera a absorção dos fármacosaplicados em todas essas áreas. Bioequivalência Os produtos farmacológicos são considerados equivalentes farmacêuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos se forem idênticos em potencia ou concentração, apresentação e via de administração. Em termos farmacêuticos, dois fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitudes da biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos não forem significativamente diferentes sob condições experimentais adequadas. DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares.

Inicialmente o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco, enquanto a liberação aos músculos, a maioria das vísceras, a pele e aos tecidos adiposos é mais lenta. Dessa forma a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos específicos. O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco as proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais. A fração de todo o fármaco presente no plasma ligado as proteínas é determinada pela concentração do fármaco, pela afinidade e pelo numero dos locais de ligação do fármaco. Como a ligação dos fármacos as proteínas plasmáticas não é seletiva e tendo em vista que o numero de locais de ligação é relativamente grande, alguns fármacos com características físico-químicas semelhantes podem competir entre si e com outras substancias endógenas por estes locais de ligação, provocando deslocamento significativo de um fármaco pelo outro. Ligação aos tecidos Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentração mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no sangue. Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea. Tecido adiposo como reservatório Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra. O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é relativamente escassa. Ossos Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por adsorção a superfície dos cristais ósseos e por incorporação final a sua estrutura cristalina. Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou radio para o sangue, por esta razão, os efeitos desses tóxicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposição. Redistribuição A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais. A redistribuição e um fator importante para a cessação do efeito farmacológico, principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação. EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabolitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substancias altamente lipossolúveis. Por essa

razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados ate que sejam metabolizados em compostos mais polares. O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabolitos. As substancias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou metabolitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção dos fármacos no leite materno é importante, não por causa das quantidades eliminadas, mas porque as substancias excretadas podem causar efeitos farmacológicos indesejáveis na amamentação do lactente. A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação dos gases anestésicos. Excreção renal A excreção dos fármacos e metabolitos na urina inclui três processos independentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Nos recém-nascidos, a função renal é baixa, em comparação com a massa corporal, mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses após o nascimento. Na vida adulta, há um declínio lento da função renal (cerca de 1% ao ano) e, por esta razão, os indivíduos idosos podem ter graus significativos de limitação funcional. METABOLISMO DOS FÁRMACOS O metabolismo dos fármacos e outros compostos xenobióticos em metabolitos mais hidrofílicos são essenciais a sua eliminação do organismo, bem como a cessação das suas atividades biológica e farmacológica. Em geral, as reações de biotransformação geram metabolitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabolitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas. Alguns dos sistemas enzimáticos que transformam fármacos em metabolitos inativos também geram metabolitos biologicamente ativos dos compostos. O metabolismo ou as reações de biotransformação dos fármacos são classificados em dois tipos: reações de funcionalização da fase I e reações de biossíntese da fase II (conjugação). Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a quantidade de substancia ativa que chega ao local de ação. Os pró-fármacos inativos são convertidos de pronto em metabolitos biologicamente ativos, em geral por hidrolise de uma ligação éster ou amida. Se não forem excretados rapidamente na urina, os produtos das reações de transformação da fase I podem então reagir com compostos endógenos para formar conjugados altamente hidrossolúveis. As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabolito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e fezes. Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos estão localizados principalmente no fígado, embora todos os tecidos examinados tenham alguma atividade metabólica. Outros órgãos com função metabólica significativa são o TGI, os rins e os pulmões. O assim chamado metabolismo de primeira passagem limita de modo significativo a disponibilidade oral dos fármacos amplamente metabolizados.

Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações da fase I estão localizados principalmente reticulo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação da fase II são predominantemente citosólicos. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são depuração, que é uma medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco; volume de distri buição, que é uma medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco; meia-vida de eliminação, que é uma medida da taxa de remoção do fármaco do organismo; e biodisponi bilidade, ou fraco do fármaco absorvido sem alterar a circulação sistêmica. MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos a sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e, desta forma, produzem as alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. O termo receptor refere-se ao componente do organismo com o qual a sustância química parece interagir. Sob o ponto de vista quantitativo, as proteínas constituem o grupo mais importante de receptores farmacológicos. Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como agonistas. Outros fármacos ligam-se aos receptores que não produzem efeito regulador, mas sua ligação impede o acoplamento do agonista endógeno. Esses compostos que não possuem ação estimuladora intrínseca, mas ainda assim produzem efeitos uteis por meio da inibição da ação de agonista são conhecidos como antagonistas. Os compostos que mostram apenas eficácia parcial como os agonistas, independentemente da dose administrada, são descritos como agonistas parciais. Já os fármacos que estabilizam o receptor em sua conformação inativa são conhecidos coo agonistas inversos. ANESTÉSICOS LOCAIS  Cap. 14 Os anestésicos locais ligam-se reversivelmente a um receptor especifico existente no poro dos canais de sódio dos nervos e bloqueiam o transporte dos íons por essa abertura. Quando aplicados localmente nos tecidos nervosos em concentrações adequadas, eles podem atuar em qualquer parte do sistema nervoso e em qualquer tipo de fibra nervosa, bloqueando de forma reversível os potenciais de ação responsáveis pela condução nervosa. Desse modo, em contato com um tronco nervoso, podem causar paralisia sensorial e motora da área inervada. Na maioria das aplicações clinicas os seus efeitos em concentrações clinicamente significativas são reversíveis com recuperação da função nervosa e nenhuma evidencia de lesão das fibras ou células nervosas. Mecanismo de ação Os anestésicos locais atuam na membrana celular e impedem a geração e condução dos impulsos nervosos.

Efeitos adversos No SNC: inquietude e tremor, podendo progredir para convulsões clônicas. No sistema cardiovascular: redução da excitabilidade elétrica, velocidade de condução e força de contração. A maioria deles causa dilatação arteriolar. Na musculatura lisa: deprimem as contrações do intestino intacto e dos segmentos intestinais isolados, além de relaxar a musculatura lisa dos brônquios e vasos sanguíneos. Hipersensibilidade: essa reação pode evidenciar-se por dermatite alérgica ou uma crise típica de asma. Cocaína As ações clinicamente desejáveis da cocaína são o bloqueio dos impulsos nervosos e a vasoconstrição local secundaria a inibição da recaptação local da norepinefrina.Os efeitos tóxicos desse anestésico são decorrentes da diminuição da captação das catecolaminas nos sistemas, nervoso central e periférico. As suas propriedades euforizantes são atribuídas principalmente à inibição da captação das catecolaminas no SNC, em especial da dopamina. Hoje a cocaína é utilizada principalmente como anestésico tópico para procedimentos no trato respiratório superior. O cloridrato de cocaína é administrado em solução de 1, 4 ou 10% para obter anestésica tópica. Lidocaína Ela produz anestesia mais rápida, intensa, prolongada e ampla do que as concentrações equivalentes da procaína. É uma opção alternativa para indivíduos sensíveis aos anestésicos locais do tipo éster (ex. Cocaína). Os efeitos colaterais observados são: sonolência, tinido disgeusia, vertigem e tremores. À medida que as doses aumentam, o paciente apresenta convulsões, coma, depressão e parada respiratória. A lidocaína pode ser usada em quase todas as situações onde for necessário produzir anestesia local de duração intermediaria, além de também ser usado como fármaco antiarrítmico. Bupivacaína É um fármaco potente capaz de produzir anestesia prolongada e essa ação, combinada com sua tendência a produzir mais bloqueio sensorial do que motor tornou esse anestésico popular para produzir analgesia prolongada durante o trabalho de parto ou período pós-operatório. A bupivacaína é mais cardiotóxica que a lidocaína. Na pratica clinica isso se evidencia por arritmias ventriculares e depressão miocárdica. Anestésicos locais próprios para injeção Articaína, cloroprocaína, etidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína, procaína, tetracaína. Anestésicos locais para anestesiar mucosas e peles Dibucaína, cloridrato de diclonina, cloridrato de pramoxina. Anestésicos locais restritos principalmente ao uso oftálmico Tetracaína e proparacaína. As aplicações clínicas dos anestésicos locais podem ser: tópica, por infiltração, por bloqueio regional, por bloqueio nervoso, por bloqueio de bier, espinhal e epidural.

ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS  Cap. 26

AINES Mecanismo de ação Os principais efeitos terapêuticos dos AINE derivam da sua capacidade de inibir a produção de prostaglandinas. Dor Os AINE costumam ser classificados como analgésicos suaves. Entretanto, é importante considerar o tipo de dor, bem como sua intensidade, na avaliação da eficácia analgésica. Os AINE são particularmente eficazes quando a inflamação causou sensibilização dos receptores de dor a estímulos mecânicos e químicos normalmente indolores. A dor que acompanha a inflamação e a lesão tissular resulta provavelmente da estimulação local das fibras de dor e de um incremento da sensibilidade à dor (hiperalgesia), em parte como consequência da maior excitabilidade dos neurônios centrais na medula espinhal. Febre A regulação da temperatura corporal requer um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor; o hipotálamo regula o ponto de configuração no qual a temperatura corporal é mantida. Esse ponto de configuração está elevado na febre, e os AINE promovem seu retorno ao normal. Esses fármacos não influenciam a temperatura corporal quando ela está elevada por fatores como exercício ou em resposta a temperatura ambiente. Efeitos terapêuticos Todos os AINE, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, com exceção do paracetamol , que praticamente não apresenta atividade antiinflamatória. Efeitos adversos No TGI: hemorragias, perfuração, dor abdominal, náuseas, diarreia. No sistema renal: retenção de agua e sal, redução da eficácia dos anti-hipertensivos, edema. No SNC: cefaleia, vertigem, confusão, depressão. Classificação dos AINE Salicilatos

AAS Doses baixas de AAS (< 100mg) são usadas amplamente pelos seus efeitos cardioproterores. A ingestão de Salicilatos pode resultar em desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, ulceração gástrica, hemorragia, gastrite, etc. Os Salicilatos podem causar lesão hepática, habitualmente em pacientes tratados com altas doses. A lesão não é aguda, iniciando-se caracteristicamente após vários meses de tratamento. Quando administrados durante o terceiro trimestre, os Salicilatos também resultam em aumento da mortalidade perinatal, anemia, hemorragia anteparto e pós-parto, gestação prolongada, e partos complicados, razão pela qual seu uso durante esse período deve ser evitado. O acido salicílico também é irritante para a pele e as mucosas, além de destruir as células epiteliais. Posologia: 325 a 650mg a cada 4 ou 6 horas) Outros Salicilatos:

Diflunisal

Derivados

do paraminofenol 

Paracetamol O paracetamol é bem tolerado e tem baixa incidência de efeitos colaterais gastrintestinais. Entretanto a overdose aguda pode causar lesão hepática. O uso crônico de menos de 2g/dia não se associa tipicamente a disfunção hepática. É particularmente útil em pacientes nos quais o AAS está contra-indicado. O efeito adverso agudo mais sério da overdose de paracetamol é uma necrose hepática potencialmente fatal. O diagnostico e o tratamento precoces da overdose de paracetamol são essenciais para otimizar o desfecho. O carvão ativado, quando dado até 4 horas após a ingestão, diminui a absorção de paracetamol em 50 a 90% e é o método preferido e descontaminação gástrica. A N-acetilcisteína é indicada para os que correm risco de lesão hepática. Posologia: 500 a 750mg a cada 4 horas, não excedendo o máximo de 5 doses por dia. Derivados

do ácido acético

Indometacina É um inibidor não seletivo da COX cerca de 10 a 40 vezes mais potente que o AAS, porém a intolerância dos pacientes geralmente limita seu uso a tratamentos de curto prazo. A indometacina é eficaz em aliviar a dor, a tumefação e a sensibilidade dolorosa articular. As queixas gastrintestinais são comuns e podem ser sérias, porém o efeito colateral mais comum é a grave cefaleia frontal, que ocorre em 25 a 50% dos pacientes que tomam o fármaco por longos períodos. Posologia: 25mg a cada 8 ou 12 horas. Outros

derivados do ácido acético: Etodolaco, Sulindaco.

Femanatos

Do ponto de visto terapêutico, eles não tem vantagens claras sobre os vários outros AINE e frequentemente causam efeitos gastrintestinais. São usados principalmente no tratamento a curto prazo da dor por lesões de tecidos moles, dismenorreia, artrite reumatoide e osteoartrites. O uso desses fármacos em crianças e gestantes não é recomendado. Aproximadamente 25% dos usuários desenvolvem efeitos colaterais gastrintestinais em doses terapêuticas. Outros

Femanatos: Ácidos mefenâmico, meclofenâmico e flufenâmico.

Tolmetina Está aprovada nos EUA para tratamento da osteoartrite, da artrite reumatoide e da artrite reumatoide juvenil. A dose máxima recomendada é de 2 g/dia dadas tipicamente em doses fracionadas as refeições, com leite ou antiácidos, para reduzir o desconforto abdominal. Os efeitos gastrintestinais colaterais são mais comuns (15%) e já se observou ulceração gástrica. Posologia: 400 a 600mg a cada 8 horas. Cetorolaco É um analgésico potente mais um antiinflamatório apenas moderadamente eficaz. É amplamente usado em pacientes pós-operatório, mas não deve ser empregado para analgesia obstétrica de rotina. O Cetorolaco tópico (oftálmico) é aprovado pelo FDA para o tratamento da conjuntivite alérgica sazonal e da inflamação ocular pós-operatória após extração de

catarata. Efeitos colaterais das doses orais habituais incluem sonolência, tonturas, cefaleia, dor gastrintestinal, dispepsia, náuseas e dor no local da injeção. Posologia: 10mg a cada 4 ou 6 horas. Diclofenaco Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Sua potencia contra a COX-2 é substancialmente maior do que a da indometacina, do Naproxeno e de vários outros AINE. Esta aprovado nos EUA para tratamento sintomático a longo prazo da artrite reumatoide, da osteoartrite e da espondilite anquilosante (inflamação das articulações  quadris, ombros, etc.). O Diclofenaco induz efeitos colaterais, particularmente gastrintestinais, em cerca de 20% dos pacientes, em decorrência dos quais aproximadamente 2% dos pacientes interrompem o tratamento. Posologia: 50mg a cada 8 horas. Derivados

do ácido propiônico

Ibuprofeno É fornecido em comprimidos de 200 a 800mg, sendo que apenas os comprimidos de 200mg estão disponíveis sem prescrição médica. Doses de ate 800mg 4 vezes/dia podem ser usadas no tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite. É considerado mais bem tolerado que o AAS e a indometacina. 5 a 15% dos pacientes experimentam efeitos colaterais gastrintestinais. Ele pode ser usado ocasionalmente por gestantes, mas há preocupação quanto aos seus efeitos no terceiro trimestre, entre os quais atraso no parto. A excreção no leite materno é tida como mínima, de modo que o Ibuprofeno também pode ser usado com cautela em mulheres que estejam amamentando. Posologia: 200 a 400mg a cada 4 ou 6 horas  dose analgésica / 300mg a 800mg a cada 6 ou 8 horas  dose antiinflamatória. Outros

derivados do ácido propiônico: Naproxeno, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Oxaprozina.

Derivados

do ácido enólico

Os derivados do oxicam são ácidos enólicos que inibem a COX-1 e 2 (não seletivos) e tem atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética. A principal vantagem sugerida para esses compostos é sua longa meia-vida, que permite seu uso e dose única diária. Piroxicam É um antiinflamatório eficaz. Os alimentos podem retardar sua reabsorção. Está aprovado para o tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite. É necessário cautela em pacientes que tomam lítio porque o Piroxicam pode reduzir de modo clinicamente significativo à excreção renal desse fármaco. Posologia: 20mg por dia. Meloxicam Aprovado para uso na osteoartrite.

Posologia: 7,5 a 15mg por dia. Derivados

da pirazolona

Esses fármacos foram usados clinicamente por muitos anos, mas foram completamente abandonados pela sua propensão à causa agranulocitose irreversível. Inclui a fenilbutazona, oxifenbutazona, fenazona, aminopirina e a dipirona. Ini bidores

seletivos da C OX -2

Supõe-se que a inibição seletiva da COX-2 tem eficácia similar a dos AINE, mas com melhor tolerabilidade. Nenhum dos coxibes tem eficácia clinica superior a dos AINE, e o Celecoxibe não foi capaz de exibir superioridade sobre os AINE na redução dos eventos adversos gastrintestinais. Celecoxibe Está aprovado para o tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite. Devido as recentes informações sobre o potencial risco cardiovascular, aconselha-se aos profissionais que usem a menor dose possível durante o menor período possível. Posologia: 100mg a cada 12 horas ou por dia. Outros

coxi bes

Valdecoxibe, refecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe. Nimesulida Uma sulfonamida que demonstra uma seletividade para a COX-2 similar a do Celecoxibe. É antiinflamatória, analgésica e antipirética e, associa-se a baixa incidência de efeitos adversos gastrintestinais. Dado seu perfil de seletividade, não é uma alternativa logica para os pacientes que abandonaram os outros coxibes pelo risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares. FARMACOTERAPIA DA GOTA A gota resulta da precipitação de cristais de urato nos tecidos e da subsequente resposta inflamatória. A gota aguda em geral causa monoartrite distal excepcionalmente dolorosa, mas também pode causar a destruição da articulação, depósitos subcutâneos, cálculos e lesões renais. Na maioria dos pacientes com gota a hiperuricemia surge de uma excreção insuficiente, e não da produção excessiva de urato. Quando eficazes os AINE devem ser dados em doses relativamente altas por 3 a 4 dias e então reduzidos e mantidos por um total de 7 a 10 dias. Verificou-se que a indometacina o Naproxeno e o Sulindaco sejam os únicos AINE com aprovação do FDA para o tratamento da gota. O AAS não é usado. Os ataques recorrentes de gota podem ser prevenidos com o uso de Colchicina. Colchicina A Colchicina atualmente é um tratamento de segunda linha, por causa do seu estreito índice terapêutico e da alta taxa de efeitos colaterais, particularmente em doses mais altas. Náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal são os efeitos adversos mais comuns da colchicina e os sinais mais precoces de toxicidade iminente. O uso crônico da colchicina pode ocasionar

agranulocitose. Também pode ocorre trombocitopenia. Não há tratamento especifico para o envenenamento agudo por colchicina. Devem ser usadas medidas de suporte, em particular a reposição de líquidos. O carvão ativado pode reduzir a exposição à colchicina. A colchicina alivia espetacularmente os ataques agudos de gota. Deve-se tomar cuidado ao prescrever colchicina para pacientes idosos. Para os pacientes com doença cardíaca, renal, hepática ou gastrintestinal, os AINE ou os glicocorticoides devem ser preferidos. Posologia: 0,6mg a cada hora em um total de três doses. O tratamento com colchicina não deve ser repetido antes de 7 dias, para evitar toxicidade por acumulo. Alopurinol O Alopurinol inibe a xantina oxidase e impede a síntese de urato a partir de hipoxantina e xantina. É usado para tratar a hiperuricemia em pacientes com gota e preveni-la naqueles com doenças malignas hematológicas em vias de serem submetidos à quimioterapia. Embora a excreção insuficiente e não a produção excessiva seja o defeito subjacente na maioria dos pacientes com gota, o Alopurinol ainda assim é um tratamento eficaz. É contra-indicado em pacientes que exibiram efeitos adversos sérios ou reações de hipersensibilidade ao medicamento, em como mães que estejam amamentando e crianças, exceto naquelas com doenças malignas ou certos erros inatos do metabolismo das purinas. Posologia: 100mg a cada 8 horas. Doses diárias que ultrapassam 300mg devem ser fracionadas. AGENTES URICOSÚRICOS Os agentes uricosúricos aumentam a taxa de excreção de acido úrico. Em seres humanos, o urato é filtrado, secretado e reabsorvido pelos rins. Probenecida A probenecida é comercializada para administração oral. Aproximadamente 2% dos pacientes desenvolvem leve irritação gastrintestinal. O uso concomitante de colchicina e ou AINE é indicado precocemente no curso do tratamento, para evitar precipitar um ataque de gota, o que pode ocorrer em até 20% dos acidentes tratados apenas com probenecida. Posologia: 250mg a cada 12 horas, aumentando-se após 1-3 semanas para 500mg. Outros

agentes uricosúricos: Sulfimpirazona, Benzobromarona.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA  Cap. 30 O sistema renina-angiotensina passou a ser reconhecido como um mecanismo que estimula a síntese e a secreção de aldosterona e como importante mecanismo homeostático na regulação da pressão arterial e da composição eletrolítica. Renina O principal determinante da taxa de produção de angiotensina II consiste na quantidade de renina liberada pelo rim. A renina é sintetizada, armazenada e secretada na circulação arterial renal pelas células justaglomerulares granulosas que se localizam nas paredes das arteríolas aferentes que penetram nos glomérulos. Ela é armazenada em grânulos no interior das células  justaglomerulares e secretada por exocitose. Ini bidores

da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Captopril O primeiro inibidor da ECA a ser comercializado. Trata-se do único inibidor da eca aprovado para uso nos EUA que contem um grupo sulfidrila. A dose oral de captopril mostra-se apropriado para o início da terapia no tratamento da insuficiência cardíaca ou da hipertensão respectivamente. A maioria dos pacientes não deve receber doses diárias superiores a 150mg. Como o alimento diminui a disponibilidade oral do captopril, o fármaco deve ser administrado 1 hora antes das refeições. Posologia: 6,25 a 150mg a cada 8 ou 12 horas. Enalapril O maleato de Enalapril foi o segundo inibidor da ECA aprovado nos EUA. É um pró-fármaco que é hidrolisado por esterases no fígado produzindo o enalaprilate. A disponibilidade oral do fármaco não é diminuída na presença de alimentos. Posologia: 2,5 a 40mg por dia, podendo ser em dose única ou fracionada. Enalaprilate Não é absorvido por via oral, porem esta disponível para administração intravenosa quando a terapia oral não é apropriada. Posologia: 0,625 a 1,25mg por via intravenosa durante 5 min. Outros

ini bidores da ECA: lisinopril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, moexipril,

peridonpril. Os inibidores da ECA isoladamente normalizam a pressão arterial em cerca de 50% dos pacientes com hipertensão leve a moderada. Em 90% dos indivíduos com hipertensão leve a moderada, obtêm-se um controle por meio da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador dos canais de cálcio, um bloqueador dos receptores beta adrenérgicos ou um diurético. Há evidencias crescentes de que os inibidores da ECA são superiores a outros agentes antihipertensivos para pacientes hipertensos com diabetes, nos quais esses fármacos melhoram a função endotelial e reduzem os eventos cardiovasculares mais do que os bloqueadores dos canais de cálcio ou os diuréticos e antagonistas dos receptores beta adrenérgicos. As reações adversas graves aos inibidores da ECA são raras e, em geral, esses fármacos são tolerados de modo satisfatório. Pode ocorrer, hipotensão, tosse seca (devido ao acumulo de bradicinina), hiperpotassemia, insuficiência renal aguda, etc.  Antagonistas dos receptores de angiotensina II

Foram aprovados para o tratamento da hipertensão. Ao contrario dos inibidores da ECA eles não causam tosse, porém eles possuem potencial teratogênico e devem ser interrompidos antes do segundo trimestre de gravidez. Também aumentam o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensivos, um efeito desejável, mas que pode exigir ajuste na dose.   Alguns exemplos: eprosartana, irbesartana, losartana (25 a 100mg por dia), valsartana (80 a

320mg por dia), etc. SISTEMA CARDIOVASCULAR  Cap. 31 Angina de peito

A angina de peito, que constitui o principal sintoma da cardiopatia isquêmica, é causada por episódios transitórios de isquemia miocárdica, devido a um desequilíbrio na relação entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio. Esse desequilíbrio pode ser produzido por um aumento na demanda de oxigênio ou por uma diminuição no suprimento de oxigênio do miocárdio. A angina típica é percebida como desconforto subesternal compressivo e, pesado (geralmente descrito como dor), que frequentemente se irradia para o ombro esquerdo, para a face flexora do braço esquerdo, para o maxilar ou para o epigástrio. Na maioria dos pacientes que tem angina típica, cujos sintomas são provocados por esforço, os sintomas são aliviados por repouso ou pela administração de nitroglicerina sublingual. Os nitrovasodilatadores promovem relaxamento do musculo liso vascular. A nitroglicerina em baixas concentrações dilata preferencialmente mais as veias do que as artérias. Nitroglicerina Nos seres humanos são observadas concentrações máximas de nitroglicerina no plasma dentro de 4 minutos após a sua administração sublingual. O inicio de ação da nitroglicerina pode ser ainda mais rápido se for administrada em aerossol sublingual, em vez de comprimidos sublinguais. Em virtude de sua rápida ação, eficácia bem estabelecida e baixo custo, a nitroglicerina constitui o fármaco mais útil entre os nitratos orgânicos administrados por via sublingual. O inicio de ação é observado dentro de 1 a 2 minutos, porem os efeitos tornam-se indetectáveis dentro de 1 hora após administração. Uma dose de 0,3mg de nitroglicerina frequentemente alivia a dor em 3 minutos. Em geral os comprimidos ativos produzem uma sensação de queimação sob a língua, entretanto, a ausência dessa sensação não indica com segurança a perda de atividade. Dinitrato de isossorbida A administração sublingual produz concentrações plasmáticas máximas do fármaco em 6 minutos, sendo rápida a queda da concentração.Cerca de 20mg a cada 4 horas, diminuem a frequência de ataques de angina e melhoram a tolerância ao exercício. Os efeitos tornam máximos dentro de 60 a 90 minutos e tem duração de 3 a 6 horas. Mononitrato de isossorbida Apresenta meia-vida significativamente mais longa que a do Dinitrato de isossorbida e foi formulado como comprimido simples e como preparação de liberação prolongada. Ambas as formas apresentam maior duração de ação do que as formas posológicas correspondentes do Dinitrato de isossorbida. As respostas adversas ao uso terapêutico de nitratos orgânicos são quase todas secundarias a ações sobre o sistema cardiovascular. A cefaleia é comum e pode ser intensa. Em geral, diminui no decorrer de poucos dias se o tratamento for mantido e, com frequência, pode ser controlada ao diminuir-se a dose. Podem surgir episódios transitórios de tonteira, fraqueza e outras manifestações associadas à hipotensão postural. A disfunção erétil constitui um problema frequentemente observado, cujos fatores de risco acompanham os da coronariopatia. Outros

fármacos usados na angina de peito: verapamil, diltiazem (ambos bloqueadores dos

canais de cálcio), atenolol, propranolol, timolol e metoprolol (antagonistas dos receptores beta adrenérgicos).

TERAPIA DA HIPERTENSÃO  Cap. 32 A hipertensão é definida, de modo convencional, como uma elevação duradoura da pressão arterial, ou seja, maior ou igual a 140 por 90mmHg. A terapia não farmacológica constitui um importante componente do tratamento de todos os pacientes com hipertensão. Em alguns, com hipertensão de estagio 1, a pressão arterial pode ser adequadamente controlada por uma combinação de perda ponderal (nos indivíduos de peso), restrição do aporte de sódio, aumento do exercício aeróbico e moderação no consumo de álcool. A pressão cardíaca é produto do debito cardíaco pela resistência vascular periférica. Os fármacos diminuem a pressão arterial por meio de suas ações sobre a resistência periférica, o debito cardíaco ou ambos. Diuréticos

Os diuréticos exercem efeitos anti-hipertensivos quando utilizados isoladamente e aumentam a eficácia de praticamente todos os outros agentes anti-hipertensivos. Os tiazídicos constituem a classe de anti-hipertensivos utilizada com mais frequência nos EUA. Seu mecanismo de ação é basicamente bloquear o co-transportador de sódio/cloro. Em muitos pacientes, os efeitos podem ser obtidos com uma dose de apenas 12,5mg de clortalidona ou de hidroclorotiazida ao dia. Além disso, quando utilizados como monoterapia, a dose diária máxima dos diuréticos tiazídicos habitualmente não deve exceder 25mg. A perda urinaria de potássio, pode representar um problema com o uso dos tiazídicos. Como os efeitos diuréticos e hipotensores desses agentes são acentuadamente intensificados quando administrados em combinação, deve-se ter o cuidado de iniciar a terapia de combinação com baixas doses. A administração de inibidores da ECA ou de antagonistas dos receptores de angiotensina com outros agentes poupadores de potássio, ou com suplementos de potássio pode causar hiperpotassemia potencialmente perigosa em alguns pacientes.  Antagonistas dos receptores beta adrenérgicos

Os antagonistas dos receptores beta adrenérgicos proporcionam uma terapia eficaz para todos os graus de hipertensão. Apesar das notáveis diferenças observadas nas suas propriedades farmacocinéticas, o efeito anti-hipertensivo de todos os beta bloqueadores, é de duração suficiente para permitir a sua administração 1 ou 2 vezes/dia. As populações que tendem a apresentar menor resposta anti-hipertensiva aos agentes beta bloqueadores incluem os indivíduos idosos e afro-americanos.  Alguns exemplos: propranolol, atenolol, metoprolol.  Antagonistas alfa 1 adrenérgicos

A disponibilidade de fármacos que bloqueiam seletivamente os receptores alfa 1 adrenérgicos, sem afetar os receptores alfa 2 adrenérgicos resultou em outro grupo de agentes antihipertensivos. Esta classe de fármacos não é recomendada como monoterapia para pacientes hipertensos. Por conseguinte, são utilizados primariamente em associação com diuréticos, beta bloqueadores e outros anti-hipertensivos.  Alguns exemplos:prazosina, terazosina, doxazosina.

Metildopa A metildopa é um agente anti-hipertensivo de ação central. Trata-se de um pró-fármaco, que exerce sua ação anti-hipertensiva através de um metabolito ativo. Embora no passado tenha sido utilizada frequentemente como agente anti-hipertensivo, os efeitos adversos significativos da metildopa limitam o seu uso atualmente nos EUA ao tratamento da hipertensão durante a gravidez em virtude de sua segurança nessa condição.  Agonistas alfa 2 adrenérgicos

Em virtude dos efeitos observados sobre o SNC, essa classe de fármacos não constitui a principal opção para monoterapia da hipertensão. O entusiasmo por esses fármacos diminuiu em decorrência da ausência relativa de evidencias demonstrando uma redução no risco de eventos cardiovasculares. A sedação e a xerostomia (dificuldade de falar e comer, geralmente a boca fica seca) constituem efeitos adversos proeminentes.  Alguns exemplos:clonidina, guanabenzo, guanfacina.

Reserpina Foi o primeiro fármaco a interferir na função do sistema nervoso simpático em seres humanos, e o seu uso começou na era moderna da farmacoterapia eficaz da hipertensão. Com a disponibilidade de novos fármacos que são eficazes e tolerados de modo satisfatório, o uso da reserpina declinou, em virtude de seus efeitos colaterais no SNC. Os efeitos adversos mais comuns consistem em sedação e incapacidade de concentração ou de executar tarefas complexas. Entretanto, tem havido algum interesse recente no uso da reserpina em baixas doses, em combinação com diuréticos, no tratamento da hipertensão, particularmente no individuo idoso. V asodilatadores

Hidralazina Foi um dos primeiros anti-hipertensivos ativos por via oral comercializado nos EUA, entretanto, no inicio, era raramente utilizado, devido à ocorrência de taquicardia e taquifilaxia. Com a melhor compreensão das respostas cardiovasculares compensatórias que acompanham o uso dos vasodilatadores arteriolares, a Hidralazina foi associada a agentes simpaticolíticos, e a diuréticos, com maior sucesso terapêutico. Entretanto, seu papel no tratamento da hipertensão diminuiu acentuadamente em decorrência da introdução subsequente de novas classes de anti-hipertensivos. A Hidralazina não é mais um fármaco de primeira linha na terapia da hipertensão, em virtude de seu perfil de efeitos adverso relativamente desfavorável. Ela deve ser utilizada com extrema cautela em pacientes idosos e em hipertensos com coronariopatia, por causa da possibilidade de precipitar isquemia miocárdica, devido à taquicardia reflexa. Minoxidil É melhor reservar o Minoxidil para o tratamento da hipertensão grave que responde precariamente a outras medicações anti-hipertensivas, sobretudo em pacientes do sexo masculino com insuficiência renal. Nunca deve ser utilizado isoladamente; deve ser administrado concomitantemente com um diurético para evitar a retenção hídrica e com um agente simpaticolítico (geralmente um antagonista dos receptores beta) para controlar os efeitos cardiovasculares dos reflexos. Os efeitos adversos do Minoxidil podem ser graves e são: retenção de sais e líquidos, efeitos cardiovasculares e hipertricose (crescimento exagerado de pelos pelo corpo).

Nitroprusseto ou nitroprussiato de sódio É um nitrovasodilatador, que atua através da liberação de oxido nítrico. O oxido nítrico ativa a via guanililciclase-GMP cíclico resultando em vasodilatação. O Nitroprusseto de sódio é utilizado primariamente no tratamento das emergências hipertensivas. Além disso, é administrado para induzir hipotensão controlada durante a anestesia, a fim de diminuir o sangramento nos procedimentos cirúrgicos. Os efeitos adversos em curto prazo do Nitroprusseto são decorrentes de vasodilatação excessiva, com hipotensão e suas consequências. T erapia não farmacológica da hipertensão

As abordagens não farmacológicas para reduzir a pressão arterial são geralmente aconselháveis como conduta inicial no tratamento de pacientes cujas pressões diastólicas situam-se na faixa de 90 a 95mmHg. Algumas delas são: redução do peso corporal, restrição de sódio, restrição de álcool, exercício físico, terapia de relaxamento e de retroalimentação, terapia com potássio, etc. FARMACOTERAPIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA  Cap. 33 Insuficiência cardíaca congestiva é o estado fisiopatológico em que o coração é incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatória as necessidades dos tecidos metabolizadores, ou pode fazê-lo apenas a partir de uma pressão de enchimento elevada. Insuficiência cardíaca é um complexo de sintomas (fadiga, dispnéia e congestão) relacionados com a perfusão inadequada dos tecidos durante esforços e muitas vezes com retenção hídrica. Sua causa primaria é a incapacidade do coração de encher ou esvaziar o ventrículo esquerdo devidamente. Entre os diuréticos de alça atualmente disponíveis, a furosemida, a bumetanida e a torsemida são amplamente usadas no tratamento da insuficiência cardíaca. Em virtude do risco mais alto de ototoxicidade, o acido etacrínico deve ser reservado para pacientes alérgicos as sulfonamidas ou que tenham apresentado nefrite intersticial aos demais fármacos. Uma das principais características da ICC é a ativação marcante do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Nos pacientes com insuficiência cardíaca, as concentrações plasmáticas de aldosterona podem aumentar até 20 vezes o nível normal. A aldosterona exerce uma gama de efeitos biológicos além da retenção de sal. E o antagonismo das ações da aldosterona, no caso a espironolactona, pode ser benéfico nos pacientes com insuficiência cardíaca. O uso de vasodilatadores orais na farmacoterapia da ICC originou-se da experiência com os agentes parenterais fentolamina e Nitroprusseto em pacientes com insuficiência cardíaca grave e resistência vascular sistêmica elevada. Embora diversos vasodilatadores possam melhorar os sintomas de insuficiência cardíaca, mostrou-se que apenas a combinação Hidralazina-Dinitrato de isossorbida e os antagonistas do sistema renina-angiotensina aumentam a sobrevida. Os nitrovasodilatadores são há muito usados no tratamento da IC e permanecem entre os medicamentos vasoativos mais amplamente usados na pratica clinica. Relaxam o musculo liso vascular e através da oferta de óxido nítrico e resultante ativação da guanililciclase solúvel. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS  Cap. 34

O tratamento com fármacos antiarrítmicos pode ter dois objetivos: a cessação de uma arritmia em curso ou a prevenção de uma arritmia. Ocorre arritmia quando há uma perturbação de sequencia normal de iniciação e propagação do impulso. Um defeito na iniciação do impulso pode resultar em frequências cardíacas baixas (bradiarritmias), nas quais a incapacidade do impulso em propagar-se normalmente do átrio para o ventrículo resulta na omissão de batimentos ou em bloqueio cardíaco, o que habitualmente reflete uma anormalidade no nodo AV ou no sistema de His-Purkinje. Essas anormalidades podem ser causadas por fármacos ou doença cardíaca estrutural; no ultimo caso, pode ser necessário um marca-passo cardíaco permanente. Ritmos cardíacos anormalmente rápidos (taquiarritmias) são problemas clínicos comuns, que podem ser tratados com fármacos antiarrítmicos. Três principais mecanismos subjacentes já foram identificados: a intensificação do automatismo, o automatismo desencadeado e a reentrada. Os fármacos podem tornar mais lentos os ritmos automáticos, alterando qualquer um dos quatro determinantes da descarga marca-passo espontâneos: aumentando o potencial diastólico máximo, reduzindo a inclinação da fase 4, alterando o potencial limiar, ou aumentando a duração do potencial de ação. A adenosina e a acetilcolina podem aumentar o potencial diastólico máximo e os antagonistas do receptor beta adrenérgico podem diminuir a inclinação da fase 4. O bloqueio dos canais de sódio ou cálcio habitualmente resulta em alteração do limiar e o bloqueio dos canais de potássio cardíacos prolonga o potencial de ação. Bloqueadores dos canais de cálcio

Os principais efeitos eletrofisiológicos resultantes do bloqueio do canal de cálcio cardíaco ocorrem em tecidos de resposta lentanos nodos, sinusal e AV. As dihidropiridinas, como o nifedipino, usadas comumente na angina e na hipertensão, bloqueiam preferencialmente os canais de cálcio do musculo liso vascular; seus efeitos eletrofisiológicos cardíacos, como a aceleração da frequência cardíaca, resultam principalmente da ativação do reflexo simpáticos, secundaria a vasodilatação periférica. Nas doses utilizadas clinicamente, apenas o verapamil, o diltiazem e o bepridilo bloqueiam os canais de cálcio das células cardíacas. Esses fármacos em geral reduzem a frequência cardíaca, embora a hipotensão, quando notável, possa causar ativação simpática reflexa e taquicardia. A velocidade da condução nodal AV diminui, de modo que o intervalo PR aumenta. O bloqueio do nodo AV ocorre em consequência da condução decremental, bem como da maior refratariedade do nodo AV. Os últimos efeitos formam a base das ações antiarrítmicas dos bloqueadores de canal de cálcio nas arritmias reentrantes cujo circuito envolve o nodo AV, como a taquicardia reentrante. O principal efeito adverso do uso intravenoso do verapamil ou do diltiazem é a hipotensão. Beta bloqueadores

Os antagonistas do receptor beta adrenérgico reduzem a frequência cardí aca, diminuem a sobrecarga intracelular de cálcio e inibem o automatismo mediado pelas pós-despolarizações. Incluem-se o propranolol, timolol, metoprolol e atenolol. Os efeitos adversos do bloqueio beta incluem fadiga, broncoespasmo, hipotensão, impotência, depressão, agravamento da insuficiência cardíaca, piora dos sintomas devidos à doença vascular periférica e mascaramento dos sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos.

Fármacos antiarrítmicos

Podem ser incluídos no grupo: adenosina, amiodarona, digoxina, digitoxina, diltiazem, lidocaína, procainamida, propafenona, propranolol, verapamil, etc. FARMACOTERAPIA DA ACIDEZ GÁSTRICA, ÚLCERAS PÉPTICAS E DOENÇA DO REFLUXO GASTRESOFÁGICO  Cap. 36 As doenças acido-pépticas são aqueles distúrbios nos quais o acido gástrico e a pepsina constituem fatores patogênicos necessários, porem habitualmente não são suficientes. Apesar de serem inerentemente cáusticos, o acido e a pepsina no estomago normalmente não provocam lesão nem sintomas, devido à existência de mecanismos de defesa intrínsecos. As barreiras ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago constituem a principal defesa esofágica. Se essas barreiras protetoras falharem e houver refluxo, pode ocorrer dispepsia e/ou esofagite erosiva. A terapia nessa situação é orientada para diminuir a acidez gástrica, fortalecer o esfíncter esofágico inferior ou estimular a motilidade esofágica. No estomago, a mucosa gástrica é protegida pelo muco e pelo bicarbonato, estimulados pela geração local de prostaglandinas. Se houver ruptura dessas defesas, pode-se verificar a formação de ulcera gástrica ou duodenal. O tratamento e a prevenção desses distúrbios relacionados com a presença de acido consistem em diminuir o nível de acidez gástrica ou em aumentar a proteção da mucosa. Por conseguinte, o álcool, o acido acetilsalicílico e outros fármacos que inibem a formação de prostaglandinas diminuem a secreção de muco e predispõe ao desenvolvimento de doença ácido-péptica. O bicarbonato neutraliza o ácido na região das células mucosas, elevando, assim, o pH e impedindo a lesão mediada pelo ácido. Ini bidores

da bomba de prótons

Os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico são inibidores da bomba de prótons. Nas doses típicas, esses fármacos diminuem a produção diária de acido em 80 a 95%. Dispõe-se de cinco inibidores da bomba de prótons para uso clínico: o omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol e o pantoprazol. Para impedir a degradação dos inibidores da bomba de prótons pelo acido no lúmen gástrico, as formas posológicas orais são preparadas em diferentes formulações: 1) fármacos de revestimento entérico contidos em capsulas de gelatina (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol); 2) grânulos de revestimento entérico fornecidos na forma de pó para suspensão (lansoprazol); 3) comprimidos de revestimento entérico (pantoprazol, rabeprazol e omeprazol); e 4) fármaco em pó combinado com bicarbonato de sódio (omeprazol). Devido a necessidade de um pH acido nos canalículos ácidos das células parietais para a ativação dos fármacos, e visto que o alimento estimula a produção de acido, a conduta ideal consiste na administração desses fármacos cerca de 30 minutos antes das refeições. Os inibidores da bomba de prótons são utilizados principalmente para promover a cicatrização de ulceras gástricas e duodenais e para tratar a doença por refluxo gastresofágico, incluindo esofagite erosiva, que é complicada ou refratária ao tratamento com antagonistas dos receptores H2. Os inibidores da bomba de prótons também constituem a base para o tratamento dos distúrbios hipersecretores patológicos, incluindo a síndrome de ZollingerEllison. O lansoprazol foi aprovado pelo FDA para tratamento e prevenção da recidiva de ulceras gástricas associadas ao uso de AINE em pacientes que fazem uso continuo desses

fármacos. Além disso, todos os inibidores da bomba de prótons são provados pelo FDA para reduzir o risco de recidiva de ulcera duodenal associada a infecções por Helicobacterpylori. Nas crianças, o omeprazol é seguro e efetivo. Os efeitos adversos mais comuns consistem em náuseas, dor abdominal, prisão de ventre, flatulência e diarréia.  Antagonistas dos receptores H2

Os antagonistas dos receptores H2 inibem a produção de acido ao competir reversivelmente com a histamina pela sua ligação aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. Dispõe-se de 4 antagonistas diferentes dos receptores H2 para uso clinico: a cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Esses fármacos são menos potentes do que os inibidores da bomba de prótons, porém ainda suprimem a secreção de acido gástrico em cerca e 70% durante 24 horas. As principais indicações terapêuticas dos antagonistas consistem em promover a cicatrização de ulceras gástrica e duodenal, tratar a doença por refluxo gastresofágico não complicado e evitar a ocorrência de ulceras de estresse. São fornecidas mais informações sobre as aplicações terapêuticas dos antagonistas dos receptores H2 mais adiante, em distúrbios acidopépticos específicos e estratégias terapêuticas. Os efeitos colaterais são geralmente mínimos e incluem diarréia, cefaléia, sonolência, fadiga, dor muscular e prisão de ventre.  Agentes que aumentam a defesa da mucosa

Misoprostol O grau de inibição da secreção de acido gástrico pelo Misoprostol está diretamente relacionado com a dose; a administração oral de 100 a 200 microgramas inibe significativamente a secreção de acido basal ou a secreção acida estimulada pelo alimento. O Misoprostol esta aprovado pelo FDA para prevenção da lesão da mucosa induzida por AINE. Está contra-indicado durante a gravidez, visto que pode aumentar a contratilidade uterina. Em até 30% dos pacientes que tomam Misoprostol, ocorre diarréia, com ou sem dor e cólicas abdominais.  Antiácidos

Muitos fatores, incluindo a palatabilidade, determinam a eficiência e a escolha do antiácido. Apesar de o bicarbonato de sódio ser efetivo na neutralização do acido, ele é muito hidrossolúvel e é rapidamente absorvido pelo estomago, e as cargas de álcali e de sódio podem representar um risco para pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. Dependendo do tamanho da partícula e da estrutura do cristal, o CaCO3 neutraliza o acido gástrico rapidamente e de modo eficaz, porem a liberação de CO2 dos antiácidos contendo bicarbonato e carbonato pode causar eructação, náuseas, distensão abdominal e flatulência. O cálcio também pode induzir secreção acida de rebote, exigindo a sua administração mais frequente.

As combinações de hidróxido de magnésio (de reação rápida) e de hidróxido de alumínio (de reação lenta) são preferidas pela maioria dos especialistas, proporcionando uma capacidade de neutralização relativamente equilibrada e mantida. O magaldrato é um complexo de aluminado de hidroximagnésio, que é rapidamente convertido no acido gástrico em hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, os quais são pouco absorvidos e, portanto, exercem um efeito antiácido sustentado. Embora as combinações fixas de magnésio e alumínio neutralizem teoricamente os efeitos adversos um do outro sobre o intestino (o alumínio pode relaxar o musculo liso gástrico, produzindo esvaziamento gástrico tardio e prisão de ventre, enquanto o magnésio exerce efeitos opostos), esse equilíbrio nem sempre é obtido na prática. Para tratamento de úlceras não complicadas, os antiácidos são administrados por via oral, 1 e 3 horas após as refeições, bem como ao deitar. Para os sintomas graves ou o refluxo não controlado, os antiácidos podem ser administrados de 30 a 60 minutos. Os antiácidos são removidos do estomago vazio em cerca de 30 minutos. Entretanto, a presença de alimento é suficiente para elevar o pH gástrico para cerca de 5 durante aproximadamente 1 hora e prolongar os efeitos de neutralização dos antiácidos durante cerca de 2 a 3 horas. Por conseguinte, é geralmente prudente evitar à administração concomitante de antiácidos e fármacos destinados a absorção sistêmica. É possível evitar a maioria das interações se os antiácidos forem tomados 2 horas antes ou depois da ingestão de outros fármacos. O Helicobacterpylori  e os agentes exógenos, como os AINE, interagem de modo complexo, levando a formação de úlcera. Até 60% das úlceras pépticas estão associadas à infecção do estomago por H. pylori . O controle da doença ácido-péptica representa uma grande conquista da farmacologia moderna. Os inibidores da bomba de prótons são considerados superiores para a supressão da secreção de acido na maioria das doenças ácido-pépticas clinicamente significativas, incluindo doença por refluxo gastresofágico, úlceras pépticas e úlceras induzidas por AINE. Os inibidores da bomba de prótons também são empregados em associação com antibióticos para erradicar a infecção por H. pylori e, portanto, desempenham um papel na prevenção das úlceras pépticas recorrentes. Esses agentes substituíram, em grande parte, o uso do Misoprostol e do sucralfato, embora esse último ainda seja uma alternativa de baixo custo para a profilaxia contra as ulceras de estresse. Em virtude da demora no tempo necessário para obter uma inibição máxima da secreção de acido com os inibidores da bomba de prótons (3 a 5 dias), esses fármacos são menos apropriados para uso no alivio dos sintomas, quando necessário. Nesse contexto, os antagonistas dos receptores H2, apesar de menos eficazes que os inibidores da bomba de prótons na supressão da secreção de acido, possuem um inicio de ação mais rápido, tornando-os uteis no controle pelo próprio paciente dos sintomas leves ou infrequentes. TRATAMENTO DOS DISTURBIOS DA MOTILIDADE INTESTINAL E DO FLUXO DA ÁGUA; ANTIEMÉTICOS; FARMACOS USADOS NAS DOENÇAS BILIARES E PANCREATICAS  Cap. 37 O trato gastrintestinal está em constante atividade contrátil, absortiva e secretora. O controle desse estado funcional é complexo e tem contribuições dos próprios músculos, dos nervos locais, do sistema nervoso central e das vias humorais. Dentre esses, talvez o regulador mais importante da função intestinal fisiológica seja o SNE, um conjunto autônomo de nervos situados dentro das paredes do trato gastrintestinal e organizados em duas redes de neurônios interligados: o plexo mioentérico esta localizado entre as camadas musculares circulares e longitudinais, enquanto o plexo submucoso esta situado sob o epitélio. O primeiro é

responsável pelo controle motor, enquanto o segundo regula a secreção, o transporte de líquidos e o fluxo vascular.  Antagonistas dos receptores da dopamina

A dopamina esta presente em quantidades significativas no trato gastrintestinal e produz vários efeitos inibitórios na motilidade, incluindo redução das pressões intragástricas e do esfíncter esofágico inferior, efeitos que resultam aparentemente da supressão da liberação da ACh pelos neurônios motores mioentéricos e são mediados por receptores dopaminérgicos D2. Com o antagonismo do efeito inibidor da dopamina nos neurônios motores mioentéricos, os antagonistas dos receptores da dopamina são eficazes como agentes procinéticos: além disso, tais fármacos tem a vantagem adicional de aliviar as náuseas e os vômitos por meio do antagonismo aos receptores dopaminérgicos na zona de gatilho dos quimiorreceptores. Metoclopramida e domperidona são exemplos de fármacos desse grupo. METOCLOPRAMIDA A Metoclopramida tem sido utilizada em pacientes com doença de refluxo gastresofágico para conseguir alivio sintomático da esofagite associada, embora não seja capaz de curar a última complicação. Em geral, a maior utilidade da Metoclopramida é sua capacidade de aliviar as náuseas e os vômitos que geralmente acompanham as síndromes de dismotilidade do trato gastrintestinal. Os efeitos colaterais principais da Metoclopramida são reações extrapiramidais semelhantes às observadas com as fenotiazinas. DOMPERIDONA Ao contrario da Metoclopramida, a domperidona antagoniza principalmente o receptor dopaminérgico D2, sem afetar significativamente os outros receptores. A domperidona exerce efeitos nas estruturas do SNC que não possuem tal barreira, dentre elas os centros que controlam os vômitos, a temperatura, e a secreção de prolactina. Moduladores dos receptores da

serotonina

A serotonina (5-HT) desempenha um papel importante nas funções motoras e secretoras normais do intestino. Na verdade, mais de 90% da quantidade total de 5-HT do corpo estão no TGI.  Alguns exemplos de fármacos: tegaserode, cisaprida, prucaloprida, etc. Laxantes,

catárticos e terapia para prisão de ventre

Com a redução da motilidade e a remoção excessiva de líquidos, as fezes podem ficar endurecidas e impactadas e o paciente desenvolve prisão de ventre. Quando a capacidade de absorção de líquidos do colón é suplantada, o individuo apresenta diarréia. A prisão de ventre tem muitas causas reversíveis ou secundarias inclusive baixa ingestão de fibras dietéticas, fármacos, problemas hormonais, distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas. Até 60% dos pacientes que apresentam com prisão de ventre tem transito do cólon normal. Em muitos casos, a prisão de ventre pode ser corrigida com uma dieta rica em fibras (20 a 30g/dia), pela ingestão adequada de líquidos, pelos hábitos intestinais e treinamentos apropriados e evitando fármacos que a causam. Os termos laxantes, catárticos, purgantes, laxativos e evacuantes frequentemente são utilizados como sinônimos. Entretanto, há uma diferença entre laxação (evacuação do material

fecal formado no reto) e catarse (evacuação do material fecal não formado, geralmente na forma liquida presente em todo o intestino grosso). Em geral os laxantes podem atuar pelos seguintes mecanismos: 1) acentuar a retenção de líquidos intraluminares por mecanismos hidrofílicos ou osmóticos; 2) redução da absorção global de líquidos por ações no transporte de líquidos e eletrólitos nos intestinos delgado e grosso; ou 3) alteração da motilidade por inibição das contrações segmentares ou estimulação das contrações propulsoras.  Agentes osmoticamente ativos

Os laxantes que contem cátions magnésio ou ânions fosfato, geralmente são conhecidos como laxantes salinos: sulfato de magnésio, hidróxido de magnésio, citrato de magnésioou fosfato de sódio. Eles podem produzir uma evacuação liquida em torno de 1 a 3 horas após administração. Os sais de fosfato são mais bem absorvidos que os compostos a base de magnésio, razão pela qual precisam ser administrados em doses maiores para produzir catarse. Alguns açucares não absorvíveis, como a lactulose, o sorbitol e o manitol, estimulam a motilidade propulsora do cólon por atraírem osmoticamente a agua para o lúmen intestinal. São eficazes no tratamento da prisão de ventre causada pelos opióides e pela vincristina; da prisão de ventre dos pacientes idosos; e da prisão de ventre crônica idiopática. O inicio dos efeitos pode demorar 24 a 48 horas depois da primeira dose. Desconforto ou distensão abdominal e flatulência são relativamente comuns nos primeiros dias de tratamento, mas em geral regridem com a manutenção do uso. Já as soluções aquosas dos polietilenoglicóis (PEG), quando são administradas em grande volume, provocam catarse eficaz e são amplamente utilizadas para limpeza do cólon antes de procedimentos radiológicos, cirúrgicos e endoscópicos. Laxantes

estimulantes (irritantes)

Os laxantes estimulantes exercem efeitos diretos nos enterócitos, nos neurônios intestinais e na musculatura lisa do TGI. Esses fármacos provavelmente induzem inflamação branda e limitada dos intestinos delgado e grosso, que promove o acumulo de agua e eletrólitos e estimula a motilidade intestinal.   Alguns exemplos de laxantes estimulantes: fenolftaleína, bisacodil, cascara sagrada e sene

(derivados das antraquinonas), óleo de rícino. Embora vários fármacos descritos antes estimulem a motilidade, seus mecanismos de ação são indiretos ou inespecíficos. O termo procinéticos geralmente é reservado para os compostos que aumentam o transito gastrintestinal por meio da interação com receptores específicos envolvidos na regulação da motilidade. Os agentes procinéticos disponíveis hoje não são muito uteis ao tratamento da prisão de ventre. Contudo, os fármacos mais modernos, principalmente os agonistas mais potentes dos receptores 5-HT (tegaserode), podem ser eficazes no tratamento da prisão de ventre crônica. Em geral a prisão de ventre pode ser controlada por medidas simples como aumentar a ingestão de fi bras, evitar fármacos que causam prisão de ventre e utilizar criteriosamente laxantes osmóticos de acordo com a necessidade. Embora sejam eficazes, os laxantes estimulantes devem ser evitados como tratamento prolongado.

  Agentes antidiarreicos

O termo diarréia significava basicamente uma evacuação muito rápida de fezes muito liquidas. Por essa razão, a terapia de reidratação oral é uma medida essencial para os pacientes com doenças agudas e diarréia significativa. Os coloides ou os polímeros hidrofílicos pouco fermentáveis como a carboximetilcelulose e a policarbofila cálcicaabsorvem água e aumentam o volume fecal. Em geral são utilizados para prisão de ventre. O mecanismo desse efeito não esta claro, mas eles parecem atuar como géis e modificar a consistência e a viscosidade das fezes, gerando uma sensação de redução da fluidez das fezes. A colestiramina, o colestipol e o colessavalam ligam-se eficazmente aos ácidos biliares e a algumas toxinas bacterianas. A colestiramina é útil no tratamento da diarréia provocada pelos sais biliares. O bismuto também parece produzir efeitos anti-secretores, antiinflamatórios e antimicrobianos. As náuseas e as cólicas abdominais também são aliviadas pelo bismuto. O subsalicilato de bismuto tem sido amplamente utilizado para a profilaxia e o tratamento da diarréia dos viajantes, mas também é eficaz em outros tipos de diarréia transitória e na gastrenterite aguda. Os opióides ainda são amplamente utilizados no tratamento da diarréia. Atuam por vários mecanismos diferentes, incluindo alterações da motilidade intestinal, secreção intestinal, e da absorção.  Alguns fármacos opióides:loperamida, difenoxilato, codeína, elixir paregórico, octreotida. Na

maioria dos casos, deve-se fazer uma tentativa de desco brir a causa sub  jacente e administra tratamento específico. Se não for possível encontrar qualquer causa específica, a diarréia crônica pode ser tratada empiricamente e a a bordagem mais simples é a administração de formadores de bolo fecal e agentes higroscópicos, seguidos de opióides como a loperamida ou difenoxilato.  Agentes antieméticos e atinauseantes

Em geral, a ação de vomitar e a sensação de náuseas que a acompanha são consideradas reflexos protetores que ajudam a livrar o estômago e o intestino das substancias toxicas e impedir sua ingestão subsequente. O vômito é um processo complexo, que consiste nas fases de pré-ejeção (ação rítmica dos músculos respiratórios que precede os vômitos e consiste na contração dos músculos abdominais e intercostais e do diafragma contra a glote fechada) e ejeção (contração vigorosa dos músculos abdominais e relaxamento do esfíncter esofágico superior). O vômito acompanha-se de vários fenômenos autônomos, como salivação, tremores e alterações vasomotoras. Durante os episódios prolongados, pode haver alterações comportamentais marcantes, como letargia, depressão e retração. O processo parece ser coordenado por um centro do vômito localizado na formação reticular lateral do mesencéfalotronco cerebral, próximo da zona de gatilho dos quimiorreceptores (ZDQ). Alguns exemplos de fármacos: ondansetrona, Metoclopramida, hioscina (escopolamina), clorpromazina, haloperidol, etc.   Agentes antiflatulentos

Os gases são uma queixa gastrintestinal comum e relativamente vaga, usada para descrever não apenas a flatulência e a eructação, como também a distensão ou sensação de plenitude. O fármaco mais conhecido é a dimeticona. QUIMIOTERAPIA DAS INFECÇÕES POR PROTOZOÁRIOS  Cap. 40  Amebíase

É mais comumente observada em indivíduos que vivem na pobreza, em condições de aglomeração e em áreas onde as condições sanitárias são precárias. Existem duas espécies: Entamoeba histolytica e Entamoeba díspar . Entretanto apenas a E. histolytica é capaz de causar doença e por esse motivo requer tratamento. Os dois organismos podem ser diferenciados mediante a detecção de antígenos por ensaios de imunossorvência ligados a enzima (ELISA) ou através do diagnostico feito com base na reação em cadeia da polimerase. (PCR). Os seres humanos são os únicos hospedeiros conhecidos desses protozoários, transmitidos quase que exclusivamente pela via fecal-oral. Cistos de E. histolyticaingeridos com alimentos ou agua contaminados sobrevivem ao acido gástrico e transformam-se em trofozoítos que residem no intestino grosso.A E. histolytica penetra na mucosa do cólon, o que resulta em colite e diarréia sanguinolenta. O tratamento da amebíase é composto por metronidazol ou tinidazol.  

iardíase

É uma infecção causada pelo protozoário flagelado Giardia intestinalis. Sua infecção resulta da ingestão da forma cística do parasito, encontrada na agua ou em alimentos com contaminação fecal. A infecção por Giardia resulta em uma de três síndromes: um estado de portador assintomático, uma diarréia aguda autolimitada ou uma diarréia crônica. O tratamento com um curso de 5 dias de metronidazol é habitualmente bem-sucedido, porém, uma dose única de tinidazol é provavelmente superior ao metronidazol no tratamento da giardíase. T ricomoníase

É causada pelo protozoário flagelado T richomonas vaginalis. Esse organismo habita o trato geniturinário do hospedeiro humano, onde causa vaginite nas mulheres e, incomumente, uretrite nos homens. A Tricomoníase é uma doença sexualmente transmissível. O metronidazol continua sendo o fármaco de escolha para o tratamento. O tinidazol, outro nitroimidazol recentemente aprovado pelo FDA, parece ser mais bem tolerado que o metronidazol e tem sido usado com sucesso em doses mais altas para tratar T . vaginalis resistente ao metronidazol. T oxoplasmose

Causada pelo protozoário intracelular obrigatório naturais são os gatos e outras espécies de felinos.

T oxoplasma

gondii . Seus hospedeiros

As quatro vias de transmissão mais comum em seres humanos são: 1) ingestão de carne mal cozida contendo cistos tissulares; 2) ingestão de matéria vegetal contaminada com solo contendo oocistos infectantes; 3) contato oral direto com fezes de gatos que eliminam oocistos; e 4) infecção fetal transplacentária com taquizoítos provenientes de mães com infecção aguda.

A doença aguda é habitualmente autolimitada e o tratamento raramente é necessário. Existe tratamento quando ocorre encefalite toxoplasmótica consistindo na administração de pirimetamina e sulfadiazina dados juntamente com acido fólico. Criptosporidiose Os Cryptosporidium são protozoários que podem causar diarréia em varias espécies animais,

incluindo seres humanos. Os oocistos infecciosos presentes nas fezes podem disseminar-se por contato direto de homem a homem ou pela contaminação do suprimento de agua, sendo esta ultima modalidade de disseminação de comprovada importância nas infecções epidêmicas. A nitazoxanida é atualmente o único fármaco aprovado para o tratamento da Criptosporidiose. T ripanossomíase

A tripanossomíase americana, ou doença de Chagas, é uma infecção zoonótica causada pelo T rypanossoma cruzi . A forma crônica da doença em adultos é uma importante causa de cardiomiopatia, megaesôfago, megacólon e morte. O que ocorre mais comumente é a transmissão dessa infecção a crianças pequenas por insetos triatomídios hematófagos que infestam as moradias rurais pobres: a transmissão transplacentária também pode ocorrer nas áreas endêmicas. A doença aguda evidencia-se por um nódulo cutâneo elevado e doloroso (o chagoma) no local da inoculação; outros sinais podem estar ausentes ou variar desde febre, adenite, exantema e hepatesplenomegalia até, embora raramente, miocardite aguda e morte. Os indivíduos habitualmente permanecem assintomáticos durante anos. Uma fração crescente dos adultos manifesta, à medida que envelhecem, doença crônica do coração e do TGI. Dois fármacos, o nifurtimox e o benzonidazol, são usados para tratar essa infecção. Ambos os agentes suprimem a parasitemia e podem curar a fase aguda da doença de Chagas em 60 a 80% dos casos. Leishmaniose

É uma complexa zoonose transmitida por vetor, causada por cerca de 20 espécies diferentes de um protozoário obrigatoriamente intramacrofágico do gênero Leishmania. Pequenos mamíferos e canídeos geralmente servem como reservatórios para esses patógenos, que podem ser transmitidos a seres humanos por picadas das fêmeas de mais de 30 espécies diferentes de flebotomínios. As formas cutâneas de leishmaniose são geralmente autolimitadas, ocorrendo a cura em 3 a 18 meses decorridos da infecção. Entretanto, essa forma da doença pode deixar cicatrizes desfigurantes. As formas mucocutânea, cutânea difusa e visceral da doença não resolvem sem tratamento. O tratamento clássico de todas as espécies de Leishmaniose é o antimônio pentavalente; entretanto, tem-se encontrado crescente resistência a este composto. A anfotericina B lipossômica é um agente altamente eficaz para a leishmaniose visceral e é atualmente o fármaco de escolha para doença resistente ao antimônio, embora seu alto custo tenha sido um obstáculo ao seu uso clinico. QUIMIOTERAPIA DAS INFECÇÕES POR HELMINTOS  Cap. 40

Os principais nematódeos parasitos de seres humanos incluem os helmintos transmitidos pelo solo e as filárias. As principais infecções causadas por helmintos, incluindo a ascaridíase, a tricuríase e as ancilostomíases, estão entre as mais prevalentes em países em desenvolvimento. Os fármacos mais amplamente usados são: albendazol e mebendazol.  Ascaris lumbricoides

As pessoas infectam-se pela ingestão de alimentos ou solo contaminado com ovos embrionados de A. lumbricoides . O mebendazol, o pamoato de pirantel e o albendazol são os agentes preferidos. A cura pode ser obtida com qualquer um desses fármacos em quase 100% dos casos e todas as pessoas infectadas devem ser tratadas. Em raras instancias, os áscaris hiperativos podem migrar para locais incomuns e causar sérias complicações como apendicite, oclusão do ducto biliar comum, obstrução intestinal e perfuração intestinal com peritonite. O pamoato de pirantel é considerado seguro durante a gestação, ao passo que o albendazol e o mebendazol devem ser evitados durante o primeiro trimestre.  Ancilostomíases O Necator americanus é o ancilostomídio predominante em todo o mundo, especialmente nas Américas, na África Subsaariana, no sul da China e no sudeste da Ásia, ao passo que o  Ancylostoma duodenale tem focos endêmicos no Egito, e em regiões ao norte da Índia e na

China. A infecção ocorre em ambientes incomuns e relativamente mais quentes, como o interior de minas ou de grandes túneis de montanha, conhecida como doença de mineiros ou doença dos túneis. As larvas dos ancilostomídios vivem no solo e penetram a pele exposta. Depois de alcançar os pulmões, as larvas migram para a cavidade oral e são deglutidas. Após fixarem-se a mucosa jejunal, os vermes adultos que delas evoluem alimentam-se do sangue do hospedeiro. O principal objetivo do tratamento é remover dos intestinos os ancilostomídios adultos que se alimentam de sangue. O albendazol e o mebendazol são agora os agentes de primeira escolha. Quando usados em dose única, o albendazol é superior ao mebendazol para remover do TGI os ancilostomídios adultos.

T richuris

trichiura

A infecção é adquirida pela ingestão de ovos embrionados. Em crianças, cargas parasitárias maciças por T richuris podem leva a colite, a síndrome disentérica e ao prolapso retal. O mebendazol e o albendazol são considerados os agentes mais seguros e eficazes para o tratamento da tricuríase. Strongyloides

stercoralis

As larvas infectantes, presentes no solo com contaminação fecal, penetram a pele ou as membranas mucosas, alcançam os pulmões e finalmente amadurecem em vermes adultos no intestino delgado, onde passam a residir. A maior parte dos indivíduos infectados é assintomática, embora alguns experimentem exantemas cutâneos e sintomas gastrintestinais. A ivermectina é o melhor fármaco para tratar a estrongiloidíase intestinal.

Enterobius vermicularis

É também conhecido como oxiúro. Esse parasito raramente causa complicações sérias; o prurido nas regiões perineal e perianal pode, entretanto, ser grave, e a coçadura pode causar infecção secundaria. O medico deve optar pelo tratamento de todos os indivíduos em contato íntimo com a pessoa infectada. O pamoato de pirantel, o mebendazol e o albendazolsão altamente eficazes. Uma proporção muito alta de curas pode ser obtida quando o seu uso é combinado com rígidos padrões de higiene pessoal. T richinella

spiralis

A infecção resulta da ingestão de carne insuficientemente cozida ou crua de animais infectados, especialmente porcos. Quando liberadas pela acidez estomacal, as larvas encistadas evoluem para vermes adultos no intestino. O mebendazol e o albendazol parecem ser eficazes contra as formas intestinais de T . spiralis presentes inicialmente na infecção. Wuchereria bancrofti 

Também chamado de filariose. Os vermes adultos que causa as filarioses humanas vivem no sistema linfático ou em outros tecidos. É disseminada pela picada de mosquitos infectados. Nas filarioses as reações do hospedeiro aos vermes adultos causam inicialmente inflamação linfática que se manifesta por febre, linfagite e linfadenite. Para a maior parte dos países, a OMS recomenda o albendazol e a dietilcarbamazina. Onchocerca volvulus (oncocercose ou cegueira dos rios)

A oncocercose também conhecida como cegueira dos rios, é transmitida próxima a correntes e rios de fluxo rápido por borrachudos. As reações inflamatórias, voltadas principalmente contra as microfilárias, e não contra os vermes adultos, afetam os tecidos subcutâneos, os linfonodos e os olhos. A oncocercose é em todo o mundo a principal causa de cegueira infecciosa, que resulta dos efeitos cumulativos da destruição das microfilárias nos olhos, nu processo que evolui durante décadas. A ivermectina é o melhor fármaco para uso isolado no controle e tratamento da oncocercose.

CESTÓDIOS T aenia

saginata

Os seres humanos são os hospedeiros definitivos da T aenia saginata, conhecida como tênia do boi. Essa forma mais comum de tênia é habitualmente detectada após a eliminação de proglotes nas fezes. Ocorre mais comumente onde há consumo de carne de boi mal cozida. Pode-se evitar pelo cozimento da carne de boi a 60C por 5 minutos ou mais, essa infecção raramente produz doença clinica séria. O prazinquantel é o fármaco de escolha para o tratamento da infecção por T . saginata, embora a niclosamida também seja usada, pois é barata e disponível. T aenia

solium

É a tênia do porco. É causada pela ingestão de carne mal cozida contendo cisticercos; por isso pode prevenir-se pelo cozimento adequado da carne infectada.

A cisticercose, uma forma de infecção produzida pelos ovos do parasito, habitualmente resulta da ingestão de material infectante contaminado com fezes ou da liberação de ovos a partir de um segmento grávido que ascendeu ao interior do duodeno, onde suas camadas externas são digeridas. Em qualquer caso, as larvas tem acesso à circulação e aos tecidos exatamente como no seu ciclo no hospedeiro intermediário, habitualmente o porco. A invasão do cérebro (neurocicticercose) é comum e perigosa. Pode surgir epilepsia, meningite e elevação da pressão intracraniana. O prazinquantel é preferido para o tratamento de infecções intestinais por T . solium o albendazol e o prazinquantel são os fármacos de escolha para tratar a cisticercose, embora a maior parte dos estudos sugira que o albendazol e mais eficaz. TREMATÓDEOS Schistosoma mansoni 

Caramujos de agua doce infectados agem como hospedeiros intermediários na transmissão da infecção. A esquistossomose, ou doença esquistossomática, que geralmente se correlaciona com a intensidade da infecção, envolve principalmente o fígado, o baço, o TGI e o geniturinário baixo. As infecções crônicas podem resultar em comunicação portosssistêmica, devida ao desenvolvimento, no fígado, de granulomas e fibrose periporta. O prazinquantel é o fármaco de escolha para o tratamento de todos os esquistossomas que infectam seres humanos. Fascíola hepática

Afeta primariamente herbívoros ruminantes como bois e carneiros. Alimentar-se com plantas de agua doce contaminado, como o agrião, dá inicio a infecção. Larvas migratórias penetram no intestino, invadem o fígado a partir do peritônio e passam finalmente a residir no trato biliar. A doença aguda caracteriza-se por febre, urticaria e sintomas abdominais. O triclabendazol é o fármaco de escolha para a fasciolíase humana.

AGENTES ANTIVIRAIS (NÃO RETROVIRAIS)  Cap. 49   Agentes anti-herpesvírus

A infecção pelo herpesvírus simples tipo 1 (HSV-1) causa tipicamente doenças na boca, na face, no esôfago ou no cérebro. O herpesvírus tipo 2 (HSV-2) geralmente provoca infecções da genitália, do reto, da pele, das mãos ou das meninges. Ambos causam infecções graves em recém-nascidos. A infecção pelo HSV pode ser primaria em um hospedeiro sem infecção viral anterior, não primaria inicial em um hospedeiro previamente infectado por outros vírus ou resultar da ativação de uma infecção latente. O aciclovir é o fármaco de escolha para o tratamento aos herpesvírus (HSV).

Outros

fármacos antivirais: valciclovir (vírus varicela-zoster / VZV), cidofovir (citomegalovírus /

CMV), fanciclovir e penciclovir(HSV e VZV), fomivirseno (CMV), foscarnete (CMV, HSV e VZV), ganciclovir e valganciclovir (CMV), idoxuridina (HSV e CMV).   Agentes antiinfluenza

A amantadina e a rimantadina mostram-se eficazes na prevenção e no tratamento das infecções pelo vírus da influenza A. proporcionam uma proteção de cerca de 70 a 90% contra a doença causada pelo vírus. O oseltamivir mostra-se eficaz no tratamento e na prevenção das infecções causadas pelos vírus da influenza A e B. Tem capacidade de inibir os vírus da influenza A, resistentes a amantadina e a rimantadina, bem como algumas variantes resistentes ao zanamivir. O zanamivir inibe a replicação dos vírus da influenza A e B in vitro, incluindo cepas resistentes a amantadina e rimantadina e diversas variantes resistentes ao oseltamivir.  Agentes anti-hepatite

O adefovir foi aprovado para o tratamento das infecções crônicas por hepatite B. As interferonas (IFN) são citocinas potentes que possuem atividades antivirais imunomoduladoras e antiproliferativas. Podem ser utilizadas no tratamento de hepatite B, C e papilomavírus. A lamivudina está aprovada para o tratamento da hepatite crônica por H BV em adulto e crianças. A ribavirina tornou-se o tratamento padrão da infecção crônica por hepatite C. AGENTES ANTI-RETROVIRAIS E TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV  Cap. 50 A terapia de combinação anti-retroviral prolonga a vida e impede a progressão da doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Como o padrão mínimo para o tratamento dessa infecção consiste em combinações de três fármacos, os agentes atualmente disponíveis permitem a elaboração de pelo menos 1140 esquemas possíveis. As características exclusivas dessa classe de fármacos consistem na administração ininterrupta desses agentes durante toda a vida do individuo para controlar a replicação do vírus e na possibilidade do rápido aparecimento de resistência permanente a esses fármacos, se não forem utilizados de modo apropriado. O primeiro anti-retroviral efetivo, a zidovudina, foi sintetizada por Horwitz em 1964. Passados alguns anos, foram desenvolvidos antagonistas altamente seletivos da protease do HIV em 1987. Os estudos clínicos de fase I do primeiro desses fármacos, o saquinavir, começaram em 1989, e esses fármaco foi aprovado para uso em 1995. Dois outros inibidores da protease, o tironavir e o indinavir, foram aprovados nos quatro meses seguintes.   Alguns exemplos de ini  bidores nucleosídicos e nucleotídicos da transcriptase reversa:

zidovudina, didanosina, entricitabina.

estavudina,

zalcitabina,

lamivudina,

abacavir,

tenofovir,

Alguns exemplos de inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa: nevirapina, delavirdina, efavirenz. Alguns exemplos de inibidores da protease do HIV: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir. AGENTES HEMATOPOIÉTICOS  Cap. 54 A deficiência de ferro constitui a causa nutricional mais comum de anemia nos seres humanos. Pode resultar de aporte inadequado de ferro, má absorção, perda de sangue ou aumento das necessidades, conforme observado durante a gravidez. Os dois locais predominantes de armazenamento de ferro são o sistema reticulo endotelial e os hepatócitos, embora ocorra também algum armazenamento no músculo. A anemia ferropriva resulta de ingestão dietética de ferro inadequada para suprir as necessidades normais (deficiência nutricional de ferro), da perda de sangue ou de alguma interferência na absorção de ferro. A deficiência de ferro em latentes e crianças de pouca idade pode levar a distúrbios de comportamento e comprometer o desenvolvimento, o que pode não ser totalmente reversível. O sulfato ferroso administrado por via oral constitui o tratamento de escolha da deficiência de ferro. A absorção de sais ferrosos é cerca de três vezes a dos sais férricos. Os efeitos colaterais observados são náuseas, desconforto gástrico superior e diarréia ou prisão de ventre. Os sinais de envenenamento grave podem surgir dentro de 30 minutos após a ingestão do preparado, ou podem ocorrer mais tardiamente, depois de varias horas. Consistem em dor abdominal, diarréia ou vômitos de conteúdo gástrico marrom ou sanguinolento contendo pílulas. Os sintomas que causam maior preocupação incluem palidez ou cianose, cansaço, sonolência, hiperventilação devido à acidose e colapso cardiovascular. Caso não ocorra morte dentro de 6 horas, pode-se observar um período transitório de aparente recuperação, seguido de morte em 12 a 24 horas. O ferro presente no TGI superior pode ser precipitado por lavagem com bicarbonato de sódio ou solução de fosfato, embora o benefício clínico seja questionável. Já a terapia com ferro parenteral só deve ser utilizada quando claramente indicada, visto que pode ocorrer hipersensibilidade aguda, incluindo reações anafiláticas em 0,2 a 3% dos pacientes. A vitamina B12 e o ácido fólico são essenciais na dieta. A deficiência de uma dessas vitaminas compromete a síntese do DNA em qualquer célula que estejam ocorrendo replicação e divisão dos cromossomos. A anemia megaloblástica constitui um sinal precoce de deficiência dessas vitaminas. São produzidos eritrócitos macrocíticos anormais, e o paciente tornar-se gravemente anêmico. Esse padrão de hematopoiese anormal é denominado anemia perniciosa. Em consequência de suprimento inadequado de vitamina B12, a replicação do DNA torna-se extremamente anormal. Quando uma célula-tronco hematopoiética esta condicionada a sofrer uma serie programada de divisões celulares, o defeito na replicação dos cromossomos resulta em uma incapacidade das células em processo de maturação de completar as divisões

nucleares, enquanto a maturação citoplasmática prossegue em uma taxa relativamente normal, o que resulta na produção de células morfologicamente anormais e em morte das células durante a maturação, um fenômeno conhecido como hematopoiese ineficaz. A deficiência de vitamina B12 pode causar lesão irreversível do sistema nervoso. Já no caso do ácido fólico, tal deficiência constitui uma complicação comum de doenças do intestino delgado que interfere na absorção do folato dos alimentos e na sua recirculação através do ciclo enterro-hepático. Outros problemas que podem ser ocasionados pela falta de folato, são: anemia hemolítica e megaloblástica. A anemia megaloblástica que resulta da deficiência de folato não pode ser diferenciada da causada pela deficiência de vitamina B12. Ao mesmo tempo, a deficiência de folato raramente ou nunca esta associada a anormalidades neurológicas. Após privação de folato, verifica-se o desenvolvimento de anemia megaloblástica muito mais rapidamente do que a que ocorre após interrupção da absorção de vitamina B12. COAGULAÇÃO SANGUÍNEA, ANTIPLAQUETÁRIOS  Cap. 54

ANTICOAGULANTES,

TROMBOLÍTICOS

E

FÁRMACOS

Fi brinólise e trombólise

O sistema fibrinolítico dissolve os coágulos intravasculares em decorrência da ação da plasmina, uma enzima que digere a fibrina. O plasminogênio, um precursor inativo, é convertido em plasmina através a clivagem de uma única ligação peptídica. A plasmina é uma protease relativamente inespecífica, que difere os coágulos de fibrina e outras proteínas plasmáticas, incluindo vários fatores da coagulação. A terapia com agentes trombolíticos tende a dissolver tanto os trombos patológicos quanto os depósitos de fibrina em locais de lesão vascular. Por conseguinte, esses fármacos são tóxicos e provocam hemorragia como principal efeito colateral. O sangue coagula em 4 a 8 minutos quando colocado em tudo de ensaio. A coagulação é evitada se for adicionado um agente quelante, como acido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou citrato, para ligar o cálcio.   Anticoagulantes parenterais

A heparina é comumente extraída da mucosa intestinal suína ou do pulmão bovino, e essas preparações podem conter pequenas quantidades de outros glicosaminoglicanos. É utilizada no tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar, em virtude de seu rápido inicio de ação. Em geral, administra-se concomitantemente um anticoagulante oral, e a heparina é mantida durante pelo menos 4 a 5 dias para permitir que o anticoagulante oral exerça todo o seu efeito terapêutico. Utiliza-se também no tratamento inicial de pacientes com angina instável ou infarto agudo do miocárdio, durante e após angioplastia coronariana ou colocação de stent e durante a cirurgia exigindo derivação cardiopulmonar. Em contraste com a varfarina, a heparina não atravessa a placenta e não tem sido associada a malformações fetais; por isso constitui o fármaco de escolha para anticoagulação durante a gravidez.

O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina. O seu efeito anticoagulante desaparece dentro de poucas horas após a suspensão do fármaco. Se houver hemorragia potencialmente fatal, o efeito da heparina pode ser rapidamente revertido pela infusão intravenosa lenta de sulfato de protamina. Exemplos

de

outros

fármacos:lepirudina,

bivalirudina,

argatrobana,

danaparóide,

drotrecogina.   Anticoagulantes orais

Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K. Eles são utilizados para impedir a progressão ou a recidiva da trombose venosa profunda aguda ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina. Além disso, mostram-se eficazes na prevenção da tromboembolia venosa em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica ou ginecológica, bem como na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com infarto agudo do miocárdio, próteses de valvas cardíacas ou fibrilação atrial crônica. Os anticoagulantes orais ao devem ser utilizados durante a gravidez, entretanto, conforme indicado anteriormente, pode-se utilizar a heparina com segurança nessa circunstancia. O sangramento constitui a principal toxicidade dos anticoagulantes orais. Exemplos de outros fármacos: femprocumona e acenocumarol, ximelagatrana, etc.  Agentes fi brinolíticos

O ácido aminocapróico é um análogo da lisina, que compete pelos locais de ligação da lisina no plasminogênio e na plasmina, bloqueando, assim, a interação da plasmina com a fibrina. Por conseguinte, ele é um potente inibidor da Fibrinólise, que tem a capacidade de reverter estados associados à Fibrinólise excessiva. Esse ácido tem sido utilizado para reduzir o sangramento após a cirurgia de próstata ou após extrações dentarias em hemofílicos. Fármacos antiplaquetários

As plaquetas proporcionam o tampão hemostático inicial nos locais de lesão vascular. Participam também em tromboses patológicas, que levam a infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e tromboses vasculares periféricas. Nas plaquetas, o principal produto da ciclooxigenase é o tromboxano A2, um indutor lábil da agregação plaquetária e um potente vasoconstritor. O AAS bloqueia a produção de tromboxano A2 através da acetilação de um resíduo de serina, próximo ao local ativo da ciclooxigenase plaquetária (COX-1), a enzima que produz o precursor do tromboxano A2. Exemplos de outros fármacos:dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximabe. O papel

da vitamina K 

Os anticoagulantes orais bloqueiam a formação de -carboxiglutamato e, portanto, inibem a coagulação; a vitamina K em excesso pode reverter os efeitos desses anticoagulantes orais. A vitamina K é utilizada terapeuticamente para corrigir a tendência ao sangramento ou a hemorragia associada a sua deficiência. A deficiência de vitamina K pode resultar de ingestão, absorção ou utilização inadequada da vitamina, ou da ação de um antagonista da vitamina K. A principal manifestação clínica da deficiência de vitamina K consiste em tendência aumentada ao sangramento.

Dispõe-se de uma variedade de agentes anticoagulantes, trombolíticos e antiplaquetários, que estão entre os fármacos mais amplamente utilizados. A heparina e seus derivados de baixo peso molecular costumam ser utilizados no tratamento da tromboembolia venosa, angina instável e infarto agudo do miocárdio; esses fármacos também são utilizados na prevenção da trombose durante e após angioplastia coronariana, durante a cirurgia exigindo derivação cardiopulmonar e em outros pacientes de alto risco. Os principais efeitos adversos da heparina consistem em sangramento e na síndrome de trombocitopenia induzida por heparina, que frequentemente precipita trombose venosa ou arterial. Os inibidores diretos da trombina, como a lepirudina ou a argatrobana, estão indicados para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K são utilizados para impedir a progressão ou a recidiva da tromboembolia venosa aguda após um curso inicial de heparina. Além disso, provoca também sangramento grave em um numero significativo de pacientes e provoca anormalidades fetais quando administrada durante a gravidez. Os agentes fibrinolíticos, como o t-PA ou a estreptocinase, reduzem a mortalidade do infarto agudo do miocárdio e são utilizados em situações nas quais a angioplastia não esta facilmente disponível. Os agentes antiplaquetários, incluindo o AAS, a ticlopidina, o clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, são frequentemente utilizados na prevenção da reestenose e trombose após angioplastia coronariana, bem como na profilaxia secundaria do infarto do miocárdio e do acidente vascular cerebral. O sangramento constitui a principal toxicidade dos agentes antiplaquetários; entretanto, podem ocorrer também trombocitopenia e neutropenia. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Os fármacos utilizados no tratamento do câncer matam as células cancerosas ou modificam seu crescimento. Entretanto, a seletividade da maioria dos fármacos é limitada, e os agentes antineoplásicos estão entre os fármacos mais tóxicos utilizados em terapia. Nas doenças malignas, os fármacos são utilizados com os seguintes objetivos: 1) cura ou remissão prolongada; 2) paliação; e 3) quimioterapia adjuvante. T oxicidade

geral dos agentes citotóxicos

A depressão da medula óssea resulta em graulocitopenia, agranulocitose, trombocitopenia e anemia aplásica. Constitui o efeito tóxico mais grave, que frequentemente limita a dose passível de ser administrada. As náuseas e os vômitos são proeminentes com o uso de numerosos agentes citotóxicos, o que se deve a estimulação direta da zona gatilho quimiorreceptora (ZGQ). A inibição das células gonadais provoca oligozoospermia e impotência nos homens; nas mulheres, é comum a ocorrência de inibição da ovulação e amenorreia. Praticamente todos os agentes citotóxicos administrados a mulheres gravidas provocam um profundo dano para o feto em desenvolvimento, como aborto, morte fetal e teratogênese. Dentro de muitos anos após o uso de agentes citotóxicos, surgem com maior frequência canceres secundários, particularmente leucemias, linfomas e tumores.