ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS, INHIBIDOR DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA o reversa FARMACO
EA Más común: Mielosupresión. Mielosupresión. 90% macrocitosis microcítica, Otros: Intolerancia gástrica, cefalea, insomnio. Menos frec: Tombocitopenia, hiperpigmentación de uñas, miopatía(como miopatía(como consecuencia de la inhibición de la DNA polimerasa γ). Dosis altas: Ansiedad, confusión, temblor.Poco temblor.Poco frec pero letal: toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y acidosis láctica,
INTERACCIONES - no es sustrato ni es inhibidor de los CYP -↑su []:probenecid, Fluconazol
+ común y grave neuropatía periférica dep. de dosis, reversible Neuropatía motora progresiva caracterizada x debilidad e insuf respiratoria,similar al Sd Guillain-Barré Acidosis láctica y esteatosis hepática y es > si se combinan estavudina y didanosina(tmb pancreatitis aguda) causa > lipoatrofia Otros: artralgias y elevación de AMT. Menos tóxica Neutropenia, cefalea y náusea con D sup a la recomendada Pancreatitis en niños Otros: Cefalea, insomnio, fatiga, malestar GI
neuropatía periférica ↑ con eta mbutol, isoniazida, difenilhidantoinato y vincristina
Razón ABC de LCF/plasma es cercana a 0.3 No es sustrato o un inhibidor de los CYP
+IMP: Sd hipersensibilidad singular y letal caracterizado x fiebre, dolor abdominal y otros; exantema maculopapular leve, malestar o fatiga; (tos, faringitis, disnea); (cefalea y parestesias) Fiebre+dolor abdominal+ exantema en las 6 sem de inicio tx permite el Dx e interrupción inmediata y NUNCA debe reiniciarse la administración después de esto Este Sd es consecuencia de rpta inmunitaria mediada x mecanismos genéticos en el locus HLA-B*5701 y el alelo M493T en el locus de golpe de calor Hsp70-Hom( este gen presenta antígenos y este haplotipo se asocia con liberación del TNFα)
Una gran dosis de etanol (0.7 g/kg) ↑en ABC en 41% y ↑ t/2 en 26% x la competencia con la alcohol deshidrogenasa, que produce el metabolito dehidro
-debe administrarse al menos 30 min antes o 2 h después de consumir alimentos(complica el esquema de dosificación en combinación con otros antirretrovirales que deben administrarse con los alimentos, como en el caso de > de los inhibidores de la proteasa de VIH) -Antiácidos incluidos en las preparaciones interfieren con Bd de F administrados de manera simultánea, x alt del pH o x quelación con cationes (p.ej:didanosina ↓ ABC de ciprofloxacina e indinavir; tmb ↓[ ]de cetoconazol e itraconazol,
Mayor frecuencia: Pancreatitis dependiente de dosis. Otros: Neuropatía distal dolorosa( x t oxicidad mitocondrial )( Si se retira el F tan
Evitar uso de: (estavudina); etambutol, isoniazida, vincristina, cisplatino y pentamidina
ZIDOVUDINA (AZT)
Análogo de la desoxitimidina Absoc Intestinal (Buena) Cmáx: 1hora
-distribución amplia: Tejidos Tejidos y LC.En LCR(60-65%) UPP:35% t/2:1( sangre) 3.3(IC) Metab Hepático x glucoronoconjugación Eliminación Renal
ESTAVUDINA (D4T)
Análogo de la timidina
Pasa LCR con [] 50% las del plasma Placenta [] son 50% en comparación con la AZT. Sufre secreción tubular activa y la eliminación renal al 40%(x eso ajuste dosis en IR)
LAMIVUDINA (3TC)
Análogo de la citosina t/2: 2.5 y del metb. Activo 5-trifosfato: 10.515.5 hrs
se secreta principalmente sin cambios en la orina Ajuste dosis con ClCr < 50 ml/min Cruza libremente placenta LCR : en niños: índice: 0.2
ABACAVIR (ABC)
DIDANOSINA (ddI)
-Inestable en medio ácido x eso se administra con antiácido - se excreta por FG y por secreción tubular x eso ajuste D en IR
pronto como aparecen los síntomas la neuropatía mejorar o desaparecer; pero es irreversible con el uso continuo) , diarrea, hepatitis, úlceras esofágicas,
miocardiopatías miocardiopatías y efectos tóxicos en el SNC. Gota, cambios en retina y neuritis óptica Raro pero letal: toxicidad hepática grave Otros: ↑ transaminasas hepáticas, cefalea, hiperuricemia asintomática e hipertensión portal
Como tiene activ contra HBV, se debe tener precaución en px coinfectados con HBV xq la interrupción de lamivudina puede causar un rebote en la replicación de HBV y exacerbación de hepatitis
comparten mecanismos de excreción renal con ganciclovir, alopurinol y tenofovir administrados VO Metadona ↓ ABC de didanosina en casi 60%
cuya absorc depende del Ph; esto se evita al separar la administ de didanosina de la de otros F con al menos 2 h después o 6 h antes del otro F; Los de cubierta entérica no alteran la absorc de ciprofloxacina o indinavir
Zalcitabina Emtric itabina
INHIBIDORES NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA FARMACO TENOFOVIR (TDF)
Prodroga: VIV se recupera 70 a 80% Disopoxifumarato del fármaco sin cambios en de tenofovir la orina x eso debe ↓Dosis en IR
EA Flatulencia Poco Frec: IR aguda y sd Fanconi Precaución en nefropatía preexistente ↓pequeña ClCr calculada después de meses de tx Como el tenofovir tmb actividad contra HBV(precaución = LAMIVUDINA) Vigilar: Acidosis láctica, hepatomegalia y esteatosis.
INTERACCIONES Puede ↑ ABC de didanosina y probablemente no deban utilizarse estos fármacos en combinación.
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA(NNRTI) FARMACO NEVIRAPINA Uso tx VIH-1 en adultos y niños, en combinación con otros antirretrovirales
Altamente lipofílico VO: Mayor al 90% CP: 3-5hrs. Estables: 6-10 días UPP:60% Uso en lactantes y niños ≥ 15 días de edad, D con base en área de superficie corporal
EA Erupciones cutáneas severas (17%). más + frec: exantema cutáneo (16%) y prurito Glucocorticoides puede causar una lesión cutánea + grave Placenta y leche materna Poco frec: Sd Stevens-Johnson (0.3%) Es un inductor moderado de CYP e induce Hepatitis clínica (1%) su propio metabolismo y para compensar Hepatitis fulminante; es + frec en mujeres con esto, debe iniciar el fármaco con dosis recuentos de CD4 > 250 células/mm3( 200 mg cada 24 h x 14 días y luego 200 >durante embarazo) mg cada 12 h Otros : fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia y ------------------------------------------------------ náusea. Metab: Hepático con metabolitos hidroxilados Excrecion: Renal
INTERACCIONES Induce al CYP3A4 x eso puede ↓[ ] de los sustratos de CYP3A4 Causa abstinencia de metadona como consecuencia del ↑de depuración de metadona [plasm] de etinilestradiol y noretindrona ↓en 20% (x eso deben us arse otro método anticonceptivo)
EFAVIRENZ
EFAVIRENZ -----
Uso en adultos y niños ≥ 3 años y peso minimo 10 kg
DELAVIRDINA
Puede administrarse 1 vez x día x t/2 largo - debe tomarse al inicio con el estómago vacío al ir a la cama x las noches para ↓EA
Bd:VO moderadamente buena (45%);↑en 22% con comida rica en grasa(65%) -↓su absorción conforme se ↑ la dosis -UPP:99% x eso relación de [ ] LCR/plasma=0.01 - LCR (0.3-1.2 %) -Metab: Hepático( x CYP2B6 y < x CYP3A4) con metabolitos hidroxilados inactivos -Excreción: Resto inalterado en las heces
produce inhibición selectiva de VIH-1 comparte
se absorbe mejor pH< 2 Antiácidos, Anti H2 de histamina, IBP y aclorhidria ↓absorc Alimentos no importan . La eliminación x metab oxidativo x
+IMP: SNC(53%) , pero < 5% interrumpe el fármaco mareo, alt concentración, disforia, sueños vívidos o perturbadores e insomnio lesiones cutáneas (27%) EA ↓a las 4 sem del tx
inductor moderado de las enzimas hepáticas >CYP3A4, pero tmb es inhibidor débil a moderado de CYP ↓[] de fenobarbital, difenilhidantoinato y CBZ ↓Bd de metadona en 33- 66 ↓Bd de rifabutina en 38% Ef variable en los inhibidores de la corteza de VIH: ↓[]de indinavir, saquinavir y amprenavir ↑[] de ritonavir y nelfinavir x inducción de CYP 2B6 o 3A4 (fenobarbital, difenilhidantoinato y carbamazepina) ↑depuración de efavirenz
Poco frec: sd Stevens-Johnson Otros: cefalea, ↑ transaminasas hepáticas y ↑colesterol,Náuseas, vómitos, diarrea, cristaluria único antirretroviral que es TERATÓGENO sin duda alguna en primates. Mujeres en edad fértil deben utilizar al menos 2 métodos anticonceptivo y evitar el embarazo mientras toman efavirenz +frec: exantema (18 a 36%) y se resuelve pese es sustrato e inhibidor de CYP3A4 y puede alterar al tx continuo otros sustratos de CYP3A4 Poco frec: dermatitis grave, incluido el eritema ↑[] de > de los inhibidores de la corteza de VIH multiforme, Sd Stevens-Johnson, Neutropenia ↑transaminasas hepáticas e IH
ETRAVIRINA
mutaciones de resistencia con efavirenz y nevirapina
CYP3A4 Se recupera < 5% sin cambios en la orina D recomendada de 400 mg 3vc/día t/2:5.8 h
es singular x inhibir la transcriptasa inversa que es a otros NNRTI Uso en tx de px adultos infectados con VIH con tx previo -px que han recibido tx previo con otros NNRTI no deben recibir etravirina más NRTI solos
Uso con alimentos xq↑Bd en 50% metabolitos metilo y dimetilo-hidroxilado se producen en hígado x CYP 3A4, 2C9 y 2C19, y corresponde a la > parte de la eliminación de este fármaco
único:exantema cutáneo (17%)se resuelve en 1-3 d sd Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Es inductor de CYP3A4 y de glucuronosil transferasas y es inhibidor de la CYP2C9 y 2C19 Puede combinarse con darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y saquinavir/ritonavir sin necesidad de ajuste dosis Debe duplicarse D de maraviroc NO administrarse con tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, o atazanavir/ritonavir en ausencia de una mejor información para guiar la posología. NO combinarse con efavirenz, nevirapina o delavirdina NO alterara la eliminación de la metadona
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH SAQUINAVIR contra VIH-1 y VIH-2 disponible en cápsulas de gelatina dura Bd VO es baja x metab de 1 paso x eso siempre uso en combinación con ritonavir
4%como cápsula de gel sólido. Aumenta x 3 como gel suave y administrado conjuntamente con RITONAVIR - Mejora si se ingiere 2 hrs después de las comidas grasas - Amplia, en LCR es insignificante -UPP: 98%
-t/2: 12 h -Metab: Hepático -excrecion: Heces
Malestar GI y rinitis
↓su [] con inductores de CYP3A4(rifampicina, difenilhidantoinato o CBZ)
largo plazo: lipodistrofia ef de nevirapina o efavirenz en el saquinavir pueden invertirse con la administración de ritonavir
sust que inhiben la CYP3A4 intestinal, pero no hepática (p. ej: jugo de uva)↑ su Bd casi 3 veces
RITONAVIR VIH-1 y VIH-2 (
- Buena alta de 75% -comida ↑BD - LCR:20% -UPP: >5% -t/2: 0.6-1.5 h IC: 12-14 h -metab: Hepático: Formas activas -excreción: Heces
+frec: Altr GI depend de D, aumento de transaminasas, alteraciones del gusto e hipertrigliceridemia Lipodistrofia
>Eficacia y mejor tolerancia dosis subterapéuticas de ritonavir inhiben metabolismo de lopinavir --comida mejora Absorción UPP: Lopinavir: 98-99% - Lopinavir: Hepático - Mejora Absorción post ingesta -UPP: 98% -t/2: 3.5-5 h -excreción: Heces
Diarrea, dolor abdominal, náuseas y vómitos
toxicidad GI ↓ con alimentos
D 600 mg cada 12 h pueden ocurrir parestesias periféricas y peribucales
LOPINAVIR/RITONAVIR
NELFINAVIR
Diarrea, FLATULENCIAS
NO combinarse con F con es trecho índice terapéutico(midazolam, criosonda, fentanilo y derivados ergotamina) El ritonavir es un inhibidor mixto, competitivo e irreversible de CYP3A4 (sus ef persisten 2-3 d una vez suspendido la administ) Tmb inhibidor débil de CYP2D6. inductores potentes de CYP3A4( rifampicina)↓[] ritonavir preparaciones de cápsula y solución de ritonavir contienen alcohol y no deben administrarse con disulfiram o metronidazol Es un inductor moderado de CYP3A4,de la glucuronosil S transferasa y tal vez de otras enzimas hepáticas y prot transportadoras de fármacos. La [] de algunos fármacos debe ↓en presencia de ritonavir ↓Bd de etinilestradiol en 40% y deben utilizarse otras formas de anticoncepción
INHIBIDORES DE LA ENTRADA Tienen mecanismos de acción diferentes enfuvirtida inhibe la función de la membrana viral y celular mediada por gp41 y las interacciones con DC4 maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocina que se une al receptor CCR5 de la célula hospedadora para antagonizar la unión de gp120 viral.
uso en adultos con tropismo CCR5 predominante; No tiene activ contra el virus con tropismo dual o con tropismo CXCR4 uso en tx de adultos con tx previo que presenten evidencia de aplicación de VIH pese al tx antirretroviral continuo
ÚNICO antirretroviral aprobado en 3 ≠ dosis iniciales, dependiendo de los medicamentos con q se combina. Combina con > inhibidores de CYP3A, la dosis inicial es 150 mg 2vc/día combina con > inductores de CYP3A, la dosis inicial es 600 mg 2vc/día para otros fármacos concomitantes, la dosis de inicio es 300 mg 2vc/día La secuencia de aa de la enfuvirtida se deriva de la región transmembrana gp41 de VIH-1 que participa en la fx de la bicapa lipídica de la membrana viral con la membrana de las clls del hospedador, AT la interacción ÷ las secuencias N36 y C34 de la glucoproteína gp41 al unirse al surco hidrófobo en la cola N36 ,esto evita la formación de un haz de 6 hélices para la fx de la membrana y la entrada del virus a la cll hospedadora. Enfuvirtida inhibe la infección de las clls CD4+ por partículas virales libres; es activo contra los virus resistentes a otros antirretrovirales de otros grupos
Bd VO:23 a 33%, depende de la dosis alimentos ↓Bd eliminación x CYP3A4, con t/2:10.6 h VIH puede desarrollar resist a este F x mutaciones específicas en el dominio de unión de la enfuvirtida con la proteína gp41
1 caso de hepatotoxicidad grave pero estudios clínicos descartaron hepatotoxicidad significativa(grado 3 o 4)
No es por sí mismo un inhibidor o inductor de CYP in vivo, aunque dosis elevadas de maraviroc (600 mg por día) pueden ↑[] del sustrato de CYP2D6, debrisoquina
ÚNICO antirretroviral aprobado x VP Bd x VSC:84% en comparación x VIV t/2: 3.8 h x eso administración 2vc/día Alto costo y la vía administración (VSC cada 12 h) limita su uso
Rx en el sitio de inyección(98%)dolor, eritema e induración; 80% desarrolla nódulos o quistes ↑incidencia linfadenopatía y neumonía
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------La integración cromosómica es una característica que define los ciclos vitales del retrovirus y que permite que el DNA viral permanezca en el núcleo de las células hospedadoras por un periodo prolongado de inactividad o latencia;Como no se sabe que el DNA de seres humanos sufra ablación/reintegración,este proceso es un objetivo farmacológico excelente para la intervención antiviral. Evita la formación de enlaces covalentes entre el DNA viral y el hospedador, un proceso que se conoce como transferencia de información genética, tal vez al interferir con cationes divalentes esenciales en el centro catalítico de la enzima. comidas de grasa ↑bd hasta en 2 Cmáx:1 h después VO bien tolerado Atazanavir es un inhibidor moderado veces eliminación es bifásica, con t/2 de la cefalea, náusea, astenia y fatiga de UGT1A1, que ↑Bd de raltegravir en contra VIH-1 y VIH-2 bajo contenido de grasa ↓Bd(46%) fase a cercana a 1 h y t/2 de fase b ↑creatinina cinasa, miopatía y 41-72% actividad contra los virus resistentes a pero no es obligado el consumo de terminal de 12 h, con el predominio de rabdomiólisis Tenofovir ↑Bd raltegravir en 49% antirretrovirales de otras clases, por su alimentos con la administ la fase a exacerbación de depresión Raltegravir +Rifampicina(inductor de mecanismo singular de acción UPP: 83% CYP):debe duplicarse D del primero a Uso en adultos infectados con VIH Eliminación xglucuronidación por 800 mg cada 12 h UGT1A1
