CURS 8 FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDE
1. ETAPELE SINTEZEI HORMONILOR TIROIDIENI. 2. TRANSPORTUL HORMONILOR TIROIDIENI ÎN SÂNGE. 3. METABOLIZAREA HORMONILOR TIROIDIENI. 4. ROLUL HORMONILOR TIROIDIENI: a) !" !" #$% #$%a& a&!" !"'( '( &) *%'#+" *%'#+"a$ a$aa ($,%$'' ($,%$'' ,' -'$$/0' -'$$/0'$' $''' () $$(%$ $$(%$ a*+ a*+aa "a/-$ "a/-$"! "! $/-!(' $/-!('/$ /$ -) $$(%$ $$(%$ (a-'! (a-'!a*( a*(+"a +"a$ $ $) $$( $$(%$ %$ #+* #+*(+ (+"a "a$ $ ) $$(%$ $$(%$ a*+ a*+aa $*' $*'a0 a0'$ '$'' ) $$(%$ $$(%$ a*+ a*+aa *'*%$# *'*%$#+" +"+' +' /$ /$!*. !*. . REGLAREA SECRE5IEI DE HORMONI TIROIDIENI
1. ETAPELE SINTEZEI HORMONILOR TIROIDIENI. Glanda tiroidă este aşezată în partea anterioară a gâtului, fiind alcătuită din 2 lobi uniţi printr-un istm, a fost descrisă prima dată de 6a*$", în 154! "oliculii tiroidieni tiroidieni sunt unităţile unităţile funcţionale funcţionale ale tiroide, fiind fiind alcătuiţi dintr-un dintr-un strat de celule celule epiteliale care delimi delimitea tează ză un miez miez gelati gelatino noss denum denumit it coloid coloid!! #oloi #oloidul dul este este reprez reprezent entat at de o soluţ soluţie ie concen concentr trată ată de tireoglobulină! tireoglobulină! $ireoglobulina $ireoglobulina este o glicoproteină ce conţine în structura sa multe resturi de tirozină! Glanada tiroidă tiroidă secretă 2 %ormoni& %ormoni& tetraiodotironina tetraiodotironina şi triiodotironi triiodotironina na !$etraiodotironina !$etraiodotironina se mai numeşte numeşte şi tiro'ină! $iroida este o glandă impară, impară, localizată în zona anterioară a regiunii regiunii laringo -tra%eale -tra%eale şi are o masă de 25 -( grame la om )adult*!
Glanda tiroidă are un metabolism specific şi un mecanism de reglare asemănător cu cel întîlnit la alte glande endocrine %ipofizo-dependente cu e'cepţia faptului că este strict dependentă şi de aportul de iod e'ogen, un oligoelement rar ce pătrunde în organism în cantităţi e'trem de di+erse de la o zi la alta, în funcţie de dietă! in această cauză tiroida este capabilă să stoc%eze o anumită cantitate de %ormoni pe care-i sintetizează în +ederea asigurării continue a unui ni+el plasmatic constant! #apacitatea de biosinteză a %ormonilor tiroidieni se află sub controlul adeno%ipofizei )prin intermediul %ormonului tireotrop $.*! /ai e'istă însă şi un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care însă nu este pe deplin elucidat! /ult timp s-a considerat tiroidă
că
glanda
secretă
doar
%ormoni ioduraţi! 0stăzi se cunoaşte însă faptul că tiroida mai produce şi un %ormon cu structură polipeptidică
numit
calcitonină, cu rol în metabolismul calciului ! .ormonii tiroidieni ioduraţi sînt deri+aţi ai tirozinei!
oi
aceştia
dintre prezintă
acti+itate ,5,
-
)$*
şi
%ormonală& triiodtironina ,5,,5
tetraiodtironina
sau
tiro'ina )$4*! Glanda tiroidă mai conţine şi doi deri+aţi ioduraţi ai tirozinei, fără acti+itate %ormonală, care oacă un rol e'trem de important în procesul de biosinteză a %ormonilor tiroidieni& - monoiodtirozina )/3$* şi respecti+ ,5- diiodtirozina )3$*
0u mai fost identificaţi în tiroida şi alţi aminoacizi ioduraţi, în cantităţi mult mai mici, dar niciunul din aceşti deri+aţi nu posedă acti+itate %ormonală! i sînt consideraţi ca fiind produşi secundari ai reacţiilor de iodurare a tiroglobulinei! 3odul necesar biosintezei %ormonilor tiroidieni este de origine alimentară! entru om se consideră că aportul optim este de apro'imati+ 2(( 6g7zi! 3n unele regiuni muntoase el poate scădea foarte mult )sub 1( 6g7zi* din cauza concentraţiei scăzute în apă şi sol, în timp ce în alte zone geografice poate fi mult mai mare decît cel normal )pînă la 1((( 6g7zi*! #ea mai mare parte a iodului alimentar este sub formă de iodură )3 -*! #elelalte forme se transformă în iodură la ni+elul intestinului subţire! upă absorbţie, iodul rămîne în compartimentul e'tracelular în cea mai mare parte, fiind +e%iculat de sînge! Glanda tiroidă posedă un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pompă de iod. 3n condiţii fiziologic normale, se stabileşte un gradient de concentraţie cînd ni+elul iodului tiroidian este de 2( - 4( de ori mai mare decît în plasmă, iar fata de alte organe şi ţesuturi este mai mare de circa 2(( de ori! #ercetări efectuate în două mari laboratoare )8oc%e în "ranţa şi itts-8i+ers în /area 9ritanie* au demonstrat faptul că biosinteza %ormonilor tiroidieni are loc în patru etape principale& a* captarea şi concentrarea iodurilor în tiroidă )trapping*, b* o'idarea iodurilor cu formare de iod elementar, c* încorporarea iodului molecular în tireoglobulină d* proteoliza tireoglobulinei!
1) Ca%a$a ,' (!/($/%a$a '!-+"+' se realizează printr-un transport acti+ deosebit de eficient )25 grame tiroidă, adică 17((( din masa corpului fi'ează 17 din întreaga cantitate de iod din organism* ceea ce face ca tiroida să capteze zilnic apro'imati+ 1((
g de iod!
0ceastă etapă de concentrare a iodului se află sub controlul $., dar poate fi blocată de anionii perclorat )#l:4 -* şi tiocianat )#; -* care sînt in%ibitori competiti+i! 0stăzi se ştie cu precizie că fenomenul acumulării iodului in glanda tiroidă se realizează prin transport acti+ dar nu este elucidată încă natura transportorului implicat în acest proces! !2) O7'-a$a '!-+"+' '!/!( '!-'/a$) rima transformare pe care o suferă iodul în glanda tiroidă îl constituie o'idarea iodurii în iod elementar de către o pero'idază tiroidiană a cărei acţiune este cuplată cu cea a glucozo'idazei sau a altei enzime generatoare de . 2:2 !
:'idarea iodului are loc pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene unde este localizată tireopero'idaza care catalizează reacţia& :'idarea iodurilor se realizează foarte rapid, în cîte+a minute datorită acti+ităţii crescute a pero'idazei tiroidiene! 0cest proces de o'idare este blocat de tiouree, tiouracil şi cianuri care sînt in%ibitori ai pero'idazei
3) "!-+a$a %'$!"!&+"'/$' !a/''$$a '!-+"+') 3mediat după o'idare, iodul elementar este încorporat în tireoglobulină )$G9*, componenta proteică maoră a tiroidei! 3n acelaşi timp, tireoglobulină reprezintă suportul molecular
al
biosintezei %ormonilor tiroidieni, ea fiind stocată în lumenul foliculilor într-o concentraţie de 2( (< sau c%iar mai mult! $ireoglobulina este o glicoproteină iodurată, a+înd molecula formată din două subunităţi identice! 3= generat anterior atacă nucleele aromatice ale resturilor de tirozină ale tireoglobulinei şi formează monoiodotirozina )/3$* şi diiodotirozina )3$*, astfel& 0ceastă etapă se mai numeşte şi organifierea iodului deoarece iodul anorganic intră prin acest proces în componenţa unui compus organic! 3ncorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeaza, foarte rapid sub formă de /3$ şt 3$ şi, mult mai lent, sub forma celorlalţi deri+aţi ioduraţi ai tirozinei! .alogenarea tirozinei are loc sub acţiunea iod-pero'idazei! acă formarea /3$ şi 3$ la ni+elul resturilor de tirozina din structura tireoglobulinei se realizează în cîte+a minute, condensarea acestor deri+aţi pentru formarea %ormonilor tiroidieni se desfăşoară mult mai lent, timp de cîte+a ore& -
triiodtironina )$ * se obţine prin condensarea unui radical /3$ cu un radical 3$,
-
tiro'ina )$4* se obtine prin condensarea a doi radicali 3$
0ceastă cuplare se desfăşoară tot pe tireoglobulină şi tot în prezenţa tireopero'idazei! >n această formă cu %ormonii sintetizaţi, dar ancoraţi în structura proteică, tireoglobulină rămâne în coloid ca rezer+ă de %ormoni tiroidieni până +a a+ea loc stimularea %ormonală a tiroidei prin $. care +a induce etapa următoare $ireoglobulina ce conţine cei doi %ormoni este apoi reabsorbită prin endocitoză de către celulele tiroidiene din spaţiul intracelular formînd +acuole ce fuzionează cu lizozomii!
4) E"'&$a$a T 3 ,' T 4 -'/ %'!"!&+"'/9 !%$!"'a %'$!"!&+"'/$'). 3n această etapă este ne+oie să pătrundă tireoglobulină din coloid în celulele tiroidiene! uprafaţa apicală a celulelor înglobează picături de coloid şi prin endocitoză picăturile sunt internalizate! ?rmează fuziunea
picăturilor de coloid cu lizozomii şi %idroliza tireoglobulinei! 0minoacizii rezultaţi prin %idroliza lizozomală +or intra în fondul metabolic celular! e formează $ şi $ 4 care se eliberează în sânge, iar /3$ şi 3$ se deiodurează în prezenta unei deioduraze ;0-dependentă şi iodul este recuperat ca 3 - şi recirculat!
I!- a-'!a(%' ;13I< emite radiatii gamma )@* care distrug direct celulele tiroidiene! oar cel tiroidiene pot incorpora iod
2. TRANSPORTUL HORMONILOR TIROIDIENI ÎN SÂNGE. $ransportul plasmatic al %ormonilor tiroidieni, se face de către proteine-transportoare, astfel& - $9G )t%Aro'ine binding protein*, glicoproteină ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai mare pentru $ ! Beagă şi transportă apro'imati+ C(< din %ormonii tiroidieni! inteza acestei proteine este stimulată de
4
estrogeni si in%ibată de androgeni şi glucocorticoizi - $90 )t%Aro'ine binding prealbumin*, leagă numai
$ capacitate mai mică decât $9G!
- erumalbumina transportă 1(< din $ 4 şi (< din $ , are afinitate mica dar capacitate mare!
3. METABOLIZAREA HORMONILOR TIROIDIENI. $impul de înumătăţire pentru $ 4 este de D-C zile şi de 1,5 zile pentru $ #alea maoră de metabolizare a %ormonilor tiroidieni este la ni+elul ţesuturilor periferice ca& ficat, rinic%i, muşc%i, si se realizeaza prin& a* eiodinare b* #onugarea %epatică c* ezaminarea o'idati+ă d* ecarbo'ilarea e* 8uperea legăturii eterice dintre cele2 cicluri fenolice f* 3nteracţiunea cu receptorii a* rin monodeiodinarea $4 conduce la doi compuşi $ şi r$ )re+ers triiodtironina* biologic inacti+! 0pro'imati+ (
b* #onugarea %epatică! $ 4 în proporţie de 2(< se metabolizează şi pe alte căi! e conugă cu acid glucuronic sau acid sulfuric şi este eliminat prin bilă sau fecale! c* ezaminare o'idati+a! rin transformări ale catenei laterale )prin transaminare şi decarbo'ilare o'idati+ă* $ şi $4 dau naştere la acizii triiodo- şi tetraiodo-tiroacetic, cataboliţi solubili, e'cretabili prin urină! d* ecarbo'ilarea .$ din care rezultă tiro'inamina! e* 8uperea legăturii eterice dintre cele2 cicluri fenolice, catalizată de mielopero'idaza leucocitară f* 3nteracţiunea cu receptorii! .$ interacţionează cu un receptor specific nuclear, cu G/ 5((((! 0finitatea pentru $ este mai mare comparati+ cu $ 4! $ format prin deiodurare din $ 4 sau captat ca atare din plasmă are afinitate de apro'imati+ 1( ori mai mare pentru receptorul tiroidian decât $ 4! r $ este un agonist )mimează acţiunea %ormonului dar răspunsul său este de intensitate slabă*! in acesată cauză 5-deiodurarea lui $ 4 este considerată inacti+are!
4. ROLUL HORMONILOR TIROIDIENI: a) !" #$%a&!"'( = funcţia metabolică generală a %ormonilor tiroidieni de a controla metabolismul o'idati+, procesele de ardere prin care se obţine energie metabolică şi căldură! - intensificarea metabolismului bazal şi energetic!
= stimulează absorbţia intestinală şi transportul intracelular al glucozei - stimulează sintezele proteice - stimuleaza lipoliza, - sinteza %epatica de lipide - rol antiaterogen - la concentraţii normale sau mici %ormonii tiroidieni manifestă efecte anabolizante! - la concentaţii mari manifestă efecte catabolizante - creşte +iteza metabolismului bazal, - se micşorează rezer+ele energetice glucidice şi lipidice, - catabolismul proteic se intensifică - ni+elul colesterolului scade în %ipertiroidism!
&) *%'#+"a$a ($,%$'' ,' -'$$/0'$'' ($"+"a$ mai ales ; şi oase )+ia acti+area genelor G. şi ;G"* () $$(%$ a*+a "a/-$"! $/-!('/$ - funcţiile tiroidei sînt în strînsă interdependenţă şi cu funcţiile corticosuprarenalelor sau cele gonadale! %ormonii tiroidieni stimulează catabolismul cortizolului, - acti+itatea tiroidiană creşte în momentul o+ulaţiei - %ormonii tiroidieni stimulează catabolismul insulinei şi potenţează acţiunile catecolaminelor
-) $$(%$ (a-'!a*(+"a$ = au efect inotrop poziti+ şi cronotrop poziti+ - cresc +iteza de contracţie şi rela'are miocardică - cresc $0 sistolică şi debitul cardiac!
$) $$(%$ #+*(+"a$ a*+a #+*(+"a%+'' *(>$"$%'($ = (resc tonusul şi forţa de contracţie, - cresc +iteza de răspuns refle' miotatic
) $$(%$ a*+a $*'a0'$' = (resc frec+enţa şi amplitudinea respiraţiei, fa+orizează la ni+el nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate în sinteza 2, bisfosfogliceratului care scade afinitatea %emoglobinei pentru o'igen, fa+orizând astfel o'igenarea ţesuturilor
) $$(%$ a*+a *'*%$#+"+' /$!*. - stimulează în perioada neonatală diferenţierea neuronală, dez+oltarea normală a sinapselor şi mielinizarea! /ecanismul de acţiune al %ormonilor tiroidieni este la ni+el nuclear, unde fa+orizează transcrierea genelor pentru& -
pompele de ;a=7H =-0$-ază )consumă mult 0$*
-
%ormonul de creştere
-
unele proteine ale lanţului respirator!
. REGLAREA SECRE5IEI DE HORMONI TIROIDIENI e realizează de către $. şi $8., prin bucle lungi de feed-bacI negati+! oziţia centrală este deţinută de ni+elul plasmatic al $ şi $4 la ni+elul adeno%ipofizei, care inter+ine în mod secundar la ni+elul nucleilor %ipotalamici secretori de $8.! inteza şi eliberarea %ormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei %ipofizare )$.*, care la rândul său se află sub controlul %ormonului %ipotalamic eliberator $8.!
;i+elul circulant al $ şi $ se reglează prin feedbacI negati+, în special pentru $ ! omatostatina in%ibă secreţia de $.! ecreţia de somatostatină este stimulată de concentraţii mari de $ 8eglarea %ormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea $ 4 în $ şi r $! #on+ersia $4-Jr $ este fa+orizată în inaniţie pentru a diminua arderile şi consumul de materiale energogene! 8aport $7$4 redus stimulează secretie TRH care determina secretie de TSH! 8aport $7$4 crescut e'ercita feedbacI negati+ pe secretia de $8. si $. !
N!#a" :
$4& 5-12 6g7 dl $& E(-1E( ng7dl $.& (!5-D 6?7ml
/ecanismul de acţiune al %ormonilor tiroidieni este în strînsă interdependenţă cu principalul lor rol bioc%imic - accelerarea reacţiilor de o'idare celulară! timularea creşterii concentraţiei o'idazelor celulare se realizează printr-o acţiune relati+ lentă a %ormonilor tiroidieni asupra transcripţiei şi una relati+ rapidă asupra translaţiei, în ultima instanţă, efectul bioc%imic global al %ormonilor tiroidieni pare a se realiza la ni+el mitocondrial! 3mpactul mitocondrial este posibil datorită faptului că %ormonii tiroidieni pătrund în celulele ţintă unde se leagă re+ersibil de o proteină nucleară non%istonică asociată cu cromatina! 0finitatea receptorului faţă de $ este de 4 ori mai mare decît faţă de $ 4! 3nteracţiunea $
)$
4
* K receptor constituie etapa iniţială a
mecanismului de acţiune care, după 4-2( ore de latenţă, este urmată de accelerarea biosintezei de 08;m, transferul acestuia în citoplasmă şi, în fine, acti+area enzimelor catenei respiratorii )tabel*! Principalele efecte biochimice ale hormonilor
fectul
erioada )ore* 4-D 9iosinteza 08;m 0cti+area 08;-po3i- 1(-12 merazei 0 0cti+area 08;-poli- 1E-2( merazei 9 3ncatenarea amino- 1E-24 acizilor 9iosinteza fosfolipide- 12-1D lor în microsomi 0cti+area cnzitnelor 2(-( mitocondriale
de
latenţă urata efectului )ore* 22 4( 5D
4(-45 4(
5(-D(
egradarea %ormonilor tiroidieni se realizează prin transaminare cu formarea deri+aţilor piru+ici corespunzători! rin decarbo'ilarea acestora se formează deri+aţii acetici care rămîn încă mult timp sub formă legată deoarece afinitatea lor faţă de proteinele nucleare este foarte mare! 0cti+itatea glandei tiroide prezintă multiple corelaţii glandulare şi umorale! 0stfel, $. stimulează toate etapele biosintezei %ormonilor tiroidieni& fi'area iodurilor, formarea iodului molecular, %idroliza tiroglobulinei şi eliberarea %ormonilor acti+i! timularea celulelor tiroidei de către $. se realizează la ni+elul a două tipuri de receptori& receptorul adenilat-ciclazic 0/c-dependent pentru stimularea secreţiei %ormonilor tiroidieni şi receptorul #a-dependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare!
!
