“Año de la consolidación del mar de Grau” UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA ACADÉMICA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Genética del crecimiento y del desarrollo”
ASIGNATURA: Genética Humana AÑO: 1er Año SEMESTRE: Segundo Semestre DOCENTE: Dr. Ángel Vega Pilco INTEGRANTES: Loza Ordoñez, Enrique Oswaldo
TACNA-PERÚ 2016
(2015-124027)
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” ‘‘Genética del Crecimiento y Desarrollo’’ Introducción:
deben a alteraciones en los procesos citados. Finalmente, se demuestra
El conocimiento de la genética del
que el conocimiento de la biología
desarrollo,
incluyendo
los
del desarrollo es esencial para el
mecanismos
responsables
del
establecimiento
del
diagnóstico
desarrollo intrauterino normal, del
prenatal
ser humano, es esencial para el
tratamientos relacionados con las
clínico que desea aplicar un enfoque
células progenitoras, tal como se
racional en la evaluación diagnóstica
aplican en medicina regenerativa.
de los pacientes que presentan malformaciones congénitas. Tras la realización
de
una
evaluación
diagnóstica precisa, el clínico puede ofrecer
información
pronóstico,
acerca
recomendar
del
diversas
opciones terapéuticas y realizar una estimación precisa del riesgo de recurrencia del problema en lo que se refiere a los padres y a otros familiares de un niño afectado. En este
capítulo
se
ofrece
una
panorámica general de la rama de la medicina
implicada
en
las
malformaciones congénitas y se revisan los mecanismos básicos del desarrollo embrionario, con ejemplos detallados de algunos de estos mecanismos. A continuación, se describen
ejemplos
y
para
el
diseño
de
Diferenciación celular: Con la aparición del modelo de Watson y Crick de la doble hélice del DNA ha sido posible explicar los hechos
siguientes:
la
autoduplicacíón génica y el proceso de
diferenciación
celular;
la
transcripción, es decir, el mecanismo por el cual se “copian” los genes en moléculas específicas (los tRNA) que
acarrean
aminoácidos
específicos; las mutaciones, que algunas efectos
veces
pueden
deletéreos
y
mostrar otras
comportarse como “neutras”, pero que
conducen
y
explican
parcialmente otro fenómeno, el de la evolución biológica, que en última
de
malformaciones congénitas que se
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
2
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” instancia
corresponde
a
una
evolución génica.
encuentra el proceso de regulación génica en procariontes, así, en los organismos
inferiores
demostrado
la
represión
de
ciclos
metabólicos
en
diferentes tejidos y con diferente
Paralelo al proceso evolutivo se
mecanismos
distintos
se
ha
existencia
de
inducción
génica,
el
y
conocido
número
de
enzimas
(según
el
modelo de Jacob y Monod), como los ciclos metabólicos coordinados de síntesis de glucógeno con cinco enzimas y el ciclo del ácido cítrico con 17 enzimas. En
los
organismos
superiores
modelo del operón de Jacob y
(eucariontes) es necesario tener en
Monod; aunque se ha sugerido que
cuenta que el DNA está integrado a
en organismos superiores opere’tin
proteínas, tanto básicas como ácidas
proceso
posible
(no histonas), y que estas últimas
explicar de manera satisfactoria la
parecen participar de manera más
regulación génica de los sistemas
significativa en los mecanismos de
multi-enzimáticos existentes en el
regulación génica.
similar,
no
es
humano. Uno
de
Por los
lado,
el
hecho
de
más
encontrarse en el humano el gen de
interesantes por estudiar dentro del
la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
fenómeno de la regulación génica es
localizado
la
en
(Xq28), y que el gen para la 6-
estudio. El hecho de que diferentes
fosfogluconato deshidrogenasa se
tejidos sinteticen distintos tipos de
encuentra en el cromosoma 1 (lp34-
mRNA y en diversos estadios de
lpter),
diferenciación, causa un efecto de
causantes de la síntesis de enzimas
compartimentación metabólica, esto
de vías metabólicas coordinadas no
es, que las funciones metabólicas
se encuentran ligados, ni cercanos,
son distintas para los diferentes
ni en el mismo cromosoma, por lo
tejidos de un mismo organismo.
que su regulación requiere de otra
diferenciación
aspectos
otro
del
tejido
Es difícil intentar explicar cómo la regulación génica mantiene activos
en
sugiere
el
cromosoma
que
los
X
genes
explicación que la que puede ofrecer el modelo de Jacob y Monod.
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
3
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” Compartimentos
Es
importante
determinado
metabólicos:
resaltar
que
polipéptido
un
puede
expresarse en un solo tejido o en
La expresión final de un gen es la síntesis de un polipéptido, el cual
varios, pero no en todos los tejidos de la misma persona.
puede desempeñar alguna función
Lo mismo sucede con las enzimas,
específica (como en el caso de la
esto es, no todos los tejidos tienen el
hormona antidiurética) o formar parte
mismo
de proteínas estructurales o de
metabólicas), a pesar de que todas
proteínas
como
las células del organismo provienen
receptores, enzimas de transporte,
del mismo cigoto. En otras palabras,
anticuerpos, hormonas, etc., o bien,
el proceso de diferenciación celular
el polipéptido puede tener cambios
lleva
postranscripcionales
el
compartimentación, es decir, en
precursor preopiomelanocortina, del
cada tejido funcionan diferentes
cual
hormona
genes según la etapa de desarrollo
adrenocorticotrópica (ACTH), las Y y
ontogénico, lo que habla de la
p lipoproteínas (Y y P-LPH), las
existencia de un “tiempo crítico” para
hormonas
de
poner en acción a un gen o grupo de
melanocitos a y g (a y g-MSH), el
genes; ese tiempo crítico puede
péptido
alterarse por múltiples factores y
que
funcionan
derivan
como
la
estimulantes
del
lóbulo
intermedio
tipo
de
implícito
enzimas
un
efecto
(vías
de
semejante a corticotropina (CLIP) y
causar malformaciones congénitas.
la P-endorfina.
La compartimentación metabólica
El gen puede mutar y originar en el
alcanzada por un tejido exige un
polipéptido una alteración de tipo
mecanismo de regulación que a su
estructural, funcional o ambas, y en
vez depende de la información
ocasiones determinar que no se
genética de cada individuo.
produzca.
alteraciones
Si no se diera este efecto de
causan manifestaciones clínicas en
compartimentación metabólica y una
el individuo que posee dicho gen
regulación génica adecuada, no
mutado.
sería posible explicar las distintas
Dichas
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
4
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” funciones que realizan cada una de
mutado
las partes de la nefrona o los
determinado, esto es, trastornos
trastornos a nivel glomerular, del
epifisarios, metafisarios o diafisarios,
túbulo proximal, del asa de Henle o
o bien, diagnosticar el padecimiento
del
se
in U te ro debido a que el gen se
explicaría que en un padecimiento se
expresa en la etapa prenatal, o
encontraran afectados órganos de
conocer el riesgo, como en las
distintos sistemas. Por ejemplo, en la
mucopolisacaridosis.
enfermedad
Crecimiento y desarrollo
túbulo
distal.
de
Tampoco
Alport
existen
alteraciones a nivel renal, ocular, auditivo, nervioso y, en ocasiones, plaquetarias. A ese fenómeno se le denomina efecto pleiotrópíco de un gen, el cual puede explicarse por el “momento o tiempo crítico” en que el producto del gen anormal entra en acción y perturba la función de otros genes
“engranaban”
que
biológicamente con la acción del gen mutado
durante
el
proceso
de
diferenciación de los diversos tejidos afectados.
básicas del esqueleto, a saber,
remodelamiento,
un
crecimiento
fundamental
compartimento
es de
un
proceso
todos
los
organismos vivientes. Aunque por lo general se le relaciona con estadios tempranos del desarrollo, como en el embrión
y
el
recién
nacido,
permanece como un hecho general de
muchos
tejidos
del
adulto,
manifestándose
en
actividades
regenerativas
y
reemplazamiento
programado
en
el de
células en constante ciclo celular.
Cuando se estudian las funciones
crecimiento,
El
en
modelamiento, reparación
e
intercambio hueso-sangre, se pone de manifiesto la serie de factores que regulan todos estos fenómenos en el organismo normal, pero también facilita al médico la localización e
Si bien algunos de estos procesos son actividades de mantenimiento (puesto que no hay un incremento neto en el tamaño de tejido o de su masa),
el
acompañado
crecimiento
está
básicamente
por
cambios que aumentan el tamaño celular (hipertrofismo) o el número de células (hiperplasticidad).
identificación del producto del gen
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
5
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana”
En otras palabras, un tejido crece, primero, a través de un aumento en el número de células, y después como resultado de un incremento en
Genes tumor supresor.
Factores polipeptídicos de crecimiento (FPC)
el tamaño de las células o por aumento en la cantidad de sustancia
La función fundamental de los FPC
intercelular.
es
Con la finalidad de interpretar de la manera
más
adecuada
la
fenomenología subyacente en los procesos
de
crecimiento
y
desarrollo, se puede decir que el crecimiento consiste en el aumento de celularidad, y el desarrollo se caracteriza por la adquisición de
el
crecimiento
y
mantener una amplia variedad de estirpes celulares. Algunos de estos factores se han purificado hasta la homogeneidad; sus genes se han aislado y clonado, y su producto final se
ha
obtenido
mediante
biotecnología, para utilizarlo en el manejo
y
tratamiento
de
padecimientos hereditarios.
funciones. El objetivo principal en este capítulo es mostrar los grupos de genes implicados en la cronogenética del crecimiento. Todos ellos inciden en la regulación del ciclo celular, de cuya
estimular
sincronización
armónica
Desde el punto de vista biológico se ha sugerido la división biológica de los FPC en las cuatro categorías siguientes. 1. Factores
de
crecimiento
relacionados
con
depende el fenómeno integral del
embriogénesis, crecimiento y
crecimiento
Se
desarrollo, como el factor de
analizarán los siguientes grupos de
crecimiento epidérmico, factor
genes:
de
y
Factores
desarrollo.
polipeptidicos
crecimiento.
Protooncogenes.
Genes homeóticos.
Genes PAX.
de
crecimiento
fibroblástico,
somatomedinas y el factor de crecimiento nervioso. 2. Factores vinculados
de
crecimiento
con
poblaciones
celulares del adulto que tienen
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
6
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” un recambio intermitente; por
crecimiento
ejemplo, células epiteliales de
plaquetas, factor de crecimiento
cavidades
derivado
internas
diferentes
y
las
células
hematopoyéticas,
como
el
factor estimulador de colonias, eritropoyetina y el factor de crecimiento epidérmico. 3. Factores
de
de
de
monocito/macrófago y tal vez el factor de crecimiento derivado de células endoteliales. 4. Factores producidos
crecimiento
derivado
de
crecimiento por
algunas
de
células
poblaciones
relacionados con la respuesta
tumorales, incluyendo a las
proliferativa al daño, como en
células transformadas por virus,
los mecanismos de reparación,
los cuales pueden actuar como
respuesta
y
automitógenos. Se les conoce
en
como factores de crecimiento
inflamatoria
potencialmente
aterosclerosis, como el factor de
transformadores.
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
7
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” Las características generales de
células; su versión alterada es el
los FPC son las siguientes;
oncogén.
Naturaleza
La
importancia
los
pone
de
protooncogenes
y, por tanto, codificada por un
manifiesto al determinar que su
gen.
secuencia
El inicio de la respuesta ocurre en
altamente conservada en el curso de
la parte externa de la célula
la
blanco.
protooncogén ser está presente
Las respuestas se inician de
tanto en Drosophila como en todos
manera
la
los animales vertebrados y el gen
complejo
protooncogén ras se encuentra tanto
exclusiva de
por
un
se
de
fundamentalmente polipeptídica
formación
química
nucleotídica
evolución;
por
ha
ejemplo,
sido
el
receptor específico.
en la levadura como en los humanos.
Una
hipertrófica o
La conservación evolutiva implica
hiperplásica del complejo factor-
que los protooncogenes efectúan
receptor.
funciones importantes para la célula,
Los FPC y sus receptores son
algunas de ellas ya se empiezan a
removidos de la superficie celular
conocer.
por endocitosis.
Estudios recientes sugieren que las
El
respuesta
FPC
debe
producirse,
proteínas
codificadas
por
los
desarrollan
un
transportarse e interactuar en la
protooncogenes
célula que lo sintetizó (autocrino),
número
en células contiguas (paracrino) o
Algunas, como las proteínas ras, fes,
bien a distancia (endocrino).
fps, abl, fgr, yes y src son tirosina cinasas;
Protooncogenes Los
protooncogenes
limitado
crecimiento son
genes
otras, como
crecimiento
de
funciones.
factores
de
el
factor
de
de
las
derivado
normales que codifican para una
plaquetas, y otras más constituyen
serie de proteínas que desempeñan
una parte importante de receptores a
funciones muy importantes para las
hormonas
y
a
factores
de
crecimiento. Por ejemplo, el producto
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
8
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana”
del protooncogén erb-B forma parte
detenerse
del receptor al factor de crecimiento
contra la proteína myc.
epidérmico y el producto erb-A es
Genes homeóticos (HOX)
homólogo con el receptor a la hormona tiroidea.
mediante
anticuerpos
En 1894, Bateson propuso el término
Algunos protooncogenes codifican
homeosis
para proteínas que actúan en el
transformación de una estructura del
núcleo celular, tal es el caso de myc,
cuerpo
myb, fos, ski y B-lym. Se piensa que
segmento corporal; por ejemplo, en
oncogenes
al
Drosophila la antena de la cabeza
expresarse de manera no regulada,
puede transformarse en un segundo
podrían alterar la transcripción de
par de antenas.
de
esta
familia,
otros genes necesarios tanto para la proliferación no regulada de las células cancerosas como para que éstas desarrollen el proceso de metástasis; así como una producción no regulada de myc hace de la replicación del DNA celular un proceso continuo en las células transformadas.
en
para
otra,
describir
pero
en
la
otro
La familia de genes HOX codifica para un grupo de factores de transcripción encargados de regular la morfogénesis y de conferir la identidad axial para el desarrollo del embrión. Los HOX tienen en común una secuencia de DNA conocida como caja homeótica, la cual está constituida por 180 pares de bases
Recientemente se encontró que la
nitrogenadas.
replicación
interesante de esta caja homeótica
eucariótica
podía
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
Tal
vez
lo
más
9
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” sea la homología que guarda con
de donde deriva su nombre ya que
cajas homeóticas de organismos
dicha
superiores,
homeocaja
como
vertebrados,
región
constituye (paired
una domain
homeobox). Los genes PAX murinos
mamíferos y humanos. En los vertebrados, los 39 genes HOX están organizados en cuatro grupos cromosómicos: Hox A, Hox B, Hox C y Hox D. Este arreglo surgió
han mostrado ser protooncogenes. En humanos, estos genes tienen una función importante en el desarrollo de neoplasias.
progresivamente por la duplicación y
Los nueve miembros de la familia
divergencia
PAX se agrupan en cuatro clases
ancestral,
de
un
que
grupo
condujo
HOX a
la
con
base
en
generación de subgrupos de genes
estructurales,
parálogos
conservan una región de dominio de
(afínes)
relacionados secuencias
mmuy
basándose similares
y
en
posición
dentro del grupo, por lo que de los Hox A a los Hox D se han subdividido en 13 subgrupos o familias de genes parálogos.
ya
similitudes que
todos
128 aminoácidos. Clase I, PAX l y 9: no se expresan en el sistema nervioso central. PAX 1 se expresa en la parte del esclerotomo de los somitas y contribuye al desarrollo del esqueleto, sobre todo
Genes PAX
de las vértebras; PAX 1 se localiza en 20 p ll y PAX 9 en 14ql2-ql3.
Los genes PAX codifican para factores de transcripción nuclear que regulan procesos del desarrollo tanto en
vertebrados
invertebrados.
La
como
en
diversidad
de
efectos que muestran estos genes se refleja en su estructura; todos codifican para proteínas que se unen al DNA por una región del dominio
Clase II. PAX 3 y 7: se expresan en las primeras etapas del desarrollo embrionario. PAX 3 desempeña una función importante en el desarrollo del tubo neural y de los músculos de las extremidades; se localiza en 3q35 y su m utación produce el síndrome de Waardemburg. PAX 7 se encuentra en lp36.2, y tal vez
doble conocida como paired domain,
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
10
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana”
influya
en
la
presentación
del
nervio
óptico,
hipoplasia
renal,
rabdomiosarcoma.
proteinuria y reflujo vesicoureteral.
Clase III. PAX 2,5 y 8; PAX 5,
PAX 2 y PAX B, este último
localizado en 9pI3, quizás sea el más
localizado en 2ql2-14, seexpresan
estudiado;
en
es
un
importante
el
mesénquima
condensado
regulador del desarrollo de ünfocitos
antes de su diferenciación; se han
B; se expresa en meduloblastomas y
encontrado en el tumor de Wilms. Se
en astrocitomas, y se relaciona con
sugiere que PAJC 8 regula la
el progreso de la malignidad. En
expresión de la adhesiña N-CAM.
astrocitomas,
coincide
con
la
expresión de los oncogenes m yc.fos y jun, pero correlaciona de manera inversa con la expresión del gen tumor
supresor
localizado
en
p53. 20p
11,
PAX
2,
se
ha
Clase IV. PAX 4 y 6: PAX 6 se encuentra en el cromosoma l l p l 3, y se considera un gen importante en el desarrollo del ojo ya que su mutación causa aniridia. PAX 4 se ha localizad o en el cromosoma 7.
relacionaddo con un síndrome que se caracteriza por colobom as del
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
11
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” Genes
tumor
supresor
los mecanismos por los cuales los GTS participan en el desarrollo
(GTS)
normal,
Los GTS se componen de genes que
y
cómo
su
pérdida
contribuye a la tumorigénesis.
codifican proteínas que se localizan
Tres GTS {RB, p53 y WTI) codifican
en
proteínas nucleares implicadas de
diferentes
compartimentos el
manera directa en la regulación de la
crecimiento celular por diferentes
transcripción o en su procesamiento.
vías metabólicas; son inactivos antes
La proteína VHL puede influir la
o durante la progresión del tumor,
expresión génica por medio de su
por lo que se considera que codifican
asociación con la proteína elongina y
para reguladores negativos de la
así,
proliferación; la mayor parte son
transcripcional.
recesivos; además, la pérdida de su
proteína DPC4 es la respuesta
función
inactivación
transcripcional al estímulo del factor
secuencial de ambas copias, una
de transformación b (TGF-b). La
germinal y otra somática, como lo
proteína codificada por el gen INK4
sugirió Knudson. La caracterización
A/MTSI está directamente vinculada
inicial de los fenotipos heterocigotos
con la regulación del ciclo celular al
y homocigotos ha permitido conocer
inhibir el complejo de ciclinas D
subcelulares
y
requiere
que
la
inhiben
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
lograr
elongación Al
parecer,
la
12
“Escuela Profesional Académica
de Medicina Humana” (CDK).
Mientras
codifican
NFl
proteínas
y
TSC2
que
activan
GTPasas que actúan sobre RAS y RAP, respectivamente, NFl codifica una proteína que puede afectar la
un problema fundamental de la biología del desarrollo.
Bibliografía:
organización del citosqueleto. DCC codifica
una
transmembranal funcionar
en
Vásquez
proteína que
conocer
inhiben
el
desarrollo
de
JJ
(ed.)
manejo de las enfermedades hereditarias, México: Editorial el
los
mecanismos por los cuales los GTS
del
Genética Clínica. Diagnóstico y
investigación en este terreno es para
Genética
Guízar-Vázquez
de
transducción o de adhesión. La
importante
JJ:
Crecimiento y Desarrollo. En
pudiera
señales
Arredondo-Vega FX, Guízar-
Manual Moderno, 1994: 101-123
la
Clurman BE, Roberts JM: Cell Cycle Control: An Overview,
proliferación tumoral y cómo regulan
En: Vogelstein B, Kinzler KW.
el crecimiento normal.
The Genetic Basic Of Human
Por último, la trascendencia que
Cancer. Nueva York, McGraw-
represente el conocimiento más
Hill, 1998; 175-191
profundo
de
estos
genes,
Maconochie M, Noncher S,
seguramente ayudará a entender
Morrison
cómo la información conservada en
Paralogous HOX genes. Annu
una secuencia dimensional de DNA
Rev. Genet 1996; 30: 529-556
se convierte en una estructura
A,
Thompson
Krumlau
&
f
R:
Thompson,
tridimensional, como es el embrión o,
Genética en Medicina, 7ma.
en una cuarta dimensión, si se
Edición, EL SEVIER Masson
incluye al tiempo en que los genes
Molecular
son inducidos o reprimidos, ya que
Metabolism,
cualquier
gene
heterocromía
puede
causar malformaciones o disfunción,
Genetics
and
“Human
HOX
disorders;
Shane
C.
Quinonez Jeffere W. Innis, EL SEVIER
“Genética del Crecimiento y Desarrollo ”
13
