Genética para especialidades odontolósicas Luís Rosclío Hernández
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Bmtofial £1 manual moderno (Colombia), Uda. Carrara 12-A Na 79-bO/OS
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GENETICA PARA ESPECIALIDADES ODONTOLÓGICAS Luis Rogelio Hernández Químico Farmacéutico Biólogo. Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F. Master of Science. Bioquímica, Universidad de Southampton, Inglaterra. Magíster en Educación Superior. Universidad Autónoma de Nuevo León. Monterrey, México. Coordinador de Investigaciones y Profesor de Bioestadfstica. Genética y Biología Molecular en la Fundación CIEO, Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá, Colombia.
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Genética para ejipeelalidade« odontolófcicas Lui\ Rogelio Hernández n. R © 2004 por Editorial El Manual Moderno (Colombia) Etda. Carrera I2A N** 79-03/05 E'inail: cok>mbta(á^manuaJnkHÍemo.cofn www.manualmodemo.com Bogotá. D.C.. Colombia ISBN 958-9446-08-6 Diseño; Germán Leal
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Impreso en Colombia en los talleres de Sillo impresores Eida. Toikft los derechos reservarkxs. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio -electrónico, mecánico, fotoct^iador, registrador, etcétera- sin permiso previo por e.scríto de la editorial. AII rí^ts reserved. No part of this pubíication may by neproduced. stored in a retríevaJ system. or iran.smitted in any forre or by any means, electronic. mechanicai, photocopymg, recording or otherwi.se, wiihout the prior permistión in writting from the publisher. ^ ttím n u m i tñ o d m n to * f ü dueño de le portada son marcas registradas da Edilontf a M vuel Moderno. S.A. deC.V
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HnnaiKán, L«aRogelio Genéttes para sspecialidade.% odontológicas I / Luis Rogelio Hcraándac. -Bogotá: EdHorial El Manual Moderno. 2004. 15^.: U.; 24 cm. ISBN 958-9446-08-6 E OdoaaMogta 2. Geoéiics médica l THM A a ií^ tú . AHSm2 CEP-Bmcoós la lUpúMíca-BíbBoteca Luis-Angel Arango
Eos comKiinientos en ciencias clínicas cslAn cambiando constanlcrncnic A medula que se dispone de nueva infor maciónes necesario miHiilicarcI iralamicnio y usíide me dicamentos. Eos autores y la cdilona) de este volumen han tenido el cuulado de comprobar que las dosis y programas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estánda* res de aceptación general en la techa de la publicación Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de insuuccioncs c inloniiación incluido en e! inserto de! em paque de cada fármaco o agente terapéutico antes de ad ministrarlo Es importante, en especial, cuando se iitili/an medicamentos nuevos o de uso p(Ko frecuente. El autor y la editorial no se hacen responsables por la pérdida, lesión o daño ocurrido como consecuencia, directa o indirecta, del uso y aplicación de cualquier agente terapéutico conte nido en este volumen.
Por sus obseryaciones y críticas, pero ante todo, por contribuir con 23 cromosomas, citoplasma y mitocondrias al milagro de la vida de mis hijos.
Contenido
Introducción.............................................I
Capítulo 4 El nivel celular...................53
Capitulo 1 Biomoléculas..........................I
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5
1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
Teoría de los niveles............................1 Componentes minerales....................4 Potencial de Hidrógeno - Ácidos......5 Oxidación y reducción......................6 Radicales libres. Estrés oxidativo.....7 Carbohidratos................................... 8 Lípidos..............................................8
Capítulo 2 Aminoácidos, péptidos y proteínas.............................................. 13 2.1 Aminoácidos......................................13 2.2 Péptidos............................................ 15 2.3 Proteínas........................................... 21
Tipos de células................................ 53 Cromosomas..................................... 53 Cariotipo........................................... 56 Genes................................................57 Mutaciones cromosómicas................ 58
Capítulo 5 Tipos de herencia.............. 61 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8
Tipos de herencia..............................61 Herencia autosómica dominante....... 62 Herencia autosómica recesiva........... 64 Herencia ligada a X...........................64 Herencia ligada a Y ...........................64 Herencia mitocondrial.......................64 Imprinting......................................... 64 Disomía uniparental..........................64
Capítulo 3 Genética molecular............. 31 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5
Ácidos nucleicos..............................31 Código genético............................... 34 Biosíntesis de macromoléculas......... 42 Mutaciones....................................... 44 Genoma humano.............................. 47
Capítulo 6 Los genes en las poblaciones..................................67 6.1 Frecuencia de alteraciones genéticas ..67 6.2 Influencia del ambiente......................68 6.3 Consanguinidad................................. 69
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A»v/«íiv
6 4 Kerc«iabüidjid..................................70 6-5 Pmítrancta y expresividad.................71 6.6 Gemelos........................................ 71 t*J Inreunogenética.................................. 73 Capítulu 7 Enfermedades genéticas que afectan directamente las estrmiuras dentales........................ 77 7.1 Clasiricactón de las enfermedades de k» dientes................................... 77 7.2 Amek^énesis imperfecta................77 7 3 l>eniínogénesis imperfecta...........HO 7 4 Dispiasia» dentinalcs....................... HI 7.3 Ausencia «íc dientes genéticamente determinada......................................Hl 7.6 Transposiciones y maifxisicioncs dentales ..........................................K3 7.7 DupiicacKm de cstructura.s dentales........................................... «5 7.K iManchas dentaie.s de origen genético............................................H5 7.9 Enfermedades periodontale.s............ 85 7.10 Canes................................................91 Capítulo 8 Enfermedades genéticas que ifidirectaniente requieren atencmi odontológica por presentar manifestaciones orales ses eras.......................................... 97 8.1 Osteogénesís imperfectas................. 97 8.2 Craneosinostosis............................ 99 8J Disostosis mandibulofacial......... 100 8.4 Sínckoaie de Golden Har............ 101 8J Disostosis cieidocraneaJ................ 102
8.6 Síndrome EEC............................. 8.7 Síndmme secuencial de Pierre Robín................................. 8.8 Querubismo................................ 8.9 l.abio y paladar Asurados............ 8.10 Otros síndromes que requieren tratamiento odontoquirúrgieo.......
103
107
Capítulo 9 Enfermedades genéticas sistémicas que debe conocer el odontólogo ... ..................
II I
103 103 104
9 1 Acromatopsias.............................. | | | 9.2 Obesidad..................................... 112 9.3 Síndrome de (iardner.................. 113 9 4 Síndrome de (ioriin...................... 114 9 5 Picnodisostosis............................. 114 9 6 Anemia de células falsiformcs.... 115 9.7 Porfirías congénitas....................... 116 9.8 Hemofilias.................................... 117 9.9 Síndrome de l>esch - Nyhan........ 118 9.10 InmunodericicrK'ias primarias...... 119 9 .11 Distrofia muscular de Duchenne ... 120 9.12 Hipofosfatcmia familiar............... 122 9 .13 Síndrome de Tumer..................... 123 9.14 Síndrome de Klinefelter............. 124 9. i 5 Síndrome de Hurler..................... 124 Capítulo 10 Genética dentocraneofacial. Síntesis y visión personal..................... 129 10.1 Genética y cefalometría................ 129 10.2 Factores genéticos, epigenéticos y ambientales................................. 131 10.3 Teoría de la matriz funcional........ 133
Introducción
Ivl presente no es un libro más de geitóliea. lo que sería redundante ya que existen muchos de gran calidad. .Se trata de un texto dirigido específicamente a todos los especialistas de las ciencias odontológicas y al odontólogo ge neral, que llena un vacío evidente ya que las obras de genética dental que se han escrito son muy antiguas y por lo tanto hoy están comple tamente dcsactualizadas. Teniendo en cuenta que la formación básica de los profesionales de la odontología es defi ciente en química y biología molecular, ini ciamos el estudio de la genética a partir de ios componentes minerales y las moléculas de mayor importancia en la biología, con el fin de cubrir los antecedentes dispersos que se requieren para la comprensión de la fisiología y la bitxjuímica oral. Este panorama molecular se va precisando para describir las moléculas que constituyen directamente la base de la genética m olecular: am inoácidos y sus polímeros; nucleótidos y ácidos nucleicos, y entender los procesos de síntesis de macromoléculas. Se logra así comprender el lenguaje del genoma humano, el cual se puede describir
como una instrucción escrita |H>r medio de cuatro letras (cuatro nucleótidos), que codifi can un billón de palabras (aminoácidos codi ficados), con tres billones de letras, distribui dos en 2.3 capítulos (cromosomas). De los 23 capítulos, 22 tienen sus respectivas copias; solamente el cromosoma del hombre (Y) no tiene copia. Los 23 capítulos del genoma humano codifican aproximadamente 30.(XX) proteínas, que contienen la informa ción esencial para regular los procesos de di ferenciación, crecimiento y desarrollo, y defi nir las características de la especie y del indi viduo. Ese libro inmenso se ha itescifrado ya en lo que atañe a la secuencia de las letras. La tarea actualmente en proceso es la "genómica”. que estudia los mecanismos de control de la ex presión de los genes en las células, es decir, los mecanismos que permiten que una célula del diente forme amelogcnina. en tanto que otra forme las fosfoproteínas específicas de la dentina, y otras se diferencien tanto que se lomen exclusivas del hígado de los miocitos o de los neuronas. Todo esto le concierne al profesional de la ixlontología, pero lo que más
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le interesa es comprender la nueva odontolo gía que se avecina: los expertos consideran que para el año 2010 se dispondrá de pruebas o marcadores para muchas enfermedades genéticas; para el 2025 se desarrollarán medi camentos para la terapia génica. diseñados con ha.se en el conocimiento de la estructura de la molécula sobre la cual se espera que actúen, mientras que para el 2030 se habrán identifi cado los genes implicados en el prweso de senescencia (sabemos ya que en parte se en cuentran en los extremos de los cromosomas: los telómeros) y se dispondrá de modelos computarizados de las células y de tejidos. E.stas predicciones de expertos suelen ser con servadoras y por lo tanto quizás antes de lo previsto, como ocurrió con la descripción del gcnoma humano, contemos con avances sor prendentes e incluso imprevisibles. Hasta la fecha se ha descifrado el genoma de 60 especies, entre ellas micr(M>rganismos de importancia odontológica como Candida alhtcans y E. cali, y el genoma del ratón, es pecie que sirve de modelo ideal para el estu dio del desaiTollo dental. ,Vo hay duda, por consiquiente, de que la genética molecular está a la orden del día y su conwimiento básico es indispensable para seguir los desarrollos y las nuevas terapias y materiales en odontología. Una vez dominadas las nociones moleculares bá.sicas, el lector entenderá las enfermedades moleculares que afectan los dientes, las en cías. los huesos de la cara y las malformacio nes y deformaciones, así como las enfermeátfáes genéticas sistémicas que debe conocer
para tratar a sus pacientes, participar en el diag nóstico y reconocer las manifestaciones ora les y los problemas que se generan en el trata miento dental. Para una mejor comprensión de su relevancia clínica, hemos dividido las enfermedades genéticas en varios grupos: a) las que afectan directamente los tejidos dentales, b) las que tienen manifestaciones orales que requieren tratamiento odontológico, c) las enfermeda des genéticas sistémicas que requieren proto colos de manejo dental muy especial, d) las enfermedades genéticas sistémicas que todo odontólogo debe conocer porque afectan su trabajo (como las acromatopsias) o son de diá logo obligado con algunos de sus pacientes (como la obesidad). Este es un libro de texto para el lector hispa noamericano. Por ello, no se espera que sea de fácil lectura sino de estudio riguroso, y no se adorna con una historia localista de la genética dental en Colombia y América Lati na, de la cual ya se ocupan otros autores. Cu bre una necesidad de formación, no de simple información. Reúne información hoy disper sa en numerosas revistas, cuando no en obras que tangencialmente se ocupan de la genética dental como la Patología oral de Kurt Thoma (1947), el excelente tratado de cirugía plásti ca de Felipe Coiffman ( 1994) o la extensa obra de Bruce y Fish sobre Deformidades dentófaciales (1986), y tantos trabajos publicados en revistas internacionales que sería imposi ble enumerar y menos rendirles nuestro tribu to y agradecimiento.
El. AUTOR
Capítulo
B iom oléculas
1.1 TEORIA DE LOS NIVELES La teora de los niveles, enunciada hacia 1957 por Jean Fierre Vigier, un físico francés, pero ya magistralmenle intuida por filósofos anti guos como Lucrecio (De rerum natura) y Giordano Bruno (El Universo), nos permite
visualizar la estructura de los seres vivos como el resultado de la unión de componcnics pe queños que van integrando otros mayores a la par que desarrollan propiedades emergen tes y adquieren complejidad creciente. Tendríamos así:
TABLA 1.1 Nivel Subpartículas subatómicas Partículas subatómicas Átomos y iones Moléculas monomóricas Macromoléculas Nucleoproteínas Organelos con membrana Células Tejidos Organos Sistemas Organismos Comunidades Poblaciones Sociedades Ecosistemas
Ejemplo Quarks Leptones como el electrón Hadrones como protón y neutrón Ca^-, Na-, Cf Aminoácidos, monosacáridos. ácidos orgán eos Proteínas y péptidos, ácidos nucleicos, polisacáridos Ribosomas, cromosomas, virus Mitocondrias, cloroplastos Organismos monocelulares Dentina Dientes Estomatognático Ser humano Agrupaciones étnicas Grupos de comunidades Estados naciortales Cuenca amazónica
TA BLA 1.2. C O M PO N EN TES M INERALES
-----------------------Nombr* d«i mineral
Cantidad an adulto (g)
R.D.A. (mg) Hombre adulto
Fuentes dietéticas
Funciones principales
Sintomas de deficiencia
Síntomas de exceso
Agua
40 000 - 70 000
1.5l7d(a
Líquidos
Transporte, regulación, conducción
Sed, deshidratación
Dolor de cabeza, edema, presión alta
Calcio
1.500
800
Lácteos. vegetales
Estructura osteodental. Neuroconducción mioneuronal
Detención del crecimiento. Raquitismo. Convulsiones
Cálculos, cataratas
Fosfatos
860
800
Lácteos, carnes
Estructura osteodental
Debilidad, des calcificación
Erosión mandibular
1 Sulfatos y 1 suifuros
360
Ver ácidos azufrados
Aminoácidos azufrados
Estructura cartílagos
180
2.500
Carnes, lácteos, frutas
Equilibrio ácido-base, neuronas
Debilidad muscular
Debilidad muscular y muerte
Cloruro
74
2.000
Sal común
Jugo gástrico Equilibrio ácido-base
Apatía. Contracción muscular
Vómito
Sodk)
64
2.500
Sal común
Equilibrio ácido-base, neuronas
Apatía Contracción muscular
Hipertensión
Magnesio
25
350
Hojas vegetales
Síntesis de proteínas
Alteración del crecimiento. Debilidad mental, espasmos
Diarrea
4.5
10
Huevos, legum bres, granos
Síntesis de hemo y mioglobinas
Anemia, infec ciones
Siderosis, cirrosis
Fluoruro
2.5
2
Mariscos, té
Mineralización osteodental
Caries
Fluorosis. Hiperdensidad ósea
ZirK
2
15
Carnes, vegetales
Digestión, cerebro. Fertilidad
Reducción crecimiento. Hipogonadismo
Vómito, diarrea, fiebre, náusea
Cobre
0,1
2
Carnes
Metabolismo
Anemia. Alteraciones óseas
Vómito, diarrea, fiebre, náusea
Setenio
0,013
0.1
Mariscos, carnes, granos
Asociado a vitamina E
Anemia
Irritación pulmonar y gastrointestinal
Manganeso
0,012
6
Vegetales
Síntesis de lípidos
Neurotoxicidad
i ---------------------- i(■ Yodo
Reducción crecimiento. Neuroalteraciones
0,011
0,14
Mariscos, lácteos, vegetales
Síntesis de tirohormonas
Hipotiroidismo, bocio
Hipertiroidismo
Molibdeno
0,009
0,4
Legumbres, cereales
Enzimas
0,006
0,05
Grasa, carnes
Metabolismo de glucosa
Carnes, leche
Vit B-12
Potasio
i— ----------------
1 1 1
Hierro
I
Deficiencia en crecimiento
(
1
1 1 f
; 1 i■. ------------ ----1 Cromo i
1
Cobalto
0,0015
Inhibición de enzimas Deficiencia de glucosa
Daño renal y de la piel Dermatitis Enf. sangre
1^ C O M P O N ENTF.S \llN K R .\L F i»
la rubia l 2 se prcsenian los componenies minerales que son fundamentales en la mayoriade los seres vis os. Moléculas como el agua, c« io o es como Ca-*, Mg-*. Na* y K* y aniones cocm> C1 son esenciales para la vida celular. En la tabla se indica la cantidad total pro m edio normal en el adulto, en gramos, los requerimientos diarios en el adulto (RDA) en mg/día y algunos datos fisiológicos de interés. Cuantiutivnmente. el agua es el compt^nente más abundante. Constituye entre 3 y 9% del esmalte dental (% en peso); 8 a 10% de la dentina; 75% del peso de un adulto y por lo menos 90% del peso de un niño. Cualitativa mente, también el agua es la biomolécula más importante. La importancia biológica del agua es consecuencia de sus propiedades fisico
químicas: polaridad, conductividad eléctrica y calórica, débil ionización (a 25“ C se ionizan solamente 10 " moles/mol de agua), y el he cho de que forme puentes de Hidrógeno entre sí y con otros componentes. La fórmula de la molécula y el ángulo de los puentes son dife rentes en el estado sólido que en el líquido, lo que hace que el hielo flote sobre el agua y por ello en el invierno persiste agua líquida por debajo de la capa de hielo y con ello persiste la vida acuática. Según el orden cuantitativo en que se encuen tran en el ser humano, los iones disueltos en el agua se pueden agrupar en: Milimolares; fisiológicos; b) micromolares; o lig o elem en to s. fisiológicos; c) nano y picomolares; trazas y d) contaminantes no fi siológicos;
TA B L A 1.3 ! 1
a) IO N E S E N C O N T R A D O S EN H U M A N O S
|
iones fisiotógicos esenciales: Ca**, Mg2*, Na*, K*. Fe**, Zn**
i
Mn**, Cu**, Mo **, Co**
i
C l , 1,H C O 3, S 0 4 * , PO,*- HPO,*-, HjPO , T razas:
V**, Cr**, Al**, NP^ Se**, F
C ontam inantes:
Pb**, Ti**, Hg**, Cd**, Si** Li*
b) A L G U N O S M IN E R A L E S DE IN T E R É S O D O N TO LÓ G IC O APATITAS;
Fórmula general: Ca,g(P0^)® Si X = (O H ) se denomina hidroxiapatita Si X = F se denomina fluoroapatita Si hay un OH y un F‘; fluorohidroxiapatita !
c¡ O T R O S M IN E R A L E S D EN TA LES:
1
Monetrta
C a H P O ,*
Bnjsbrta;
CaHPO^. 2 H jO
W hítiockitas:
C a 3 (P O J* X (X puede ser; Mg, Mn, Fe)
Pirofosfato:
Ca^PjO^ carbonato; C aC 03
(
J
Illtiiilnici iilih
RELEVANCIA C LINICA
FLUORURO
En odontología ha tenido especial in terés el fluoruro, considerado tradicio nalmente como benéfico para la pre vención de las caries, pero hoy es vis to más bien como nocivo por causar fluorosis (manchas en los dientes) y se ha demostrado que tiene efectos so bre procesos metabólicos esenciales, a través de su acción sobre proteínas G (proteínas que se combinan con GTP). El fluoruro no es un anión bioquímicamente inerte. Es activador de la enzima adenililcicla.sa y se han detectad j algunos efectos tóxicos.'^'El flúor es el elemento más electro negativo de la tabla periódica (valor relativo = 4, en comparación con Cl: 3.2) y el 99% de este ion se concentra en tejidos duros; se concentra más en hueso esponjoso que en compacto y más en dentina que en esmalte. El ran go de contenido en el agua recomen dado para el F es de 0.7 a 1.2 ppm, ya que actualmente se ha encontrado que es mayor el riesgo de fluorosis, debi da a un exceso de ingesta (> 1.65 mg/ día) que el riesgo de caries por déficit de fluoruro. Además del contenido de fluoruro en agua, sal y alimentos, debe tenerse en cuenta que bebidas como el té (que contiene 7 ppm) y refres cos embotellados tienen un conteni do de fluoruro relativamente elevado. En un municipio colombiano se en contró que el agua contenía 2.1 ppm, es decir, el doble del nivel recomen dado y la prevalencia de fluorosis era de 87%; la prevalencia de caries era tam bién sorp resiv am en te alta: 77.3%.‘‘>
1.3
Potencial de Hidrógeno - Ácidos
Los protones o núcleos del átomo normal de Hidrógeno se encuentran en todos los tejidos en bajas concentraciones. La con centración de iones Hidrógeno ((H*]) deter mina lo que se conoce como pH o potencial de Hidrógeno, que se define como el expo nente negativo de la concentración de H*. es decir: pH = - log [H*]
El agua se ioniza débilmente, dando origen a protones, que se pegan a otras moléculas de agua formando H30* o bien: Hp
-I- OH-
Como solamente se ionizan 10-^ moles, el pH del agua pura es 7.0
El valor del pH es fundamental en todos los sistemas biológicos; así el pH de la saliva mix ta es aproximadamente 6.4; el pH de la sangre puede oscilar exclusivamente entre 7.35 y 7.42 y el de la orina varía entre 5 y 9. La conserva ción del pH sanguíneo es crítica, ya que una acidosis inferior a 6.95 o una alcalosis supe rior a 7.8 son causa de muerte, en el primer caso por coma debido a la inactivación de las neuronas y en el segundo caso por convulsio nes tetánicas debidas a la precipitación de los iones Ca^*. En los dientes, la acidificación produce des calcificación de esmalte y dentina (a pH 4.5). estimulando la producción de caries, en tanto que los valores de pH altos estimulan la halilosis y la formación de cálculos dentales por precipitación de sales y apatitas anómalas. La acidificación del esmalte puede deberse a la acción de bacterias acidopioductoras o la presencia de alimentos y bebidas ácidas. El ácido oxálico de algunos vegetales forma ve tas en el esmalte. La sacarosa o la glucosa son
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meuboli^adas por bacterias por Jo cual el pH baja en pvKOs minutos (curva de Stephan).
contra posibles cambios intensos del pH, que pixlrían afectar la pulpa.
olcaiinización (aumento del pH) se debe pnncipaintente a Ja Jiidrólisis de urea por ac ción de la enzima ureasa salival o bacteriana. También algunos aminoácidos desprenden amoniaco.
En otro estudio' se demostró que las varia ciones del contenido de fluoruro en la placa dental dependen del pH. El pH de la placa dental en reposo es de 6.92 ± 0.43 y en fermentación es algo más ácida: 5.8 ± 0.58. Se encontró una correlación logarítmica directa entre el contenido de fluoruro en la placa y su pH (r = 0.85)
Se denominan ácidos a las sustancias que li beran jMOtones en el medio acuoso. Un ácido puede ser fuerte si se disocia casi totalmente como el HCl (ácido clorhídrico): HCI - ) H- + Cl 1 f
* > , ilk
O puede ser débil si se discKia parcialmente; Los ácidos minerales son generalmente fuer tes en tamo que los ácidos orgánicos son dé biles.
Los ácidos nucleicos son ácidos debidos a la presencia en su estructura de fosfatos. Las bases son compuestos que fijan protones, por ejemplo el amoniaco (NH,). NH3 + H » -^ N H /
1.4 OXIDACION Y REDUCCION. POTENCIAL REDOX Y ODONTONES Se denomina oxidación a todo proceso en que una molécula pierde electrones por cederlos a otra molécula, la cual decimos que se reduce (gana electrones). Por extensión, también hay oxidación cuando se pierde Hidrógeno (es decir, se pierden elec trones y protones) y cuando hay ganancia de oxígeno (en este ca.so también se pierden elec trones por ser cedidos al oxígeno). Por oposi-
TABLA 1.4. ODONTONES ODONTÓN
así como los compuestos que liberan iones oxhidrilo (OH 1. OH + H‘
Hp
Algunas sustancias o mezclas de sustancias tienen la prof»edad de mantener casi constan te d pH en un medio al cual se adicionan, por lo que se denom inan am ortiguadores o "huffers". La dentina, tanto sana como caria da. según determinaron Camps y Pashley, f20()i)r tiene un efecto amortiguador que re duce notablemente el cambio de pH inducido por ácíáo todfónco al 3 7 ^ (agente de graba do ácido), a una profundidarl de 0.6 mm. lo que protege a k» tcjuk>s internos del diente
ORO PLATINO PALADIO MERCURIO PLATA COBRE BISMUTO ANTIMONIO HIDRÓGENO PLOMO ESTAÑO NÍQUEL CADMIO HIERRO CROMO ZINC
I Potencial redox | respecto al H (ev) 1.5 0.86 0.82 0.8 0.8 1 0.47 1 0.23 0.1 0 ! -0.12 -0.14 ' - 0.23 i -0.4 -0.44 -0.56 -0.76
•. 4 . '■ V»,-
Huníutltu uUi\ ción, hay reducción cuando se gana Hidróge no o se pierde oxígeno. La oxidación y la reducción son reacciones acopladas, es decir, si una molécula se oxida es porque otra se reduce y viceversa. De ahí que usemos un ,solo concepto, el de potencial redox, para referirnos a la facilidad con que una molécula puede oxidarse o reducirse, en la reacción.
X +
En la tabla 1.4 no aparece el titanio por tener un comportamiento especial, que permite que se oxide superficialmente de manera inmediata, pero pasivando su interior. Su potencial redox es igual al del oro.
1.5 RADICALES LIBRES. ESTRES OXIDATIVO
^ X-H
El potencial redox se expresa por el voltaje (en electronvolts) que se requiere para que el compuesto X ceda su electrón al H*. El po tencial redox del Hidrógeno se toma como punto de referencia dándole un valor cero. Si una sustancia se encuentra por encima del H, es decir, su potencial redox es positivo, quiere decir que es más difícil de oxidar que el Hi drógeno; por el contrario si su potencial redox es negativo (inferior al del Hidrógeno), es más fácil de oxidar que el Hidrógeno, es decir, cede con más facilidad su electrón, que el Hidróge no. El Hidrógeno es uno de los pocos átomos que puede ceder un electrón formando H^ o puede ganar un electró n form ando H (hidruro). RELEVANCIA CLINICA
En la tabla 1.4 se ordenan según su ptrtencial redox los odontones, que son los iones que .se forman a partir de me tales dentales presentes en la b
Los radicales libres son átomos o moléculas capaces de existir independientemente a pesar de tener en su orbital más externo uno o más electrones no pareados. Son especies quími cas muy reactivas ya que tienden a quitar elec trones (oxidar) a otras moléculas, con el fin de estabilizarse apareando su electrón o bien a cederlo a otra molécula para quedarse con un número par de electrones. Los radicales libres se forman en los tejidos de bido a diferentes procesos como la fisión homolítica del oxígeno molecular o del peróxido de Hidrógeno (agua oxigenada). Una de las mo léculas pequeñas más importantes del organis mo, el óxido m'trico (NO) es un radical libre. El electrón no pareado se representa por un punto:
N=0 Otro radical libre importante es el anión superóxido • Oj que se forma de oxígeno o a partir de agua oxigenada. El superóxido es eliminado por la acción de la enzima superoxidodismutasa. que contiene Cu y Zn y actúa conjuntamente con la catalasa en las reacciones;
2 H* + Oj. -Cu.Zn SOD-4 2H2O2catalasa 2 H p + O 2 La acumulación de radicales libres en un teji do se contKe como estrés oxidativo. Esta con-
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di«.-ión puede deberse a estrés mecánico ejer cido sobre el tejido (que produce fisión homolítica de moléculas), o bien a hipoxia, o reacciones bioquímicas como la reacción de Fenion. en la cual el Fe-* del grupo hem de la hemoglobina o la mioglobina genera radicales Hbres; HjOj + Fe^* -►• OH + OH + Fe^ La interleukina 1 - 6 también induc*e estrés oxidativo. El organismo dispone de diferentes mecanis mos para eliminar los radicales libres, entre dios enzimas como la superoxidodismutasa (SOD), catalasas. peroxidasas; hormonas como la melatonina. vitaminas como el ácido ascórbico (vitamina C) y la vitamina E. nutrientes como el glutatión. ácido úrico, flavonoides. retinoides. carotenoides y otros compuestos antioxidantes. Los fármacos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas también reducen el estrés oxidaovo. A pesar de ser en general muy tóxicos para los tejidos, y ser considerados, según una teo ría, como causantes de la senescencia'^’, los radicales libres cumplen algunas actividades fi.siológicas útiles como la activación de leucocitos para defensa contra infecciones, la activación del catabolismo del ácido araquidónico, para formar eicosanoides, y la regulación de la expresión de algunos genes que se activan por efecto de factores nocivos como el calor, radiaciones, etc., para reparar d ADN mutado o para generar una respuesta contra el agente nocivo.
(de aldehido o de cetona) y que se pueden polimerizar o formar derivados, a su vez polimerizables. De particular interés en la genética son los carbohidratos simples de cinco átomos de carbtino, denominados por tal motivo pentosas, como la ribosa y la 2-desoxirribosa. La ribosa hace parte de los ácidos ribonucleicos e inter viene también en la fotosíntesis, como molé cula fijadora de CO,. Los monosacáridos de seis átomos de C (hexosas), como la glucosa, son también muy importantes como fuente de energía. La glu cosa se polimeriza para formar glucógeno, que .se constituye en una reserv a de energía. La clasificación de los carbohidratos se resu me en la tabla 1.5, en la cual también se des criben algunos ejemplos de polímeros de im portancia biológica, pertenecientes a este mis mo grupo. Procesos como la lubncación. la coagulación, la diferenciación de las membranas celulares y la formación de pared celular tienen que ver con carbohidratos complejos. 1.7 LÍPIDOS Los lípidos también son un grupo muy varia do de compuestos (tabla 1.6) por cuanto esta denominación abarca todos los compuestos que no son solubles en agua e incluso la repe len (hidrofóbicos). Los lípidos son constitu yentes de las membranas biológicas; son las principales reservas de energía y participan como formadores de mensajeros intracelulares (eicosanoides, IMP) y de un tipo de hormo nas (esteroides).
1.6 CARBOHIDRATOS
Los carhnhidrau» son un vastísimo grupo de eompoestos, que se distinguen por ser pohaicoholes.
Dentro de los lípidos tiene particular interés el grupo de los eicosanoides (nombre original: prostaglandinas), que son ácidos grasos esen ciales. de 20 átomos de C. derivados del ácido
liiiniutli i nta\
araquidónico (eicosatetracnoico). Este grupo incluye no sólo a las prostaglandinas clásicas, cuyo nombre alude al hecho de haber sido de.scubiertas originalmente en tejido prostático y semen, sino también a los leucotrienos y los tromboxanos.
de la 5-lipoxigenasa. Los analgésicos antiinflam atorios no asteroides fAINES) inhiben la ciclooxigenasa. en tanto que los esteroides (AlES) inhiben la sínte sis de eicosanoides a nivel de la fosfolipasa A2.
La síntesis de eicosanoides a partir de áci do araquidónico (el cual a su vez procede de la degradación de fosfolípidos) se efec túa a través de dos ciclos metabólicos: el iniciado por la enzima ciclooxigenasa y el
Los eicosanoides tienen múltiples funciones, dependiendo del tejido, la dosis, la especie, etc., actuando siempre como moduladores de la acción hormonal o de la acción de citokJnas, sobre diferentes receptores.
TABLA 1.5. CLASIFICACION DE LOS CARBOHIDRATOS Los carbohidratos son polialcoholes solubles en agua, que tienen grupos aldehido (aldosas) o cetona (cetosas), y los derivados de éstos y polímeros. Sirven como fuente inmediata de energía, reserva de energía primaria y como componentes estructurales. Se dividen en: CARBOHIDRATOS SIMPLES MONOSACARIDOS: De 5 átomos de C: pentosas, v.gr. ribosa; 2-desoxirribosa De 6 átomos de C: hexosas, v.gr. glucosa, fructosa De 3 átomos de C: triosas, v.gr. glicerol, gliceraldehído DISACARIDOS; Unión de dos monosacáridos, v.gr. sacarosa, maltosa, lactosa DERIVADOS: AMINAS, v.gr. glucosamina, galactosamina ÁCIDOS, v.gr. ácido glucurónico FOSFATOS, v.gr. glucosa 6 - fosfato SULFATOS ACETILAMINAS, v.gr. N-acetil-galactosamina (N-Ac-gal) POLIMEROS: Glicanes: polímeros cortos de derivados de monosacáridos Glicosaminoglicanes: glicanes + N-Ac-Glu o N-Ac-Gal v.gr. Ác.hialurónico, Ác. siálico, heparina Polisacáridos: v.gr. almidón, glucógeno, celulosa CARBOHIDRATOS COMPLEJOS GLICOPROTEÍNAS Proteínas con cadenas de carbohidratos cortas, v.gr. colágeno PROTEOGLICANES Glicosaminoglicanes unidos a proteínas GLICOLÍPIDOS Combinaciones de carbohidratos y lípidos GLICÓSIDOS Combinaciones de carbohidratos con esteroides
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1
TABLA 1.6. CLASIFICACION DE LOS LIPIDOS Los lípidos son un conjunto de compuestos biológicos insoiubles en agua. Sus principales funciones son: reservas de energía, constituyentes de membranas y I fuente de mensajeros intracelulares, extracelulares y hormonas asteroides. : En un hombre de 70 kg las reservas de energía se reparten así; 100.000 kcal en : triaciigliceroles (11 kg de tejido adiposo); 25.000 kcal en proteínas; 600 kcal en 1 glicógeno y 40 kcal en glucosa. Para generar energía los ácidos grasos se i metabolizan en el interior de las mitocondrias, a las cuales penetran transporta dos por carnitina.
1 Una clasificación abreviada distingue los siguientes tipos de lípidos: !
SIMPLES Acidos grasos esenciales:
Araquidónico y docosahexanoico
Eicosanoides:
Prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos
Ácidos grasos no esenciales: Saturados (grasas) y no saturados (aceites)
i
Alcoholes grasos:
Colesterol
Éteres;
Ceras
1 Ésteres;
Triglicéridos
Esteroides:
Derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno (CPPHF)
Ceramidas:
Derivados de esfingenina
Lecitinas;
Derivados de colina
COMPLEJOS Fosfolípidos Plasmalógenos Glicolípidos Glicoesfingolípidos Lipopoiisacáridos Lipoproteínas
PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN Y PROFUNDIZACIÓN /
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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I
Capítulo
A m inoácidos, péptidos y proteínas
2.1 AMINOACIDOS Los aminoácidos, como lo indica su nombre, son compuestos que tienen simultáneamente un grupo básico: amino (-NH,) y un grupo ácido carboxílico (-COOH). Los más impor
2
tantes son los que tienen el grupo amino y el grupo carboxilo sobre el mismo átomo de car bono. Este carbono se designa con la letra a y por ello a los aminoácidos que tienen los dos grupos funcionales sobre el carbono alfa se les denomina a-aminoácidos (figura 2.1).
FIGURA 2.1. IMPORTANCIA DE LOS a - AMINOACIDOS
N E U R O T R A N S M IS O R E S
PROTEINAS í PEPTIDO S
t
Síntesis
Directamente
Polimerización
H 1 1 R — C - COOH 1 1 1 ACIDO 1 Nh2 I AMINO Descarboxilación
Metilación; Transaminación y otros procesos
I AMINAS
i
POLIAMINAS
O T R O S A M IN O A C ID O S
14
i>tini fsi>cdiiliil(hlt s otloiuolóííica.s
Puede haber más grupos básicos o ácidos en otros átomos, por lo cual hay aminoácidos ácidos (como el ácido glutám ico) y aminoácidos básicos (como la arginina y la histidina) Estando el grupo donador de protones tan cer cano al receptor de protones, lo más probable es que el alfaaminoácido se encuentre como ión doble (Zwiterion):
R
I
coa Esto explica la gran estabilidad de ios aaminoácidos y su hidrosolubilidad. Pero también es posible que el grupo ácido de un aminoácido reaccione con el grupo amino de otro, fomiando un dímero:
FIGURA 2.2
O
R, O ^
i!
H jN — C— C
H
O-
¿
O
H
,0 N— C -C ^ l H
-l-H^
H
unión p e p tíd i»
El tipo de unión que se forma de esta manera se conoce como unión peptídica y el dímero resultante es un dipéptido. A su turno, el dipéptido puede reaccionar con un tercer aminoácido para formar un tripéptido, y su cesivamente se puede ir polimerizando indefi nidamente originando los diversos péptidos y proteínas. La secuencia de polimerización sigue un or den preciso, de modo que la cadena tiene siempre como principio el extremo donde se encuentra el grupo -N H , libre y termina en el extremo en donde el grupo -COOH queda libre. En una secuencia de aminoácidos, cada uno de los componentes se denomina un residuo. La diferencia entre péptido y proteína se debe tanto al número de residuos como a la com plejidad de la secuencia. No existe un límite preciso en cuanto al número de residuos, pero arbitrariamente se puede considerar que un
péptido de más de 100 residuos ya es sufi cientemente complejo para ser denominado proteína. En algunos casos, secuencias más cortas pueden ya recibir el nombre de proteí na por la presencia de otros niveles estructu rales que incrementan su complejidad. La figura 2.1 y la tabla 2.1 reúnen informa ción esencial sobre los principales aminoácidos y sus funciones. En la tabla 2.1 se indica el RDA (mínimo requerimiento diario para el adulto) para aquellos aminoácidos que son “esenciales”, es decir, que no pueden ser sin tetizados por el organismo humano a partir de otros y por lo tanto su fuente debe ser la dieta. En los que no se indica el RDA, se entiende que no son esenciales, ya que el organismo puede sintetizarlos a partir de los esenciales, y además suelen ser abundantes en la dieta hu mana. La figura 2.1 esquematiza la importancia que tienen los aminoácidos, por ser la materia pri-
Aminoácidos, péinidos vproicínas
TABLA 2.1. ALFAAMINOACIDOS Nombre
Abrevia- Símbolo tura Alanina Ala A Arginina Arg R Aspártico ác. Asp D Asn Asparagina N Cisteína Cys C Fenilalanina Phe F Glicina Gly G Glutamina GIn Q Glutámico ác. Glu E Histidina His H lie 1 Isoleücina Leucina Leu L Lisina Lys K Metionina Met MProlina Pro P Serina Ser S Treonina Thr T Trp Triptofano W Tirosina Tyr Y Valina
Val
\
V
RDA (mg)
1.100 1.100
1.000 800 1.100 500 250 800
Peso mol (Da) 89 174 133 132 121 165 75 146 147 155 131 131 146 149 115 105 119 204 181
Función específica
Precursor de óxido nítrico y citrulina Medición dental de la edad
Neurotransmisor central Neurotransmisor central Precursor de histamina Forma carnitina. Antagónico de Arg. Transferencia de metilos. S.O.D Precursor de esfingosina Precursor de melatonina y de 5HT Precursor de hormonas y de neurotransmisores
117
OTROS AMINOÁCIDOS Hidroxiprolina Hidroxilisina y-aminobutírico Citrulina Homocisteína Cistina
Pro - OH Lys - OH GABA Cys-Cys
Abundante en el colágeno Abundante en el colágeno Principal neurotransmisor inhibidor central; deficiente en epilepsia Metaboiito de Arg. Errores metabólicos. Enfermedad cardiovascular Puente de S.
ma para formar péptidos, proteínas, algunas hormonas y neurotransm isores, algunas aminas y poliaminas, etcétera 2 .2 PÉPTIDOS La mayoría de los péptidos se forman por rup tura de cadenas más largas, de proteínas. Sin embargo, conviene estudiarlos separadamen te por ser más sencillos. Existen ejemplos de gran importancia biológica, desde tamaños muy pequeños (tres aminoácidos), hasta rela tivamente muy grandes. La tabla 2.2 reúne al gunos ejemplos de diferentes tamaños, con funciones muy diversas.
Especialmente importantes son dos grupos de compuestos peptídicos: a) las endorfínas, que son neurotransm isores centrales y b) las citokinas, que son mensajeros locales de muy variada importancia en la transducción de se ñales y el control de procesos como la apoptosis, la diferenciación celular, la inflama ción, etcétera. 2 .2 .1 ENDORFINAS Las endoifinas son un conjunto de 18 péptidos que terminan en secuencias muy similares de cinco aminoácidos (figura 2.3), conocidas como metencefalina y leuencefalina. Todas las
16
<«■neiicii iHirit e.sfH i iuliJiuh s mloniolóisiiais
Aminoácidos, pé/nidos y proteínas
TABLA 2.2. EJEMPLOS DE PÉPTIDOS DE INTERES BIOLOGICO i
Número de a.a.
FIGURA 2.3. ENDORFINAS
!
Son 18 péptidos que terminan en la secuencia pentapeptídica que se indica y actúan sobre receptores (proteínas G) diferentes denominados delta, kappa y mu, en el SNC
Función
Nombre
Origen
3
Hormona liberadora
TRH
Hipotálamo
8
Hormona y neurotransmisor
Vasopresina (ADH)
Hipófisis
Met- ENCEFALINA Met - Phe - Gly - Gly - Tyr................ + 26 residuos diferentes:
9
Neurotransmisor
Bradikinina
SNC
Leu - ENCEFALINA
11
Neurotransmisor, taquikinina
Sustancia P
SNC
L e u - P h e - G l y - G l y - T y r ............... + 12 residuos diferentes:
12
Hormona
Gastrina
29
Hormona hiperglucemiante
Glucagón
Páncreas
Por su función las citokinas pueden agrupar se en las siguientes cuatro categorías:
30
Hormona de crecimiento
Somatomedina
Hígado
Mitogénicas, como los factores de crecimiento.
32
Hormona hipocalcemiante
Calcitonina
Tiroides
Morfogénicas, como los reguladores óseos.
36
Neurotransmisor
37
Péptido relacionado con el gen de calcitonina
51
84
17
Neuropéptido Y
CGRP
Hormona Hipoglucemiante
Insulina
Hormona Hipercalcemiante
PTH
endorñnas actúan sobre proteínas G recepto ras de estímulos nociceptivos (receptores del ta, kappa y mu). Son mediadores de la interpretacirjn del dolor en el cerebro. Su nombre .se dcíjc al descubrimiento de que la secuencia común de cinco aminoácidos es similar a la nw>rfina, y debido a e.sa similitud la morfina actúa sobre los mismos receptores. La adicción a la morfina y sus derivados se expli ca por el hecho de que el consumidor de mor fina deja de formar sus propias endorfinas, las cuales .son indispensables para tamizar el
/
Í3 ENDORFINAS
DINORFINAS
Estómago
De defensa inmunológica, como las interleu kinas inflamatorias y los interferones.
S.N. simpático
De acción combinada.
SNC
Páncreas
Paratiroides
efecto de estímulos nociceptivos sobre el ce rebro. j
2 .2 .2 . CITOKINAS j
Las citokinas se dividen en cuatro grandes grupos:
i i i
II
Factores de crecimiento Interferones Interleukinas Factores de apoptosis y necrosis tumoral
Las citokinas se distinguen de las hormonas por tener una acción local; se forman en de terminadas células y tienen sus receptores en células vecinas o en la propia célula en que se forman. Se dice por ello que pueden ser autocrinas o intracrinas, en tanto que las hor monas tienen una acción endocrina y en algu nos casos exocrina (feromonas). Los efectos de una misma citokina, como sucede también con los eicosanoides, varían dependiendo del tejido en que se producen. Como se unen a receptores locales no alcanzan a pasar a la cir culación. Unas tienen efectos sobre otras, por ejemplo la IL-10 antiinflamatoria inhibe la sín tesis de otras citokinas y la IL-4 inhibe la pro ducción de IL-1 e IL-6; la síntesis de I.L.8 es estimulada por la I.L. 1, etcétera. Algunos mecanismos que estimulan en gene ral la síntesis de citokinas son las endotoxinas
de bacterias Gram negativas, y algunos virus. Mecanismos inhibidores comunes a todas las citokinas son los autoanticuerpos y algunos antibióticos como la polimixina B, que inhibe la síntesis de interleukina 10 (IL-10). Hormo nas como el estradiol y la progesterona inhiben la producción de IL-1 en monocitos. A continuación se describen algunos ejemplos ilustrativos de las acciones complejas de citokinas en tejidos de interés odontológico. INTERLEUKINAS La IL-1 es un péptido con un peso molecular de 15.000 Da. Existe en dos formas: a y 6 y en total hay seis variantes codificadas por tres genes (ver ca pítulo 3). La principal diferencia entre las for mas alfa y beta radica en que la forma a es esencialmente intracelular o permanece cerca de la membrana celular, actuando como un mediador autocrino, en tanto que la forma P es transportada fuera de la célula y actúa lo calmente o bien pasa a la circulación. Las dos IL-1 son mediadoras de reacciones inflama torias. La IL-1 se produce principalm ente en macrófagos, monocitos neutrófilos, células epiteliales, fibroblastos y células T en general.
Cit iii-iini (Kirti t'si>tcitilitliule.s odontológicas
Induce fiebre. Amplifica la respuesta de linfocitos T frente al antígeno unido al macrófago. Se ha demostrado la presencia de lL-1 en fluido crevicular y la IL-16 se en cuentra en tejido gingival inflamado. Las mujeres tienen niveles más altos de ILl-6 que los hombres. La IL-1 activa la reabsorción ósea por inhibir la síntesis de colágeno. Activa metaloproteinasas que degradan componentes de la ma triz e.xtracelular. Estimula también la síntesis de prostaglandinas y colagenasas. La lL-1 a es el inductor más potente de la síntesis de IL-8. En el líquido sinovial se encuentra IL-16 en procesos de degeneración oseocartilaginosa, por lo cual se ha considerado como marcador de este tipo de alteración temporomandibular. Las IL-1 y el TNF (ver más adelante) son me diadores de la destrucción de cartílago por estimular a los condrocitos para que produz can proteinasas y probablemente también ra dicales oxidativos. La IL-1 bloquea además la síntesis de proteoglicanes y de colágeno tipo 2 en los condrocitos. Estimula la proliferación de fibroblastos y la metaplasia de condrocitos para formar células similares a los fibroblastos. La IL-16 tiene un efecto hiperalgésico, es de cir. reduce el umbral de percepción del dolor nociceptivo en tejidos periféricos. Rara vez es detectable en la ATM normal, en tanto que en pacientes con poliartritis se detectan concen traciones elevadas. Actualmente se considera que la IL-16 es uno de los determinantes del dolor, alodinia e hiperalgesia en la ATM. Los pacientes con trastornos inflamatorios de la .^T.M y mordida abierta anterior tienen niveles más altos de ILl-6 en el líquido sinovial, en comparación con los encontrados en sujetos sanos, sin mordida abierta.
La IL-2 se conoce también como factor de crecimiento de las células T. Se ha encontra do aumentada en pacientes con enfermedad periodontal. Es inductora de síntesis de IL-1, coestimulante de las células T y activadora de las células B. La hormona esteroide DHEA (dehidroepiandrosterona) puede actuar como reguladora de la expresión de IL-2. La IL-3 es producida por linfocitos T activa dos, células endoteliales y fibroblastos. Es activadora del factor estimulante de la forma ción de colonias (CSF). La IL-4 o factor estimulante de células B se produce en células T ayudadoras tipo 2 (T helper 2), junto con las interleukinas 5, 6 y 10. Inhibe la producción de TNF a , IL-1, IL6, prostaglandina E, y H 2 O 2 . Tiene acción quimiotáxica. Induce la producción de IgG4 e IgE en las células B. Promueve la clonación de linfocitos T y es un factor de crecimiento de mastocitos {mast cells). La IL-6, producida por fibroblastos, células endoteliales, m onocitos / m acrófagos y mastocitos, induce la diferenciación de célu las B por lo cual se considera como regulador de la respuesta inmune. A su vez es inducida por la IL-1 y el TNF. Es un factor de creci miento para plasmocitos malignos. Se ha con siderado también la posibilidad de usarla como marcador de enfermedad periodontal, al cuantiflcarla en fluido crevicular. En algunos ca sos activa la reabsorción ósea. La IL-7 es secretada por el estroma de la mé dula ósea, el bazo y el timo. Induce la prolife ración de células B La IL-8 es la principal quimiotaxina. Se forma a partir de un gene ubicado en el cromosoma 4 y se ha estudiado ampliamente su papel en procesos inflamatorios. Originalmente se des cribió como un péptido de 72 aminoácidos
Aminoácidos, ¡¡cptidosv ¡notctnas
producido por los monocitos; actualmente se sabe que el tamaño varía entre 72 y 77 aminoácidos. Los principales inductores de la síntesis de ÍL8 son IL-1 (alfa y beta) y el factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-alfa). Las endotoxinas inducen la secreción de IL-8 en monocitos, macrófagos alveolares y células endoteliales. La IL-8 se distingue de otras citokinas en dos aspectos: su gran especificidad de acción so bre neutrófilos y su acción sobre un receptor que no pertenece a la familia de receptores de ''citokinas (receptores ligados a tirosina-kinasas) sino a la de la rodopsina. La IL-8, como otros agentes quimiotáxicos, provoca un aumento transitorio de superóxido y de HjOj. In vivo, la aplicación intracutánea de IL-8 in duce exudación local,^y acumulación masiva de neutrófilos, que son el tipo de células san guíneas predom inante en las lesiones inflamatorias. La IL-9 estimula el desarrollo de mastocitos. La IL-10 inhibe la acción de IL-1, IL-12 y TNF. Interfiere la acción de los linfocitos Th (ayudadores). La IL-11 es producida por el estroma de la médula ósea. Estimula la producción de megacariocitos. La I.L. 12 participa en la generación de clones de células T ayudadoras (Th). Aumenta la pro ducción de interferones e induce la produc ción de células NK (natural killer). Estimula la actividad citotóxica de los linfocitos CD8. La IL-13 participa en las mismas actividades de la IL-4 pero es menos potente. Los linfocitos CD4 activados producen el con junto de citokinas que participan en la respuesta
19
inmune a saber: IL-2, 4, 9, 13 y 14 y el factor de crecimiento transformante TGF-6. En la tabla 2.4 se resume la información sobre interleukinas encontradas en tejidos dentales o peridentales y citokinas en general cuya fun ción puede ser importante en la patogénesis de la enfermedad periodontal. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL Los más conocidos son el TNFa y el TNF6 que son péptidos con un peso molecular de 17.000 kDa (157 aminoácidos) secretados por monocitos y por células T. Su secuencia está codificada en el cromosoma 6. El TNFoc se conoce tam bién con el nom bre de caquectina. Son mediadores de la respuesta inm une in flam ato ria, ya que activan macrófagos, neutrófilos y eosinófilos e in ducen la sín tesis de eicosanoides y m etaloproteinasas. Son prom otores de apoptosis (muerte celular programada) en osteoblastos. En fibroblastos inducen la pro ducción de colagenasa y estimulan la proli feración de este tipo de células. Inducen la reabsorción de cartílago y de hueso por in hibir la síntesis de colágeno y de fosfatasa alcalina en osteoblastos. En el cartílago indu cen la degradación de proteoglicanes y supri men la síntesis de éstos. El factor de necrosis tumoral alfa induce en los macrófagos la síntesis de IL l-a , por lo que indirectamen te induce así la reabsorción ósea. Se ha estudiado ampliamente la hipótesis de que la producción de TNFa en leucocitos ora les varía según el genotipo y por ello en algu nos pacientes podría ser un factor de riesgo de periodontitis. Los TNF probablemente actúen activando genes en las células que tienen receptores para ellos y también pueden en algunos casos actuar a tra vés de efectos sobre eicosanoides e interleukinas.
20
(icitéiicíi para cspecialúlacU's odoiuolóaiais
1
TABLA 2.3. CITOKINAS DE INTERÉS EN PERIODONCIA ACCIONES EN EL PERIODONTO
CITOKINA IL-1a ") ■:
Se encuentra en fluido crevicular. Inhibe síntesis de colágeno y de tejidos periodontales. Estimula proliferación de fibroblastos y neutrófilos. Activa reabsorción ósea e inhibe formación de hue so. Estimula proteasa y pgE2 de fibroblastos
IL-lp
Se encuentra en fluido crevicular y tejidos periodontales. Esti mula la proliferación de células T, B y NK. Estimula producción de TNF
IL-2
Estimula proliferación de células T, B, NK y producción de TNF
IL-4
Inhibe reabsorción ósea. Estimula proliferación de fibroblastos y de neutrófilos y células T y B. Activa eosinófilos
IL. 5
Activa eosinófilos
IL-6
Presente en fluido crevicular y tejidos periodontales. Activa pro cesos de reabsorción. Estimula neutrófilos y células B. Induce la diferenciación de células B a células plasmáticas que después forman Ig.
IL-8
Estimula neutrófilos, proliferación de células T y quimiotaxis. Pre sente en tejidos inflamados.
IFN Y
Inhibe reabsorción ósea. Estimula proliferación de fibroblastos y células B. Estimula la expresión de MHC en monocitos. Induce producción de IL-1 y TNF
TNFa
Se encuentra en tejido periodontal. Activa reabsorción ósea e inhibe formación ósea. Acción mitogénica sobre fibroblastos. Es timula proteasas y pgE2 en fibroblastos. Estimula neutrófilos y eosinófilos y proliferación de células T y NK. Aumenta produc ción de IL-1
PDGF
Quimiotáxico y mitogénico en fibroblastos
EGF
Inhibe síntesis de colágeno y diferenciación de fibroblastos
TGF B
Inhibe proliferación de fibroblastos. No es quimiotáxico
IG F -1
Quimiotáxico y mitogénico en fibroblastos. Estimula diferencia ción de fibroblastos.
Las proteínas receptoras de TNF como la osteoprotegerina y el rankl tienen funcio nes muy im portantes en la regulación genética.
A su vez, las hélices a o p se pliegan en el espacio adquiriendo formas especiales, que dependen de cuáles son los aminoácidos que forman la secuencia. El nivel secundario in cluye los giros {turns) en forma de ü , en que las cadenas cambian de dirección bruscamen te, por la presencia de secuencias especiales de tres o cuatro aminoácidos.
2.3 PROTEÍNAS 2.3.1 ESTRUCTURA Las proteínas son polipéptidos grandes y com plejos. Para facilitar la descripción y compren sión de la estructura de las proteínas .se distin guen cuatro niveles estructurales:
El tercer nivel estructural describe la disposi ción en el espacio por plegamientos más gran des que se producen y estabilizan por puentes de azufre (S- S) e interacciones hidrofóbicas. El cuarto nivel estructural se presenta solamente en las proteínas multiméricas >' en las llamadas proteínas complejas, o sea, aquéllas que tienen componentes no aminoacídicos (tabla 2.4), como pueden ser grupos químicos con metales (Fe. Zn, Mg, Ca, Cu, etc.), cadenas cortas de carbohidratos, lípidos. La forma de enlace y la ubicación de estos fragmentos no aminoacídicos hacen parte del nis el cuaternario. Este nivel des cribe también la posición de las subunidades o cadenas en proteínas multiméricas.
El nivel primario es la secuencia lineal de los aminoácidos, que se inicia por el residuo que tiene el grupo a-amino libre y termina en el residuo que tiene libre el grupo - carboxilo (extremo ácido). En este nivel solamente in tervienen las uniones peptídicas. El nivel secundario de.scribe la forma como se pliega la cadena de aminoácidos, por la forma ción de puentes de Hidrógeno entre íuninoácidos o por puentes de Hidrógeno entre cadenas. Hay dos formas de plegamiento posibles denomi nadas hélices a y B: (figura 2.4)
El plegamiento correcto de las proteínas es dirigido por proteínas especiales denominadas
FIGURA 2.4
Hélice a
Hélice
♦
i
*
'
;■
é
■!
•
'
iBtfiiBRnnniJH iiimmn
( itiié iic ii ¡tfin i exptTialiíhiJes odontológicas
"chaperoninas". Las chaperoninas se dividen en dos grupos: a) moleculares: pertenecen a la familia Hsp70, y son estabilizadores de los plegamientos y b) chaperoninas: que catalizan el plegamiento. Errores genéticos en el plegamiento pueden dar lugar a proteínas infeccio sas como los priones, causantes de graves enfermedades en el hombre y en animales. Ciertas secuencias de aminoácidos regulares de estructura secundaria idéntica, se encuentran en diferentes proteínas. Tales combinaciones se de nominan "motivos” (motifs) y se pueden definir como subestructuras peptídicas recurrentes. Regiones plegadas más amplias, cuya estruc tura terciaria es similar, también se repiten en muchas proteínas o en una misma, y se han denominado “dominios”. Hay dominios glo bulares y dominios fibrosos. Los dominios son como módulos que al ensamblarse en forma diferente pueden originar diferentes proteínas. Los dominios son secuencias idénticas, flexi bles, delimitadas generalmente por una “bisa gra” estructural, que hacen parte de proteínas muy diferentes, v.gr. los receptores de LDL
(proteínas im portantes en la captación de colesterol), contienen dominios que también se encuentran en el factor de crecimiento epídérmico y en el factor C9 del complemento. Los dominios se estudian también en biología evolutiva porque se conservan de una especie a otra, siendo considerados com o unidades evolutivas.
2 .3 .2 CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS Las proteínas^ se pueden clasificar según di versos criterios: A) Por la forma general que presentan, se dis tinguen las proteínas fibrosas (moléculas muv largas), como el colágeno y las proteínas glo bulares (moléculas en forma que tiende a sei redondeada), como la hemoglobina. B) Por la composición, las proteínas se clasi fican en sim ples (form adas solam ente po¡ aminoácidos) y complejas (contienen fraccio nes no aminoacídicas) (tabla 2.4).
TABLA 2.4. CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS SEGÚN SU ESTRUCTURA 1 SIMPLES i
COMPLEJAS
C o nstituidas solam ente p o r a m inoácidos
E jem plos: a lb ú m in a , rib o n u cle a sa
C ontienen una fra cció n no fo rm a d a p o r a m inoácidos
E je m p lo s:
F osfoproteínas
F osforiikinasas, ja n u s k in a s a s
P ro te ín a s fo s fo rila d a s
M etaloproteínas
H em oglobina, m ioglobina, liso zim a
C o n tie n e n un ion metálico
G ücoproteínas
I C olágeno, IgG, LH
C o n tie n e n re s id u o s de c a rb o h id ra to s
Lipoproteínas
1 LDL, H DL
C o n tie n e n una fra c c ió n lip íd ic a
— '
Aminoácidos, pe¡nidos \ proteínas
23
TABLA 2.5. CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS POR SU FUNCIÓN Función
Ejemplos
1
Morfogenéticas
Colágeno, amelogenina
2
Enzimáticas
Colagenasa, lisozima, fosfatasas
3
Hormonales
Prolactina, LH, FSH, GCH
4
Transportadores
Albúmina, hemoglobina, SVG, ceruloplasmina
Receptores
Receptor de acetilcolina, receptores de citokinas
Inmunoglobulinas
IgA, IgE, IgM
6
C) Por la función, se clasifican en seis grupos que abarcan todas las posibles funciones cono cidas desempeñadas por las proteínas (tabla 2.5).
RELEVANCIA CLÍNICA UNA PROTEINA ESPECIAL: EL COLÁGENO El colágeno es una de las proteínas más importantes del organismo humano y la más abundante en casi todos los seres vivos (constituye cerca del 30% de to das las proteínas de muchos organis m os). T iene un peso m olecu lar de 345.000 Da y un pH isoeléctrico de 6.6 a 6.8. Está formado por tres cadenas de 1.000 aminoácidos, que forman entre ellas una triple hélice, y se clasifica dentro de las glicoproteínas por contener porcio nes variables de carbohidratos. Se clasi fica como escleroproteína por su presen cia en tejidos conjuntivos fibro.sos. Es la proteína con mayor contenido en Gly, Pro y Lys y contiene las íbrmas hidroxiladas de Pro y Lys, que no están presentes en otra proteína fibrosa si milar, laelastina.
La cantidad de hidroxiprolina es tan es pecífica del colágeno que químicamen te se cuantifica el colágeno midiendo la concentración de hidroxiprolina y m ultiplicando este resultado por 7.14. El colágeno de diferentes tejidos es de gradado por metaloenzimas que con tienen Zn y Ca (colagenasas) que pue den ser de o rig e n m ic ro b ia n o o endógeno. La degradación del colágeno se inicia por la ruptura de las uniones entre las hélices, que da lugar a frag mentos derivados de prolina denomi nados piridinolinas, cuya cuantificación en o rin a s irv e c o m o m a rc a d o r bioquímico de reabsorción ósea D entro de las proteínas de la matriz extracelular del tejido óseo el colágeno es el más abundante; le sigue en im por tancia la elastina en la mayoría de los tejidos. Se sabe que la proporción de elastina: colágeno en un tejido articular como la a TM varía según ei nivel de estrógenos.
\ím
(yil(>nfoloi*icas
Los 12 cijxxv de eviiageno descritos fxir Slavkin ( 19SQ!' se de>criK'n en !a tabla 2.6. (figura 2.4)
1. La fracción proteínica propiam ente dicha, llamada apoenzima.
2.3.3 ENZIMAS
2. La fracción no proteínica que participa en la reacción es llamada coenzima, se deriva de una vitamina hidrosoluble e interactúa con la apoenzima en el proceso de catálisis de la reacción.
Todas las funciones de las proteínas son igual mente importantes para la vida, pero vale la pena destacar ia función catalizadora de reac ciones específicas (función enzimática). ya que sin el conocimiento de ciertas enzimas corno las endonucleasas de restricción el desarrollo de ia genética molecular y la ingeniería genética no habría sido posible. .\dem ás de las enzimas proteínicas, también hay algunos ácidos ribonucleicos (ribozimas) y metales que tienen acción enzimática. En la tabla 2.7 se presenta la clasificación de las enzimas en seis grupos, de acuerdo con el tipo de reacción que catalizan. Todas las reac ciones metabólicas y biológicas se reducen a estos seis tipos. Cada enzima cataliza un tipo de reacción específica, y trabaja con un tipo de coenzima, a un pH óptimo y una tempera tura óptima. Otras proteínas pueden activar o inhibir la acción de enzimas, v.gr. la calmodulina activa diversas enzimas. Las enzimas clásicas son proteínas comple jas. En una enzima generalmente se deben dis tinguir tres componentes;
3. Un cofactor, que en m uchos casos es ne c e sa rio p o r p a rtic ip a r en la reacción catalizada, y que es un ion metálico. P ara la g e n ética, el c o n o c im ie n to de las enzimas tam bién es fundam ental por cuanto numerosas enfermedades m etabólicas de ca rácter genético se deben a la alteración o no formación de una enzim a específica. En la ta bla 2.8 se reúnen algunos ejem plos de enfer medades de tal naturaleza -.
ENZIMAS DE RESTRICCIÓN De especial interés en biología m olecular y en ingeniería genética son las endonucleasas de restricción, que son enzim as, obtenidas de bacterias u hongos, que reconocen se cuencias cortas específicas del A DN y rom -1 pen la m olécula en un punto preciso de di- i chas secuencias. Las secuencias reconocí- ¡ das por estas enzim as hidrolíticas son de 4 a | 8 nucleótidos y se caracterizan por ser se- i
FIGURA 2.5. ESQUEMA DE LA MOLÉCULA DE COLAGENO
20 A
Aminoácidos, péptidos y proteínas
25
TABLA 2.6. HETEROGENEIDAD GENÉTICA DEL COLÁGENO T ipo
Localización preferencial p o r tejid o s
1
T ejidos conectivos: hueso, dentina, cem ento, ligam ento periodontal, có rn e a C ultivos celulares, tu m o re s, te jid o s en cre cim ie n to
1 trim é rico 2
C artílago hialino, h u m o r vitre o , n o tocorda
3
Pulm ón, hígado, cem ento
4
Lám ina basal
5
T ejidos conectivos en general
6
M icrofibrillas de va sos sa n g u ín e o s, útero, p lacenta
7
A m n io s
8
C artílago hialino
9
C artílagos fetales
10
C ultivos de c a rtíla g a fe ta l
11
C artílagos
12
F ibroblastos de tendón y de lig a m e n to perio d o n ta l
TABLA 2.7. CLASIFICACION DE LAS ENZIMAS C lase 1
2
NOMBRE O X ID O R R E D U C T A S A S
: TRANSFERASAS i ^
3
H ID R O L A S A S
4
L IA S A S
5
ISO M ERASAS
6
L IG A S A S
C O E N Z IM A S
E JE M P L O S
NAD, N AD P , FAD, FM N , Ác. a scó rb ico
C ito c ro m o o x id a s a , d e h id ro g e n a s a s , p e ro xid a sa s
F osfato de pirid o xa l THF
A m in o tra n s fe ra s a s , m e tiltra n s fe ra s a s E n d o n u cle a sa s de re stricció n , p e p tid a sa s, p ro te a sa s
T ia m in a p iro fo sfa to
D e s c a rb o x ila s a s C is tra n s is o m e ra s a s
C o e n z im a A, b io tin a
N O sin te ta s a
f*unt
tMkmUHOi:^ ü s
TABLA 2.8. ENFERMEDADES POR CARENCIA DE UNA EN ZIM A ^?^
■
Enzima faltante o deficiente
Denominación de la enfermedad
O xidasa de ácido h o m ogentísico
Atcaptonuna ;
Angiokeratoma difuso de Fabry
C erám ido trihexosidasa A TP -asa
Anemia hemolítica tipo 1 Enfermedad de Gaucher
;
G lu cocerebrosidasa
Enfermedad de alm acenam iento de glucógeno 1 Enfermedad de Tay-Sachs
G lucosa 1-fosfatasa
Fenilcetonuria
: 1 j
H exosam inidasa A ~ Fenilalanina hidroxilasa
Galactosemia
i
G al-1-P -uridil transferasa
Gangliosidosis
j
3 - galactosidasa
Hiperplasia adrenal congénita
j
H idroxilasa 11 (18
~~
--------- -
1 — ! 1 i — 1 i _____
¡
0 21)
Hipotiroidismo por deficiencia de T4 I
Y odotirosina d e halogenasa
Intolerancia a la fructosa
A ldolasa de fru cto sa 1-P
j
Intolerancia a disacáridos 1
Invertasa
Intolerancia a disacáridos II
Invertasa y m altasa
1- - - - - - - - - - -
- - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
j -------------------------------------- ---—
— -------------------------------- 1
Intolerancia a disacáridos III
Lactasa
Tirosinem ia
O xidasa de ácido p-h id ro xi-fe n il pirúvico
Valinemia
V a la m in o tra n sfe ra sa
Xantinuria
X a n tin o xid a sa
Síndrome de Lesch-N yhan
H ip o x a n tin g u a n in P R P tra n sfe ra sa
’
Síndrome de N yem ann-Pick
E sfin g o m ielin a sa
,
Síndrome de F abry-Anderson
A -g a la cto sid a sa A
Aspartilglucosam inuria
A sp a rtilg lu co sa m in a sa
Síndrome de H urler (M ucopolisacaridosis 1) (A,R. 0 ligado a X)
Iduro n id a sa
j
i
Síndrome de M orquio-U lirich (A.R.)
C ondroitin s u lfa to n -a ce tilh e xo sa m in a sulfato fo sfa ta sa
Hipofosfatasia con penodontitis severa
* F osfatasa a lca lin a
i* - •#-
^ %
■■
Aruiuiíi, iJiis. péplidos Vpi i!r
cuencias palindrómicas con respecto a la hélice opuesta.
2. En el esquema de la proteína que se muestra en la figura 2.b. que es un anticuerpo, señale claramente cuáles son los dt>minios y los motifs bien definidos en ella y describa las tunciones que tienen. Consultar un texto de inmunología para hacer dicha descnpción de manera com pleta. Señale cuál es el inicio y cuál el final de las cadenas y cómo se distinguen.
De no ser pt>r estas enzimas el reconiKimiento de las secuencias genómicas y las técnicas de ingeniería genética. PCR y RFLP no se hubieran desarrollado. En la tabla 2.9 se presentan algunos ejemplos de enzimas de restricción. Se indica en la se cuencia con una línea oblicua el sitio de rup tura.
4. El glucagón es un péptido que tiene acción hormonal hiperglucemiante. cuya secuencia de aminoácidos se presenta en la figura 2.7 De termine cuántos residuos aminoacídicos tiene en total y qué porcentaje hay de cada uno de los aminoácidos con relación al total. Escriba la secuencia utilizando la letra internacionalmente asignada en lugar de la abreviatura que se presenta. Elabore una lista de los aminoá cidos “esenciales" que contiene el glucagón.
I. Clasifique las siguientes proteínas dentro de las tres posibles clasificaciones; a) por su for ma; b) por su estructura; c) fxir su función; 1.1 Colágeno 1.2 ciUKromo c; 1.3opsina; 1.4 lisozima; 1 calmcxlulina
TABLA 2.9. EJEMPLOS DE ENZIMAS DE RESTRICCIÓN ^ O rig e n
1 1 !
;
A a tll
Acetobacter aceti
G A C G T /C
6 nucleótidos, asim é trica
Ah 1
Artbrobacter luteus
AGCT
4 nucleótidos. sim étrica
G /G A T C C
,
\ \
■ ■^
Bacillus
%
1
T ip o
S e c u e n c ia qu e re co n o c e
B am H I
:t4
3. Elabore una lista de la.s citokinas inllamatorias. quimiotáxicas y mitogénicas.
AUTOEVALUACION Y PROFUNDIZACIÓN
N o m b re
A é-
j
^ ^ ^
6 nucleótidos. asim étrica
am yloliquefaciens
--------------------------------------------- ií E coR I
E. cali
G/AATTC
6 nucleótidos. asim é trica
i
E coR V
E. cali
GAT/ATC
6 nucleótidos. sim étrica
i 1
1 Haem ophylus inffuenzae \ G /A N T C
Hiuf 1 (e n c o n u c le a s a )
(N
=
nucleótido)
1
5 nucleótidos. asim é trica
.
1
Not 1
Nocardia otidiscaviarum
G C IG G C C G C
8 nucleótidos. no palindróm ica
S fil
Streptomyces fimbriatus
G G C C N N N N .'
12 nucleótidos. asim étrica
(e n c o n u c le a s a )
NGGCC
1 1 ! ¡
O-
REFERENCIAS BIBLlOGRAnCAS
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12.
13.
13
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r
V .
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• ^ ' »
Capítulo
G enética m olecular
3.1
ACIDOS NUCLEICOS
Para entender la estructura de los ácidos nucleicos, es importante conocer sus compo nentes eslru(¿turales más pequeños, que son las bases nitrogenadas heterocíclicas; adenina (A), guanina (G). timina (T), citosina (C) y uracilo (U). Estas cinco bases a su vez se unen a pentosas formando nucleósidos. Las dos pentosas que pueden unirse a las bases son la ribosa y la 2-desoxirribosa. de tal manera que es posible obtener 10 nucleósidos diferentes (5 con ribosa y otros 5 con 2-desoxirribt>sa). Finalmente los nucleósidos se combinan con fosfato para formar nucleótidos. Teóricamente hay muchos nucleótidos, dependiendo tanto de la posición de la pentosa en donde se une el fosfato, como del número de iones fosfato que se agregan. En genética solamente nos intere san los nucleótidos en que el fosfato ocupa la posición 5’ o bien la pt>sición 3’ (estos núme ros primos indican la posición del carbono de la pentosa en la cual el grupo alcohol se une a fosfato), y solam ente nos interesan los monofosfatos. Pero en otros aspectos de la bioquímica son muy importantes los di y trifosfatos de adenina y guanina (ADP. ATP,
3
GDP. GTP) y las respectivas formas cíclicas de monofosfatos (AMPc y GMPc). Todo esto se resume en la tabla 3.1 De los cinco nucleótidos monofosforados con el fosfato en 5 ’o en 3’ se obtienen por polimerización todos los ácidos nucleicos, pero en el caso de los ADN. la pentosa solamente puede ser 2-desoxirribosa y no se utiliza el nucleótido de uracilo; en los ARN, la pentosa es ribosa y no se utiliza el nucléotido de timina. En consecuencia, los dos tipos de ácidos nucleicos son distinguibles con facilidad por estas dos características estructurales, con» se indica en la tabla 3.2. En la misma tabla se describen otras diferencias entre los .ADN y los ARN relacionadas con su estructura, ta maño. localización, forma, cantidad y función biológica. Si bien los ácidos nucleicos son polímeros de nucleótidos. pt>r facilidad se repre'>entan los nucleótidos solamente por la letra de la base. En el caso de los ADN. los cuatro nucleótidc>s se representarán por lo tanto con las letras A, T. C, G. pero debe entenderse que se incluyen la pentosa (2-deso\irribosa) y el fosfato en esta deniMV.inación abrc\ iada s que sucesiva-
JIJ
li r m i» 1
ry iw tmkémlr*
a»
TABLA 3.1. COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
COMPONENTE ÁCIDO COMPONENTE NEUTRO
! FOSFATO (3‘ 0 5 )
RENTOSAS
Ribosa
COMPONENTE BÁSICO
Bases nitrogenadas heterocíclicas
2-deé9xirnbosa
PÚRICAS / A y G/
PIRIMÍDICAS C T U
NUCLEÓSIDOS
Abreviatura A 6 C T U
NUCLEÓTIDOS de los A.N. Adenosina monofosfato (AMP) Goanosma monofosfato |GMP) Crtidifía monofosfato (CMP) 2’ desoxitimidina nx>nofosfato (TMP) Uridina monofosfato (UMP)
J y2* desoxiAMP y2- desoxíGMP y 2- desoxiCMP
COENZIMÁTICOS
OTROS NUCLEÓTIDOS REGULADORES
ENERGÉTICOS
NAD NADP FAD
AMPe GMPe
ATP - ADP GTP - GDP
S-adenosilmet
XANTINAS
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS, ANTIVIRALES
Ác lineo Cafeína Teofilina Teobromma
Antirretrovirus Zidovudina Estavudina Zalcitabina Lamivudina Dídanosina
( n itr íu u nu 'li-i ul ii
m e n t e e l f o N f a l o o c u p a r á la.N p í » s i c i o n e s 5 ’ y 3 ' d e la 2 - d e s ( ) X Í r r « b o s a
Los nucleótidos se unen entre sí formando pares específicos, a través de puentes de H, que solamente se producen de manera estable entre los pares: G=C A=T
Entre el par guanina - citosina se forman tres puentes de H. por lo que esta unión es de ma yor estabilidad que la que existe entre A y T. que tiene dos puentes de H. La característica de formar puentes entre dos pares casi exclusivos es de importancia ex cepcional para la vida, pues a ella se debe que el ADN pueda autoduplicarse, es decir, una de las dos hélices lietermina la secuencia de la otra hélice, así se lean en sentido contrario. Ejemplo: Si un pequeño segmento de la secuencia lineal de una hélice es:
5’ - P . . . . - C - G - A - T - T - C - C - T - A. 3’P
1.a otra, que también se lee en la dirección 5’ —» 3’. necesariamente será: 3' - P... - G - C - T - A - A - G - G A -T ...3 ’P
El tamaño de un AD.\ frecuentemente se ex presa en miles de pares de bases fkbpj. te niendo en cuenta que necesariamente cada nucleótido (base) tiene su complementaria en la cadena opuesta. El número de ba.ses o de pares de bases (nucleótidos en realidad) se puede relacionar con el peso en Dalton como se muestra en la figura 3.1. El pc.so molecular de un nucleótido en pmmedio es 333, o sea aproximadamente el triple del peso pn>medio de un aminoácido. La longitud del .ADN de pende del número de nucleótidos; 1.000 pa res de bases (1 kpb) tienen una longitud de 0.00034 mm; en consecuencia para un genoma de 3.000 millones de pares de bases la longitud es ya considerable, pero cabe en el in*enor del núcleo celular porque se cnro-
FIGURA 3.1
P e t o m o le c u la r e n O a lt o n t
t \¡H\
\ Ui/i>»ífi*/i’----
lia en timna nui\ e>trueiurada, en las hisionas eomo ^e aprecia en la figura 3.2. Los .ARN. que contienen ribosa como pentosa y tienen uracilo en lugar de timina. se dividen en cinco grandes grupos (tabla 3.3). Su estructura es más variable y com pleja; solamente en algunos segmentos for man pares de bases mediante puentes de H. siendo en este caso los pares posibles usua les: .A= U y G-C La cantidad de ARN en una célula es 5 a 10 veces mayor que la cantidad de ADN.
3.2 CODIGO GENETICO
La información genética está contenida en su totalidad en el ADN (nuclear. miUKondrial v iKasionalmente en plásmidos bacterianosi Esta información se relaciona especialmente con las secuencias de aminoácidos de las pro teínas y por lo tanto como solamente se dis pone de cuatro nucleótidos diferentes, para ccxlificar 20 aminoácidos deben utilizarse se cuencias de tres nucleótidos. Cada tre'. nucleótidos constituyen por lo tanto la unidad de información que se denomina (ripíete o codón. La secuencia complementaria, presente
TABLA 3.2. DIFERENCIAS ENTRE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS ASPECTO
ADN
ARN
Comportentes i 2-desoxirribosa. A, I T, C. G, fosfato
Ribosa, A, U, G, C, fosfato
Locakzación
Núcleo, mitocorKlria y plásmidos
Citoplasma, mitocondria, ribosomas. núcleo
Estructura
Doble hélice antiparalela configuración B pnncipalmente dextrógira
Una hélice con algunas ansas dobles
Alargada o circular
Muy variable
Forma
i—
Tamaño Función
Cantidad
Mas de 10.000 nucleótidos : Contiene la información i distintiva y heredable I de un ser vivo Igual en todas las células autosómicas; la mitad en las germinales
Concentración i Una molécula por cada cromosoma
70 a 10.000 nucleótidos usualmente Síntesis de proteínas, ribozimas
Variable en cada tipo de célula
Más abundante que el ADN. varía en cada tipo de célula
a
( ufi.il
TABLA 3.3. TIPOS DE ARN EN CÉLULAS EUCARIÓTICAS Denominación
Función
Forma
ARN m ensajeros
T ransfieren m ensajes del ADN a los ribosom as
i
C om ponentes del ribosom a
Variadas, com plejas
i ARN ribosom ales
I Hélices i
Tamaño alargadas : Variable, pero i mayor al de los | otros ARN
i Hoja de trébol
ARN de transferencia
Transporte de am inoácidos
ARN nucleares pequeños (snRNA)
P rocesam iento del i Variables ARN prim ario en | el núcleo. Spiicing j
ARN T ransporte citoplasm ático citoplasm áticos pequeños (scR NA) ‘ de proteínas
Variables
Intermedio
70 a 110 nucleótidos Variable
! Variable
FIGURA 3.2. ASOCIACION DE ADN CON HISTONAS 140 pb
Nucieosoma Octámero de hfistonas
Hístonav
H1
Envoltura de ADN ADN de enlace 60 pb
ARN
-íf SPLIC'NG
ModKicactones ^ pos-traduccionatos
j ler. e sr’^eose^a ARN
m
TRADUCCION (an los ribosomas)
►PROTEINAS ► Transoorie especiflco '* Ubtcación o excrecidn
en la hélice opuesta se denomina antUodón. Ambos tnpletes se deben leer en la dirección 5' - » .V El código genético se puede leer tanto en el ADS como en el ARNm. obviamente con los micleótidos que correspi>nden a cada uno de estos ácidos. El signifícado en términos de aminoácidos se puede leer en la tabla 3.4 para el caso del ADN y en la tabla 3.5 para el ARNm pocMes codificaciones que no corres ponden a anuaoacidrs y no están conformadaa por tripietes sino por secuencias más larpas. aÉN DO se han descifrado. l-aa pnpwdadrs del código genético se resu men «a la tiMa 3.6 .
ADN MITOCONDRIAL Aparte del ADN nuclear, en el humano existe un ADN mitocondrial, que es una molecuá circular formada por 16.569 nucleótidos. qur codifican 13 proteínas de la cadena de iraii'porte de electrones más 2 ARN solubles y 21 ARN t. Cada célula contiene un número vanable de mitocondrias que puede ser de algum> cientos a varios miles. Las mitocondrias organelos que se replican independientemenir de la duplicación del ADN nuclear, incluso es células que no se dividen como las neunina." Las miUK'ondrias se regeneran aproximada mente cada mes y generan gran cantidad df radiv ales libres. I.as miiiKondrias se heredan casi exclusi'*" mente de la madre, debido a la enorme diff'
( i v i í f t i n i m o lt í u la r
rencia entre la cantidad de citoplasma del ó\ ulo y la del espermatozoide. El hecho de que la herencia del ADN mittKondrial se efectúe por V i a materna y casi no sufra mutaciones ha sido aprovechado para el estudio de la evolución humana.
y i
tienen genes que determinan resistencia a antibióticos, los cuales se utilizan mucho en ingeniería genética para insertar genes extra ños en el genoma de la bacteria. Algunas bacterias contienen también plásmido F que permite la transferencia de informacit'm de una bacteria F* a una F ; otros organis mos como agrohactehum tienen el plásmido Ti (tumor inductor) resptmsable de la for mación de agallas o tumores en la corona de la planta.
ADN DE PLÁSMIDOS En las bacterias existe también ADN circular, pequeño e independiente, que forma los deno minados “plásmidos". Estos organelos con
FIGURA 3.4. EL PROCESO DE TRANSCRIPCION - CAMBIOS EN EL ARNm ORF
ADN ;Open reading trame; Iniciación.............terminación TATA - Box Factores de transcripción
ARN polimerasa
♦ ARN m primario Adición de una caperuza de 7-CH3-guanosina en el extremo 5'
♦ Corte de un segmento a 20 nucleótidos de la secuencia AAUAAA, en 3' Adición de una cola de poli A (150-200
en el sitio de corte anterior, en 3‘
I (Esta cola no se traduce; sirve para el transporte a través I de la membrana nuclear)
i Spliceosoma o complejo procesador
SPLICING ♦
; Escisión de los intrones entre los puntos 5' GU y AG-3'
i
! Transporte del ARNm
I
hacia el exterior del núcleo
♦
j Edición; modificaciones postranscnpción
♦ Transporte al retículo endoplásmico u organelos
> 9
> X
Z
l
l
m rnmmtámt OHp ^ b m io Folocopie/«meutongecidn w ur>deÉ8o
TABLA 3.4. C O D IG O G E N E TIC O EN EL A.D.N.
GCA GCG GCT GCC
AGA AGG CGA CGG CGT CGC
Alanina
Arginina
CODONES
AMINOÁCIDO
CODONES
AMINOÁCIDO
TTA TTG CTA CTG CTT CTC
AAA AAG
Leuctna
Lisina
GAT GAC
AAT AAC
TGT TGC
GAA GAG
CAA CAG
GGA GGG GGT GGC
Ác. aspártico
Asparagina
Cisterna
Ác. Glutámico
Glutamina
Glicina
CCA CCG CCT CCC
AGT AGC TCA TCG TCT TCC
ACA ACG ACT ACC
TGG
TAT TAC
Prolina
Serina
Treonina
T riptotano
Tirosina
TTT TTC
ATG INICIACIÓN Metionina Fenilalanina Formil-Met
TAA TAG TGA Señales de TERMINACIÓN
Los correspondientes anticodones se encuentran en la hélice complementaria (ADNc)
CAT CAC
ATA ATT ATC
Histidina
Isoleucma
GTA GTG GTT GTC
¡ 1 ¡
Valina
| i
!
(ien élu a imilet iilar ^ 41
TABLA 3.5B. CODIGO GENETICO EN EL ARNm PRESENTADO POR ORDEN DE LOS NUCLEÓTIDOS 2 Position i U
C
A
G
F
S s s
Y
c
U
T Stop
C
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Stop
C Stop W
L L L L
p
H
p
H
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p p
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A
1
T T
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1
C
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A A
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V
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A
1 1 M G
Q
N
i 1 1
A
G T) 8 i
G
A
G
A
_____________________________________________________ TABLA 3.6. PROPIEDADES DEL CODIGO GENETICO 1. Aun cuando se origina en el ADN, debe leerse en el ARNm por cuanto en el ADN no se sabría cuál hélice y a partir de qué punto se debe leer ya que presen ta posibilidades de superposición. 2. Está formado por secuencias de tres nucleótidos que. una vez fijado el marco de iniciación, ya no son superponibles 3. Tiene señales de iniciación y de terminación. La iniciación corresponde á un solo tripleto, que codifica para formilmetionina; la terminación corresponde a tres tripletos que no codifican aminoácidos. 4. Es redundante, es decir, varios tripletos pueden codificar a un mismo aminoácido, excepto en el caso de metionina y triptofano. Generalmente la redundancia se debe al bamboleo o variación en el tercer nucleótido del tripleto. 5. Es unidireccional, es decir, siempre deben leerse los tripletos en la dirección 5’ 3’ 6. Es colineal con su producto, es decir, el aminoácido n-esimo en la secuencia de una proteína es codificado exactamente por el tripleto n-esimo de la secuencia de ARNm, dentro de un mismo exón. En consecuencia no hay "comas" o saltos dentro de una misma secuencia, pero si puede haber regiones no codificadoras (intrones) 7. Es prácticamente universal, es decir, el mismo código se usa en todos los seres vivos, con muy pocas excepciones en el ADN mitocondrial y de algunos virus o parásitos
_____
3.3 BIOSINTESIS DE MACROMOLÉCULAS Ea ia íígura présenla un esquema de los ptoceviN de biosíniesis de las macrt>molécula.s bK'li^icas fundamentales" ácidos nucleicos y pnxeinas. En la figura ,V4 se detallan los pro ceso^ de transcripción y su control. 3.3.1 DUPLICACIÓN El ADN es la única molécula capaz de autoduplicarse. gracias a que es una doble hé lice en la cual una hélice determina la otra. El proceso de duplicación o replicación del ADN coasiste básicamente en la apertura de la do ble hélice y la concomitante síntesis de una nueva hélice a partir de nucleótidos sueltos que se van ubicando según el orden determinado por la hélice complementaria Dentro del nú cleo la duplicación requiere la participación de numerosas enzimas y moduladores, pero en esencia se puede ejecutar artificialmente en el laboratorio utilizando ADN-polimerasa, la mez cla de los cuatro nucleótidos y una fuente de energía a_sí como un iniciador de la secuencia. Esta es la base de la técnica denominada PCR (reacciiSn en cadena de la polimerasa), que sir ve para producir copb*; de una secuencia de ADN. La hibndizacion o recombinación de dos secttencias de AD.N complementarias también «e fundamenta en el mismo principio de la du plicación. a saber, la formación de puentes de H específicos entre pares de ba.ses A=T y C = G 3.3.2 TRANSCRIPCIÓN La fonT!a«.ión de ARN a partir de .ADN se denofntna transcripción. Es un proceso si milar a la duplicación, pero en el que partici pa ttoa vola
son los de uraeilo, citosina, adenina. guanina con ribíjsa. La transcripción es regulada de manera com pleja por medio de numerosos "factores de transcnpción” como el factor cbfa I. derivado del mesenquima, indispensable para la diferencia ción de los osteoblastos y que es la molécula clave para distinguir entre hueso y diente, y el factor sbx9, que se expresa en condrocitos. que son células de origen mescxlérmico. Para que un gene se transcriba y ptir tanto se exprese la información que contiene se requie ren los siguientes elementos: Proteínas reguladoras codificadas en los genes que constituyen el “programa de tran.scripción"; factores generales de transcripción; ARN polimerasa que reconoce la secuencia TATA (la caja TATA) ubicada 20 nucleótidos antes del sitio de iniciación de la transcripción. La caja TATA es el componente principal de la región promotora. Obsérvese que esta secuen cia es palindnímica respecto a la hélice opuesta: 5’......TATA..........3’ 3’......ATAT......... 5’ Propiedad que tienen también las secuencias reconocidas por enzimas de restricción. La transcripción es un proceso susceptible de múltiples mecanismos de regulación (figura 3.5) ya que de este paso depende que en cada célula diferenciada se expresen exclusivamente los genes propios de ella. TRANSCRIPCIÓN REVERSA El proceso en dirección opuesta, o sea. la for mación de ADN a partir de ARN, denominado transcripción reversa, no ocurre normalmen te en los humanos ni en otros organismos, ya que es ca.si exclusivo de retrovirus. virus que
n ñ
( l ili lli II mnlfi llUll contienen ARN y poseen la enzima transcriptasa reversa. Hsta enzima es muy útil en ingeniería genética y para la investigación genética. No obstante, un proceso similar a la transcripción reversa de pequeños fragmen tos de ADN vKurre en células eucanóticas para dar lugar a la formación de segmentos de ADN que cambian de lugar dentro de la doble hélice (traspt)sones) y en los telómeros (acción de la telomerasa). 3.3,3 SPLICING O ELIMINACION DE INTRONES La transcripción de los exones y su traduc ción son procesos complejos que requieren la participación de organelos como el spliceosoma y el ribosoma. En genética es de especial importancia el proceso de splicing por el cual se pueden unir en diferente or den los exones para dar lugar a distintas pro teínas. Gracias a este prtKeso que se ilustra en la figura 3.6, diferentes células pueden hacer el splicing en forma diferente y por lo tanto expresar proteínas distintas. El proce so sirve para incrementar el número de pro
$
teínas posibles sin que se tenga que incre mentar el número de genes que las codifi can, y ayuda también al control de la expre sión de los genes. CONTROL DE LA EXPRESION DE LOS GENES POSTERIOR A LA TRANSCRIPCIÓN Los ARNm mixhficados que finalmente salen del núcleo al citoplasma todavía están sujetos a otros controles ya que no todos se llegan a tra ducir ni lo hacen con igual veltKidad Algu nos se “enmascaran” al unirse a proteínas inhibidoras; otros se ubican en diferentes par tes del citoplasma y esta ubicación de alguna manera determina el esquema corporal y re fleja la ubicación anatómica de las partes cuyo desarrollo van a cvxlificar. Hay factores ambientales que pueden modifi car la velocidad con que los diferentes ARNm presentes se van a traducir, como se ha de mostrado en el caso del gen que ctxlifica a la ferritina (proteína transportadora de hierro), cuya expresión es regulada por la concentra-
FIGURA 3.6. SPLICING COMO MECANISMO DIVERSIFICADOR DE LAS PROTEÍNAS
I
EXON A L
Intron
1
EXON B
1
— i EXON C I
EXON D
-♦ Intrones*-
EXON A li EXON B
EXON A
EXON B
EXON C
EXON C ü EXON D
EXON D
EXON A i EXON B ! EXONC íl EXON D
44
ftUfXf *
tHftmtiMOVMV'i
CKin de Fe’*a trau*'' de una pn^eína denomi nada ERH (elemenlo de respuesia al hierro!. Es pi'-vtMe también que un mismo RNAm madun>. e> decir, después de splicing. todavía pueda dar ungen a vahos polipéptidos di feremes en \ iiiud de un cambio en el marco de lecnm para la traducción. Si la lectura se des plaza un nuciéoiido hacia el extremo 5' o ha cia 3’ o bien se salta en la traducción un codón de termioación. esto cambia el marco de lecnua de toda la secuencia de nucleótidos a par tir del pumo donde ocurrió este cambio. Lin ejemplo interesante de estos mecanismos que modifican pt>stranscripción la clase de proletna traducida se presenta en el ARNm que codifica la apoiipoprotema B En el intestino, en la posición 6666 (de un total de 141KX) nucleótidos que tiene el transcnpio) ocurre un cambio enzimático de una C por una ü que ¿enera una señal de terminación prematura; L'AA que hace que concluya la traducción dando logar a una apoiipopmteína más corta que la expresada en otros tejidos. 3.3.4. TRADUCCIÓN El tercer gran proceso de biosíntesis de nMCromoléculas es la fonnación de proteínas a partir de ARN, utilizando el código genético. En este proceso complejo intervienen tres ti pos de ARN como se mencionó en la tabla 3.3 y ocorre en organeios especializados denomi nados ribosomas
duración. La estabilidad de las proteínas en el citoplasma depende de cuál es el aminoácido que se encuentre en el extremo amino. Pode mos distinguir en tal sentido dos grandes gru pos de proteínas: a. Proteínas de vida media larga O 20 horas); tienen como aminoácido inicial alguno de los siguientes: Met, Ser. Ala, Thr, Val, Gly. b. Proteínas de vida media corta (< 5 ’); tienen como aminoácido inicial alguno de los siguien tes; Phe. Leu. Asp, Lys, Arg. i.as proteínas destinadas a una degradación rá pida se unen a la sustancia marcadora denomi nada uhiqmíma, a través de residuos de lisina. Las proteínas sufren diversas mixtificaciones postraduccionalcs, que cambian su actividad biológica, por lo cual no todas las proteína.s maduras comienzan por metionina, a pesar de ser éste el aminoácido iniciador de la traduc ción en tixlos los casos. Las modificaciones postraduccionales que más contribuyen a la di versificación de piroteínas disponibles son la hidrólisis para dar proteínas más cortas; el autosplicing, proceso de subdivisión que eli- j mina fragmentos denominados inteínas, la | fosforilación de aminoácidos como serina, s treonina, tirosina, la acetilación del extremo | amino y la glicosilación, especialmente de Asn. * Ser y Thr. | 3 .4
Los detalles de los tres procesos: duplicación. traiMcripción y traducción se pueden consul tar en kis textos de bioquímica y biología amIecuSar citadi>s en las referencias. CONTROL POSTRADUCCIONAL DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES Una ve/ uadacidos k» ARNm que se cxprcsaa en mu deieniunada clase de célula, no tod« t» prenetna» obtenidas tienen »a misma
MUTACIONES
Las mutaciones son cambios que ocurren en la .secuencia de nucleótidos del ADN. En consecuencia pueden ser heredadas y heredables (si el cambio ya está pre.sente en uno de los dos progenitores, y ocurre en células germinale.s| o bien, solamente congénitas, si el cambio ocurre “de novo” o por primera vez du rante la gestación o el desarrollo embrionario. Las mutaciones que ocurren en células somáticas-no son heredables.
¿ | jC | * I j
(iciu lu a iiu iln lililí
TABLA 3.7. MUTACIONES 1 DE PUNTO: TRANSICIÓN Cambios en un tripleta TRANSVERSIÓN INVERSIÓN Con efecto frame-shift; INSERCIÓN SUPRESIÓN 2 DE LOCUS: Cambios de lugar de segmentos o genes
3 CROMOSOMICAS
TRANSPOSICION TRANSLOCACION INVERSIÓN
A -*G
C ->T A -> C G T etc ATC ->CTA
Pericéntrica: Paracéntrica:
ai c e n tr ó m e r o ai c e n tr ó m e r o
N o in c lu y e in c lu y e
Cambios de longitud : EXPANSIÓN de secuencias INSERCIÓN SUPRESIÓN ELONGACIÓN de microsatélites Cambios de número : ANEUPLOIDIAS POLIPLOIDIAS
La.s mutaciones ocurren espontáneamente, con una velocidad que es característica de cada gene cromosomal. Las mutaciones en el ADN mitocondrial son muy {mko frecuentes (del orden de 1 cada lü.OtK) años) lo cual se ha aprovechado para el estudio de las tendencias evolutivas en poblaciones prehistóricas. En este capítulo solamente estudiaremos la nomenclatura de las mutaciones de punto, en el ADN nuclear, o sea las que se estudian en el nivel molecular. En el capítulo 4 retomamos el tema para el nivel cromosómico. Los cambios que pueden ocurrir en un triplete que codifique para un determinado aminoáci do pueden ser los que se ilustran en la tabla 3.7, que incluye cambios en el orden de los nucleótidos o en los nucleótidos mismos. De los casos de mutación mencionados en la tabla 3.7, las supresiones, inserciones y translocaciones pueden dar lugar a lo que se conoce como cambios en el marco de lectura
{fritme shift mutationsii que afectan a todos los tripletes que se encuentran después del triplete en que tKurrió la mutación. También a nivel cromosómico puede haber mutaciones con cambio del marco de lectura. Las causas de mutaciones pueden clasificarse en físicas, químicas o biológicas (tabla 3.H). Tiene particular interés en medicina y oilontología el conocimiento de los rayos X como factores mutagcnicos. debido a su amplio uso como medio de obtención de imágenes diagnósticas. Se considera que una dosis de 70 rad (1 rad = 10 mGy) duplica la velocidad de mutación de un locus genético. Una dosis absorbida de 0.01 Gy durante el embarazo in crementa el riesgo de mutaciones en 1/1000, pero una dosis absorbida de 0.25 Gy de rayos X en general es tan grave que amenta la ter minación dcl embarazo. Según los datos de Gilda y Maallie ( 19ó2)que se anexan en la tabla 3.K, diferentes radiogra fías odontológicas tomadas en condiciones
^
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TABLA 3.8. CAUSAS DE MUTACIONES Y EJEMPLOS Causas FISICAS
Ejemplos
Tipos
Calor
Infrarrojo
Radiaciones
Alfa
1
1
Beta ___________________ ______ 1 Gamma ____________________ j U.V. Rayos X QUÍMICAS 1
Mutágenos
Ác. retinoico, anabasina
Teratógenos
Thalidomida
Oncógenos
Benzopireno •^
BIOLÓGICAS
Virus T '
Bacterias Anticuerpos
DOSIS DE RADIACIÓN EN DIFERENTES TRATAMIENTOS MÉDICOS Y DENTALES Tipos de imagen o de tratamiento Radiografía lateral para cefalometna
Dosis recibida 255 pGy en el cóndilo mandibular 475 pGy en parótidas 567 pGy en la región submandibular
Tomografia de ATM
740 pGy en el cóndilo mandibular 595 pGy en tiroides
Panorámica dental
100 mrad (radiación emitida)
Raííoscopia pulmonar
35 mrad
Ra-íación cósmica promedio
3 mrad
Radioterapia oe cáncer
2 - 4 Gy
Dosis máxima permisible
0.5 rem/año
d. d o» ton«o. d. G « . , Maa» Ora Su^, 0,al Mm , 0,01 Poma. 1992 73(5): 638
( Ic n c iii u t u iilr i ii lt ii
c>tándar pnHlucon las dosis de radiación ab sorbida que allí se indican. Hslos dalos se com paran con los de otras luentes de radiación. l.as consecuencias de una mutación pueden ser de tres clases: a) ImKuas; debido a que el cixligo es redundante hay muchos cambios, especialmente los ocurridos en el tercer nucleóiido de un tripleie. que no modifican el aminoácido ccxlificado y por lo tanto no tie nen electo alguno sobre la estructura de la pro teína. b) NtK'ivas: si el cambio en el triplete determina un cambio en el amim>ácido. la pro teína de la cual hace parte puede sufrir graves iTOxlificaciones ya que la forma de ésta de pende de la secuencia de aminoácidos y ade más sus propiedades fisianjuímicas pueden alterarse por un soUi aminoácido que cambie como ocurre en el caso de la anemia de célu las falsiformes, enfermedad debida a que el sexto aminoácido de la hemoglobina se cam bia por otro, c) Benéficas; el cambio en uno o más aminoácidos puede dar lugar a una nueva propiedad de la proleína. o una proleína nue va, que resulte ventajosa en el desarrollo evo lutivo de la especie. MECANISMOS REPARADORES DE MUTACIONES La mayor pane de las mutaciones que se pro ducen son corregidas mediante mecanismos de reparacióm del ADN; de no existir tales mecanismos, en un tiempo breve se acumula rían demasiadas mutaciones como para ser viables para la continuidad de la vida. EXPANSION DE SECUENCIAS REPETIDAS Uno de los tipos de mutación más difíciles de explicares la amplificación de secuencias. Por lo menos cuatro enfermedades humanas gra ves se deben a este tipo de mutación: el cro mosoma X frágil, la distrofia miotónica y la atrofia muscular, espinal y bulbar (síndrome
de Kennedy) y la enfennedad de Hunimglon Hn el caso del cromosoma X trágil, enferme dad que implica un retardo mental grave, un segmento (.'CCí, en el gene I MR I. del cual normalmente hay entre b y fi4 repeticiones se guidas. se amplifica hasta 2(K) - 1..MM) repetí ciones. Cuando el número de copias se en cuentra entre .*>() y 2HU. la persona es relativa mente normal pero se considera como porta dor premulacional. Hn el síndrome de Kennedy, que es una atro fia espinal y bulbar progresiva que incluye degeneración de las neuronas motoras, la se cuencia que se amplifica anormalmente es una secuencia CAG. K1 gen que se altera ccxlifica un receptor de andrógenos. Las personas nor males tienen una longitud de 21 repeticiones, en tanto que las personas afectadas tienen en tre 40 y 52 copias de CAG. Hn la distrofia miotónica la secuencia CTG. que normalmente es de unas 5 repeticiones, se amplifica hasta 50 copias. La enfermedad de Huntmgton (airea y demen cia. atrofia de neuronas) también se pnxiucc por expansión de una secuencia de CAG. El número normal de copias es de 11 a M: en los casos de enfermedad de Huntington se encuentran de 42 a 1(X) repeticiones. El número de repetWKines por encima de lo normal se correlaciona fatal mente cm la edad en que se inicia la enfermedad y la gravedad de la misma. Las secuencias CAG. que axlifican glutamina, son las más frecuentemente involucradas en expansiones patoUigicas de proteínas, que afec tan procesos neumfisioliSgK'os por acumulaaón de las proteínas ncas en glutamina en células específicas del sistema nerv ioso central 3.5
EL GENOMA HUMANO
1.a secuencia completa del AON de una espe cie constituye el itenoma. Hn el caso del bu-
a 0
4S
Crmfñ, m
iklnWfiAx^
nuiK>. f>ia vecuencia 3t encuentra distribuida en vTv>nK>*Mi»s Los fragmentos que a v dilicaD pnMctnas dan tugar a lo que dcnomi* «samtx. ¡t se publicó eu el número de febrero de 2001, de la re vista Srñmre. con la cixiperación internacional de muchus centros de investigación genética. Sin embargo, la secuencia de los 24 cromosomas 1 22 autosómicos. más un X y un YI distri buida por cromosomas, en el 2001 solamen te se había completado para tres de ellos y se Inquieren por lo menos dos años más para asignar las secuencias a cromosomas y rela cionarlas con funciones y patologías especí ficas. Esta segunda tarca se conoce como genómica: ciencia que estudia las secuencias, (geDÓmica estructural) y las funciones de ios genes y la regulacióo de la expresión de los genes (genómica funcional) y deberá ser contuwada con la proteómica: ciencia que estu cha las funciones de las proteínas con base en su secuencia . D primer genoma procanócico que se desenbsó en su totalidad fue el de la bacteria Hatmopkitui influenzas: el pnmer genoma cncanóckx) descifrado fue el de ádcrhú/timvrej cmrvúáir. se conocen los genomas cotnde otns ICO especies entre ellas Aíewmtpora. £. caéi. Ürosophila y más fecicntcnente d t»6$l Los genooias completos de MfKcies en exuacaáo se están completando y fiMadando con aúna, a su consenación. El cfm putoáe todas las secuencias de .ADN que codifíean pvoiefnas te denomina proieoma.
Los fragmentos que axlifican secuencias de aminoácidos .se denominan e.umes y pueden encontrarse separados por fragmentos que no axlifican (secuencias sin sentido) llamados mtnmes. Los intrones se clasifican en dos grandes ca tegorías; Los intrones 1 no son autoempalmables; se eliminan por el simple acercamiento en el espacio de los exones vecinos; los del grupo ii se autoempalman pasando p
( ti'iii’l ú a m iile t u lu r
TABLA 3.9. DISTRIBUCIÓN DEL PROTEOMA HUMANO POR FUNCIONES 1
Procesos de biosíntesis de macromoléculas
22%
Metabolismo
17
División celular
12
Defensa contra patógenos
12
Transducción de señales ; y regulación
12
‘ Proteínas morfogenéticas
8
Otras funciones
17
De la mayoría de los genes que cixlifican pro teínas existe solamente una copia en tcxlo el genoma haploide. pero hay muchas repeticio nes del mismo gen en el caso de los fragmen tos que cixlifican para ARNt y ARNr y los que cinlifican las histonas.
ADN satélite: secuencias cortas í5 a KK) pb) que se repiten miles de veces. Se les ha llama do satélites porque al centrilugar en un gra diente de densidad se separan en bandas aisla das. Se locali/,an (undamenialmente adyacen tes al centrómero (capítulo 4j de los cromo somas. ADN minisatélitc; secuencias intermedias, de aproximadamente l.S pb con l.lXK) a 3,(K)0 repeticiones. ADN microsalélite; secuencias muy cortas (2 a 5 pb) en grupos de 1(K) o menos repeticio nes, dispersas en unos .30.(XX) loci diferentes, casi siempre en regiones no codificadoras, específicas de cada individuo y usadas ptir ello para su identificación inequmKa. En las célu las de algunos tumores se ha encontrado que los microsatélites son inestables, es decir, cam bian de tamaño. Las secuencias moderadamente repetidas pue den tener o no función cixlificadora.
d. Secuencias transponibles e. Secuencias cuya función aún no se cono ce
Las secuencias moderadamente repetidas con función codificadora se pueden clasificar como elementos cortos interpuestos, disper sos en el genoma (ECIN). (SINE en ingles short interspersed eiements) si tienen men(>s de 500 pb (cl ejemplo clásico es el Aki. en humanos, que tiene .300 pb \ debe su nooüse a que contiene la secuencia reconocrda por ta enzima de restricción .Alu) \ elementos largos interpuestrrs (ELIN i que generalmente tienen mas de 1 000 pb tcomo el 1.1 que tiene 6.000 pb). El KLIN Ll tiene 6,000 pb > codifica la transenptasa reversa interna que partKipa en cl proceso de transpivsicióo de segmentivs de ADN
Las secuencias altamente repetidas se reco nocen porque se renaturalizan rápidamente después de haber sido separadas la.s cadenas por calentamiento. Se dividen en tres subconjunios;
Tivlos los individuos de una misma especie comparten una gran porción de artHmuj idén tica. que corresponde a la que contiene espe cialmente la informacttin biológica común a la especie uncluyendtv los Hamados “genes ca-
En relación con el grado de repetición, encon tramos en el genoma humano; a. Secuencias altamente repetidas b. Secuencias moderadamente repetidas c. Secuencias no repetidas (de copia única) Adicionalmente encontramos en el genoma;
5V
(arM rArw )> um r \f^ k M H k tJ r s tn k m h
n\
•íTv»'" thtmtket'ptis) irklispcnsables para la 'aipcn neiK'ia. El únici>casocn que el genoma es casi 100*5^ idéniieo es el de los gemelos HÍén{jc\>s. riK'iKKigdiicos (sección 6,6). que vs«i clones naluniles.
en dicho segmento? (.Sugerencia; escriba prí. mero el ARNin y la secuencia de aminoáei. dos que normalmente codificaría este seg. mentó y luego sí escriba la secuencia en con trasentido).
Liís evtrenx^s de los cromosomas tienen unas secuencias comunes a tixlos los vertebrados, denominadas telómews. Secuencias repetidas de TT.AGGCí/CCCT.A.A. pero con diferente longitud de esta repetición se presentan en to dos los vertebrados, algunos protozoancis y hongos (sección 4.2).
3. Si la secuencia de la pregunta 2 se cambia por;
El genoma desde el punto de vista funcional se distnhuye como se ilustra en la tabla ,V9 ALFTOEVALUACIÓN Y PROFUNDIZACIÓN I. Una sonda específica para identificar A. Actimsmycetemcomitans tiene la siguiente secuencia inicial; 5P ........ATTGGGGTTTAGCCC........3’P
a> EscTiba la secuencia de ADN complemen taria de este fragmento, la .ual se espera que fonnará un híbrido con dicho segmen to »i en una muestra se encuentra la bacte ria A Actinomycetemcomitans. bt Empleaiido el ciídigo genético, traduzca la secuencia de aminoácidos codificados por ei segmento de sonda indicado. ci Escriba el fragmento de ARVm que rcsulu de ki tnuMcnpción del segmento. 2
Si se conoce el segmento de ADN sigmeetr
5P
TATGATGGAATTGTA........3 P
¿Cuál sería la vecueacta en sentido incorrec to qoe puede utilizarse para bloquear al gen
5’P ........TATGTGGAATTGTA.......... 3’P
i.Qué tipo de mutación se ha pnxlucido, qué cambios introduce en la secuencia de aminoácidos y qué consecuencias supone usted que pueda tener? 4. Consulte en textos de farmacología, o de microbiología, o en la biología celular y molecular de G. Karp (referencia 7, p.475) ¿en qué puntos de la biosíntesis de macromoléculas interfieren los siguientes antibióticos?; Tetraciclina. cloramfenicol. estreptomi cina. puromicina. mitomicina. actinomicina D. 5. Con la información obtenida elabore un cuadm que ubique los antibiiMicos por su modo de acción en los procesos de biosíntesis de macromoléculas (ácidos nucleicos y proteínas). 6. ¿Cuántas bases, cuántos tripletes y cuánta energía se requiere para axlificar y sinte tizar la somatotnedina C, que tiene 35 ami noácidos. asumiendo que se sintetiza di rectamente en el ribosoma? (Dato; por cada aminoácido en la síntesis ribosomal de pro teínas se gastan 3 GTP y I ATP). 7. La llamada "temperatura de fusión” íTm) de un ADN es la temperatura a la cual se separan en un 50% las dos bandas. Usualmente esta temperatura oscila entre 80 y lOOC y depende de la cantidad de guanina
presente, ya que ésta, al lormar tres puen tes de M es la que da más estabilidad a la unión entre las hélices. La relación es la siguiente: Tm = 69.3
-I-
A A
B B
C C D D
0.41 (G -i- C)
En donde Tm se expresa en grados centígra dos y las concentraciones de G y C se dan en moles 9Í-. Calcule el valor de Tm para un ADN que ten ga 25% de G. Explique por qué el porcentaje molar de C debe ser igual al de G. 8. La comparación de los fragmentos resul tantes del tratamiento de un ADN con enzimas de restricción (polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción) permite reconocer las semejanzas, por ejemplo, entre un niño, la madre y dos posibles padres, o entre el AON de un sospechoso de un crimen y el ADN en contrado en el lugar del crimen. Obser vando cuidadosamente las placas de seg mentos de ADN que se muestran a con tinuación (figura 3.7) decida cuál es el verdadero padre del probando cuyo ADN también se muestra, junto con el de la madre 9. La glicoforina A es una proteína de los eritrocitos, que tiene 131 aminoácidos 1.a secuencia inicial es; NH, -Leu - Ser - Thr - Thr - Glu - Val - Ala - .Met - His Thr.......... COOH Escriba una posible secuencia de nucleótidos del ARNm que podrían codifi car este fragmento. Sugiera una explicación de por qué esta proteína no comienza por metionina. si se sabe que la señal de iniciación es siempre este aminoácido.
10.
En las siguientes preguntas marque con una X la opción que considere más co rrecta;
Un ARN se distingue de un .ADN: a) Porque contiene timina b) Por el tipo de bases pirimídicas que con tiene c ) Por la pniporción de guanina que contiene , d ) Por la cantidad de fosfato e) Por la posición del fosfato en el anillo de la ribosa 11 La cantidad de guanina en un ácido desoxirribi>nucleico es siempre: a) b) c) d) e)
Igual a la cantidad de .A Igual a la cantidad de C Igual a la cantidad de U Igual a la cantidad de T Igual a la cantidad de fo'^fato
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5^ . V
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C * - V Y
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p u n ir y fr i iulukides <
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
GENOMA HUMANO
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k a rp Geraid Biología celular y molecular Ed. .VIcGraw Hill Inieramericana Méxi co. 1998 8 (>rifTith .Anthony, et al. Genética moder na Ed McGraw Hill. 2001.
Capítulo
El nivel celular
4.1 TIPOS DE CELULAS Las células de los seres vivos en general se pueden clasificar en dos categorías, según ten gan o no un núcleo con membrana. Bacteria, y archaea no tienen núcleo y por ello se deno minan procahóticay. las células de vegetales, animales, hongos y protozoarios tienen núcleo y por ello se denominan eucahóticas. Las células del organismo humano se dividen en dos grandes categorías: Células autosómicas: son las constituyentes de todos los tejidos, excepto las células ger minales. Células germinales (gónadas): el esperma tozoide y el óvulo son células que se distin guen de las demás por dos aspectos: i) Tienen solamente la mitad de la información genética, ii.) Se duplican por meiosis, en vez de mitosis como ocurre en las células autosómicas.
4.2 CROMOSOMAS Los organelos intranucjeares que contienen la información genética reciben el nombre de
4 cromosomas. Están formados por ADN y pro teínas (histonas. protaminas y proteínas aci das del grupo HMG o grupo de alta movili dad) que sirven para organizar la doble hélice en un espacio muy reducido y también parti cipan en la regulación de la transcripción. La forma de los cromosomas varía según la etapa del ciclo celular en que se observen. Usualmente los cromosomas humanos se obsersan en la metalase, cuando se encuentran muy condensados y ya se han duplicado, pero se encuentran todavía unidos formando lo que se contxre como cromátides hermanas. Cada especie tiene un número fijoe invariable de cromosomas (tabla 4.2). Al comparar especies diferentes, v.gr. el hu mano con el ratón, se encuentran segmentos parecids monos antroptúdes tienen dos cromosoma.*» más que el humano. l.os dos cromosomas adi cionales, si se juntan, equivalen banda por ban-
J
54
ümtiHü purú e%p^Í4tÍUÍtkit\ ttdémiíHÓ^ua^
TABLA 4.1. COMPARACIÓN DE LOS CICLOS CELULARES MITOSIS
MEIOSIS
Ocurre en células somáticas
Ocurre en células germinales
üru división celular da lugar a dos células hijas
Dos divisiones celulares dan lugar a cuatro células sexuales (gónadas)
Se conserva número de cromosomas
Se reduce a la mitad número de cromosomas
Por cada división hay una fase S (síntesis de ADN) premitósica
Una fase S premeiótica para las dos divisiones celulares --------------- 4_ .
Usualmente no hay emparejamiento de cromosomas homólogos
f
i En la profase I hay emparejamiento i completo de los cromosomas homólogos
Normalmente no hay entrecruzamiento Por lo menos hay un entrecruzamiento de fragmentos de cromosoma ; de fragmentos de cromosomas homólogos Los centróme ros se dividen durante la anafase
Los centrómeros no se dividen en la anafase I pero si se dividen en anafase II
Proceso conservativo del genotipo
Hay variación del genotipo
RGURA 4.1. SINTENIA ENTRE CROMOSOMAS HUMANOS Y DE RATÓN Cnym»on
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Cromoaofnat da rMón
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O K N H IC A
V I O O F H '’ '
da al cromosoma 2 del humano, lo que indica que en el período de evolución en que se se pararon las dos ramas, un cromosoma entero tue iraslocado y (Kumó una lusicín que redu jo de 48 a 46 el número de cromosomas. El número de cromosomas propio de las célu las autosómicas de la especie se contK'e como número diploide. En las células sexuales exis te solamente la mitad de dicho número o nú mero haploide. Esto se debe a que el número de cromosomas realmente diferentes es el nú mero haploide (2.^ en el caso del ser humano); el número diploide resulta del hecho de que cada cromosoma, con excepción del cromo soma Y. tiene un duplicado idéntico. En determinado momento del ciclo celular, cuando se han dividido ttxlos los cromoso mas. pero todavía no se divide la célula, el número de crormisomas llega a ser letraploide. es decir, se encuentran cuatro copias (una tetrada) de cada cromosoma. En la mujer hay dos cromosomas X en las células autosómicas. pero casi siempre uno de ellos se inactiva y se pega a la cara interna de la membrana nuclear formando un corpús culo que se conoce con el nombre de corpús culo de Barr o "cromatina sexual". El fenó meno es debido a la compactación de la cromatina. La inactivación de un cromosoma X ocurre en el embrión y se conoce como “lyonización". por haber sido descrito inicialmente por la Dra. Mary Lyon. en 1%1. El cro mosoma X que se inactiva es indistintamente uno cualquiera del par. es decir, la inactivación ocurre aleatonamente. por lo que en casos de enfermedades genéticas ligadas a X en unas células puede encontrarse inactivado el cro mosoma X normal y en otras se inactiva el portador de una alteración ligada a X. Ea nomenclatura de las partes más imponanlev que se distinguen en un cromosoma se aprecia en la figura 4.2:
TABLA 4.2. NÚMERO DIPLOIDE DE CROMOSOMAS DE ALGUNAS ESPECIES Ascaris
2
Drosophila (mosca de la fruta)
8
Trigo
14
Maíz
20
Gato
38
Ratón
40
Mono rhesus (Macaca mulata)
42
Hombre
46
Monos antropoides
48
Oveja
54
Vaca
60
Perro
78
Cangrejo ermitaño (Lymulus)
254
FIGURA 4.2
I
Telómero Brazo corto (p)
y f Centrómero Brazo largo (q)
¥
E!l cromosoma está formado por dos .segmen tos o brazos que se ctmocen como brazo cor to (p) y brazx> largo (q).
I
El centrómero es la región por donde se unen los dos cromosomas al terminar su duplica ción y el telómero es el extremo de cada bra zo En el centrómero se encuentra una pn>teína denominada cinetocoro, que es el sitio de fijación de los microtúbulos del huso acromá tico durante la mitosis. En los cromosomas humanos el centrómero contiene una secuen cia de aproximadamente 170 nucleótidos (DNA satélite) que se repite entre 2.000 y 30.000 veces.
2. Protegen el ADN contra la degradación pof nucleasas 3. Evitan la fusión de los cromosomas pof sus extremos 4. Regulan el tiempo de vida celular. Entre más largo sea el telómero, más tiempo vive la especie en promedio.
Los telómeros de ttKlos los vertebrados son secuencias de
Cromo%omas metacéntncos: son bastante si métricos; el centrómero está centrado con rev pecto a ios telómeros (figura 4.2).
5’....TTAGGG...3’ 3’....AATCCC..5’ en las cuales la cadena rica en G se extiende unos 12 a IS nucleótidos en una sola hélice, formando el extremo del cTomosoma. La se cuencia TTAGGG se repite miles de veces y es Igual en todos los vertebrados. La cola de la cadena rica en G es mantenida por la telomerasa, enzima que tiene actividad de transcrípta.sa reversa y que se puede conside rar también como una ribozima debido a que el templete de ARN es|||comp(Miente integral de la enzima De esta manera la longitud de los telómeros se mantiene constante gracias a la enzima telomerasa que cataliza la formación de se cuencias repetidas en el extremo 3* de la ca dena rica en G. La telomerasa no actúa en las células cancerosas, por lo cual estas células se dividen sin control telomérico del número de divisiones previo a su apoptosis. Por ello la telomerasa parece estar implicada en algunos tipos de cáncer, como el de pulmón.
Los croriHisomas se distinguen entre sí por su forma, tamaño y bandas. De acuerdo cog la forma se distinguen;
Cromosomas submetacénlricos y melacénlncor son asimétricos. El centrómero se encuen tra más cenca de un extremo que del otro. Cromosomas acrocéntrícos: son los mií asimétricos. Tienen muy descentrado el centrómero. Algunos de ellos presentan “sa télites” o porciones casi separadas del resit del cromosoma. Cromosomas circulares; las bactenas tiene» un solo cromosoma circular, que contiene toda su información genética, al igual que su cede en los plá-smidos. las mitocondnas y al gunos virus. 4 .3
CARIOTIPO
Los telómeros tienen funciones muy impor tantes:
Es la secuencia ordenada a partir de micrografías. de los 23 pares de cromosomas di células autosómicas humanas (figura 4.3). Además del tamaño y forma, los pares de eromoMimas en un cariotipo se pueden distinguir por las bandas claras y oscuras, distinguible por métodos de tinción especiales. De acuer do con el colorante que se emplee para la tinciiii' se aprecian bandas R, Q. etcétera.
1. Se requieren para la división aimpleia del cromosoma
El cariotipo se obtiene con fines de diagnósti co a partir de leucocitos de sangre periféric*
t.lnivehrlul.iicultivados en el laborau>no. Fermiie detectar la presencia de cromosomas aruirmalcs o la ausencia de cromosomas y determinar el gé nero a nivel celular, por la presencia o ausen cia del cromosoma Y
4 .4
57
LOS GENES
Gregor Mendel. hacia el año IK60. intuyó que cada rasgo estaba controlado por un factor de herencia, que solamente hacia 1910 recibió el nombre de gen El concepto siguió siendo un simple constnicto abstracto por cuanto no se comxría su sustrato molecular. La existencia de genes se infinó por la estadística de los rasgos heredables, asumiendo que eran inde pendientes y se segregaban de manera inde pendiente al pasar de padres a hijos Rasgos
En la figura 4,4 se indican los, cromosomas humanos de mayor importancia en «xlontología. Por fuera del círculo está el bra/o cono (p) y por dentn). el bra/o largo Se indican las alteraciones o el tipo de información de interés odontológico que se encuentra en cada bra/o.
FIGURA 4J. CARIOTIPO HUMANO
m m
1
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■ ■
■ ■
i
t ■ 1
Cromosoma T’po:
1
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■
i
■ ■
i
i■
i1 1
i■
i
■
i
1 M G A
2 S Q A
3
4
5
M G A
G B
G B
f
m í ■
Cromosoma 13 Tipo: A Tamaro
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1
1 ■ ■
m
Grupo;
A = Acrocéntrioo M = Metacértrico S = Sutxnetacéntrco
1 ■ ■
■
M D
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15 A M
16 A P
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G = Grande M = Mediano P = l'^equeño
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vamü/bítm£j£hforMendel(v.sr. ^ ma. las bandas de un crumosuma c incluw kíexíunytsformotamañodelas cambios enel númerode cromosomas. \^'sajiies)et3nexplicableshape!'
nehayunfactoraisJado'quepasa Se distinguen ¡as siguientes clases de muíawalasiyuieiue.Actuaínknte dones cwmosómicas: ' ’cswifrkmeníode *■
lámlu^iráíinidode Supresión de un fragmento de cremosofe¡knommbcusúel na (v.gr. el cromosoma filadelfia es iio fkiJÍKrcapítulo cromosoma 22 incompleto, que causa p* ?
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5
V
Iransposicíón translcKación de trajínenlos dentro del mismo cromosoma,
PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN Y PROFUNDIZACIÓN
TransliK'ución recípnK'a; intercambio de tragmenlos de cromosomas diterentes (v.gr, del 14 y 21 y del 21 y 22, en el síndrome de DoiAn).
Marque con una X la respuesta que considere más correcta y explique o justifique su res puesta 1.
Polisomías; presencia de más de 46 cromo somas Vneuploidias; presencia de menos de 46 cro mosomas Ejemplos importantes de polisomía van desde la tnploidía total (69 xxx) descrita en una mujer rusa, normal, hasta el síndrome de Klmefelter (47 XXY). el síndrome de I^íwn (47 cromo somas en totírt. con un isiKTonn>soma 21 adi cional. anormal), el síndn>me de Edwards (47 cromosomas en total, con un isiKTomosoma 18 ad icio n al, anorm al, que causa micrognatismo severo) y la trisomía 13 (sín drome de Patau). Un ejemplo impi>rtante de aneuploidía es el síndrome de Tumer: 45, X (capítulo 9).
.Si es m a y o r e l n ú m e r o d e c ro m o s o m a s d e u n a e s p e c ie se p u e d e a f ir m a r q u e:
a) También es mayor el número de genes que contiene b) Es una especie más evolucionada e ) Tiene más funciones biológicas d) Contiene mayor cantidad pi'tencial de in formación e) Contiene mayor cantidad de secuencias sin sentido 2. Los lelomeros son: a) Secuencias terminales de toda molécula de ADN b) Secuencias diferentes en cada especie c) Secuencias propias de cada individuo d ) Secuencias que tienen diferente longitud en cada individuo e) Secuencias que vanan mucho en células especializadas REFERENCIAS BlBLIO G R Á nC A S 1. (irífTíth AJ et al. Genética moderna Ed. McGraw Hill España, 2()01. 2. Lodi.sh H et al Molecular Cell Biology Ed. Freeman San Francisco USA. 2000.
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Capítulo
Upos de herencia
5.1
TIPOS DE HERENCIA
Cuando un gen controla un rasgo de manera exclusiva, y además este rasgo sólo puede te ner dos presentaciones posibles, es más fácil entender el mecanismo de la herencia. En este caso se habla de herencia mendeliana, por cuanto Mendel exitosamente y sm saberlo es cogió para estudiar rasgos que dependían de un solo gen. Pero hay muchos rasgos biológi cos de interés que son poligénicos o multigénicos, es decir, dependen de la acción combi nada de varios genes y también hay casos en que un gen tiene efectos diferentes.Tales ca sos son llamados de herencia no mendeliana. Se conoce conto pleiotmpismo el caso de un gen que contr<3la varios rasgos. Un ejemplo de gen pleiotrópico es el gen de la hormona TSH. Puede presentarse también para algunos ras gos el fenómeno de epistasis, que consiste en la interacción de dos genes diferentes, de modo que uno impide la expresión del otro. El gen que queda enmascarado se denomina hipostásico. Las características de un diente son poligénicas, es decir, no hay un gen único que de termine la pt)sición, forma y tamaño de cada
5 uno de los dientes. .Actualmente se considera que hay un gen responsable de la posición de cada tipo de dientes, pero las características dependen de la interacción de varios genes. Se denominan alelos a las diferentes versio nes de una misma característica, atribuibles a la expresión de estados diferentes de un gen. Cada alelo autosómico es heredado de uno de los padres, de modo que si los dos progenito res tienen la misma forma alélica, el individuo será homozi^ótico para ese gen, pero si recibe dos formas alélicas diferentes.del mismo gen. una de cada progenitor.el individuo es heterozi^ótico. Ejemplos de rasgos mendelianos de fácil estu dio por presentar sólo dos formas alélicas son los siguientes; La forma de inserción de la línea del cabello en la cabeza (con un pico al centro o una línea continua) o la forma como el lóbulo de la oreja se relaciona con la piel (pegado o separado), la presencia o no de hoyuelos en el mentón o en la mejilla, la capacidad de captar o no el sabvir de algunas sustancias como la feniltiocarhamida y la presencia o ausencia de una pnvieína. étimo la amelogenina del esmalte dental.
/H tn i f \ / v \ i f t l k k i < i f t iH hm litÍ4n;i<'a\
E> tustanie frecuente en los rasgos humanos que existan más de dos formas alélicas (v.gr. k>s grupos sanguíneos son multialélícos). o que presenten un rango cuantitativo de \ ariación. como en la estatura. Algunos rasgos como el t*olof de los ojos) de la piel se pueden reducir a dos alternativas: pigmentados o no pigmentadevs. aun si cada uno de estos extremtvs da lugar a muy variados colores.
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•.
l as dos formas alélicas de un gen mendeliano pueden expresarse con una misma letra, usan do la mayúscula y la minúscula para distin guirlas. Si la forma alélica es la misma en los dos cromosomas homólogos, podrá haber dos tipos; AA y aa, que llamaremos monozigótu os. La combinación Aa sería la única forma heierozigótica. Un gen es dominante si la característica genolfpica se expresa tanto en la forma monozigótica como en la hetenozigótica. es decu, si AA = Aa. lo que implica que basta con que uno de los dos cromosomas homólogos contenga el gen para que éste se exprese. Los genes dominantes tienen "suficiencia haploide”, es decir, no tienen que estar repetidos para expresarse.
Debe enfatizarse que en realidad los genes no son los dominantes o recesivos, sino los ras gos. Los genes pueden ser mono o dizigóticos, pero no dominantes o recesivos. Los alclos hacen referencia al genotipo, en tan to que los rasgos hacen referencia al fenotipo Normalmente todas las células contienen las mismas vanedades alélicas, pero hay casos de mosaicismo, en que la fonna alélica puede ser distinta en un tejido u órgano que en otro. En el ca.so del ganado vacuno o las cebras es co mún el mosaicismo en la piel, lo que determi na que partes de la piel tengan un color y otras no lo tengan. En el ser humano, el mosaicismo puede dar lugar a individuos hermafrodiUs (ginoandromorfos). Se puede presentar también el caso de dos for mas alélicas que se expresen simultáneamen te. lo cual .se denomina codominancia. Por ejemplo, el grupo sanguíneo AB resulta déla expresión simultánea de los genes que codifi can para las proteínas A y B. Teniendo en cuenta las características de ser dominante o recesivo, y de estar el gen en cro mosomas autosómicos o sexuales, se distin guen cuatro tipos de hereiK'ia (tabla 5.1). Toda patología se describe en principio indicando a cuál de los tipos de herencia pertenece. En la tabla -S. I se comparan las cuatro variedades de acuerdo con los aspectos que normalmente permiten distinguirlas fenotípicamente y se in cluyen ejemplos relevantes de cada una de ellas
Un gen es recesivo si sólo se expresa en el caso de que la información esté en la misma forma alélica en los dos cromosomas homólogos. Se dice en este caso que el gen haploide es insuficiente. En este caso AA se expresa en forma diferente a .Aa y aa. La ex presión fenotípica en el caso de .Aa puede en algunos casos ser intermedia entre la de AA y b de aa, pem en otros casos, es una tercera variedad fenotípica.
5 .2 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Dicho en otra forma, el alelo dominante se empresa asi se herede solamente de uno de los progenitores, en tanto que el recesivo se ex presa sobmeote cuando se hereda la misma varuDie dH gen. de los dos progenitores
Se dice que un rasgo se hereda en forroi autosómica cuando el gen que lo determina se encuentra en un cromosesma autosómico ? es dominante por definición cuando la fonw homozigótica y la hetcrozigótica expresan el
iifu ts itr hi it’Ht ui
Sí
TABLA 5.1. TIPOS DE HERENCIA N o m b re
D e fin ic ió n
I
‘i
P a tró n d e
s a n o s :a fe c ta d o s
tr a n s m is ió n
rie s g o
Vertical
fEdad de tos
_______ i !
p a d re s
c ra n e o fa c ia t
A u to s ó m ic a
El rasg o se
1:1 igual en
d o m in a n te
e x p re s a en
h o m b re s y
hom o y
m u je r e s
F a c to r d a
I
R e la c ió n
E je m p lo s
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D is o s to s is
E h ie r-D a n lo s 3
I
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A m e lo g é n e s is i
h e te ro z ig o to s
im p erfe cta.
AA=Aa
F ib ro m a to s is
A u to s ó m ic a r e c e s iv a
El rasg o se
1 :3 igual en
H orizon tal,
C o n s a n g u i
e x p re s a
h o m b re s y
hay
n id a d
s o la m e n te en
m u je r e s
p o rta d o re s
I
I
T a y -S a c h s
I
P ie rre -R o b in
,
E l g e n e s tá en
5 0 % hijos
V ertica l
G é n e ro
H em o filia
I ' ! !
el c ro m o s o m a
v a ro n e s
c ru za d o
m ascu lin o
Duchenne
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X
a fe c ta d o s
m a d re -h ijo
h o m o z ig o to s
I
Apert H ip o fo s fa te m ia
sanos
fa m ilia r
A A ^ A a^aa L ig a d a a X
¡
gingiv al
A cro m ato p sias X frágil
M ito c o n d ria i
El g e n e s tá
Ig ual en
S e h e re d a
E n fe rm e d a d
K e a m s S ayre:
en el A D N
h o m b re s
d e la
m a te r n a
fo s fo rila c ió n
m ito c o n d ria i
y m u je re s
m a d re
oxidativa an o rm a l
im p ro n ta
E x p re s ió n
Ig u al en
C uál de
d ife re n te si se
h o m b re s y
los p a d re s
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rasgo, es decir, a los genotipr>s AA y Aa co rresponde el mismo fenotipo, porque basta con que uno de los dos crom osom as homólogos tenga la forma alélica. para que ésta se exprese. En general, las patologías dominantes son menos graves pero más frecuentes que las
recesivas, pero hay patologías graves hereda das en forma A.D como el síndrome de Crouzon. La relación entre hijos sanos afectados es 1: 1 y la relación hombres; mujeres afectados tam bién es 1: 1. No existen portadrws sanos. El patrón de transmisiiSn es vertical, lo que se
rrftrtr j .jco \o libsenan >.'asos en cada gcnera». h'wt Li (VUKipai tactor de nesgo es la edad lie padres, especialmente la edad de la madre 5.3 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
fertilidad y potencia sexual. I!1 patriin de he rencia necesariamente es de padre a hijos van>ncs. .Algunas características como la calvi cie. que son más frecuentes en hombres, pro bablemente están mediadas por un factor hor monal masculino. 5.6 HERENCIA MITOCONDRIAL
Cuando un rasgo uxlifícado pi)r un gen de un en>mv'Nt>rna autosrSmieo te expresa solamen te en los homo/igotos, es decir, cuando está repetida la tcMina aiélica en los dos cnsmosomas. decimos que es recesivo. La relación en tre hijos afectados y sanos es I; 3. y por tanto son alteraciones menos frecuentes. La rela ción entre géneros es I: I Hay portadores sa nos que son los heterozigotos. El patrón de herencia es horizontal, es decir, se presentan ta-sos en hermanos y en tíos y sobrinos. El prirK'ipal factor de riesgo es la consanguini dad. 5.4
HERENCIA LIGADA A X
Los rasgos dependientes de genes del cromo soma X se expresan en forma diferente en hombres y mujeres, siendo obviamente más frecuente la alteración en hombres por tener un solo cromosoma X. Si la alteración se ex presa en hombres necesariamente es dominante y eo coasecuencia también puede heredarse CB mujeres con un cromosoma X afectado. La alteración se puede manifestar en 50^ de k» hijos y las mujeres pueden ser portadoras sanas o levemenie afectadas. El patrón de he rencia es de madre a hijo o vertical cruzado, es decir, se observan casos cada dos genera ciones 5.5 HERENCIA LIGADA A Y (HOLÁNDRICA) Exctttwva de los hombres, ca.si siempre los rasgos dependientes del cromosoma Y tienen qae vw con caracteres sexuales secundarios.
.Se heredan por línea materna exclusivamente aquellos rasgos codificados en el AD.N mitíKondrial por cuanto es el óvulo el que pro vee la mayor cantidad de mitcK'ondrias y cito plasma. 5.7 IMPRINTING El efecto de ciertos genes depende de que se hereden dei padre o de la madre. 5.8 DISOMÍA UNIPARENTAL Los dos miembros del par homólogo se here dan de un mismo progenitor y no como es lo usual, uno de cada uno de los progenitores. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN Y PROFUNDIZACIÓN 1. La capacidad de enrollar la lengua es un rasgo mendeliano en humanos. Determine el porcentaje de personas de su grupo que tienen dicha capacidad y el porcentaje que no la tiene. Subdivida ese porcentaje por géneros para determinar si hay diferente proporción en cada genero. 2. Con los siguientes datos acerca de una de terminada enfermedad, indique cuál es el tipo probable de herencia: La enfermedad se presenta en el probando (ver capítulo 6), que es de género masculino y en un tío y una prima, pero no en los padres. Una hermana presenta signos benignos de la mis-
/(,«/»(/<■ llfll III llt
ma enfermedad. Los padres del probando son primos hermanos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bolsover S R et al. From Genes to Cells Wiley - Liss New York, 1997. 2. Winchester A M. Laboratory Manual of Genetics W.C. Brown Co. U.SA. 1979.
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Capítulo
Los genes en las poblaciones
6.1 FRECUENCIA DE ALTERACIONES GENÉTICAS Las aUeracione» genéticas deletéreas para el organismo humano ocurren con una frecuen cia mayor de la que se supone. En los países desarrollados llegan a ser la primera causa de mortalidad en menores de un año, en tanto que en los países menos desarrollados son la tercera causa de mortalidad en el mismo ran go de edad. En realidad, ocurre que la mayoría de las mu taciones y alteraciones genéticas pasan inad vertidas porque el 75‘Jf de las mutaciones no reparadas ocasionan la muerte durante el pe ríodo de gestación o al nacer (mortinatos). Solamente un 6% se observan en el primer año de vida y el 1991: tienen manifestaciones tardías, durante el período de crecimiento y desarrollo o incluso en la edad adulta, por lo cual no se aprecian al nacer y no se etiquetan como “congénitas". Estas aclaraciones son importantes para tener en cuenta que los rasgos congénitos, o sea aquellos que se pueden apreciar al nacer, no reflejan toda la importancia de los factores
6
genéticos. Se dice que un rasgo obscrv ado en el recién nacido, v.gr. la presencia de paladar fisurado, es heredado y heredable si la madre o el padre ya presentaba el mismo rasgo. Con mayor frecuencia el rasgo es solamente here dable, pero no heredado, ya que los padres no lo tenían o no lo expresaron (portadores sa nos) y. en consecuencia, se puede atribuir a una mutación “de novo" que ocurrió durante el período de desarrollo intrauterino. Si la mutación nueva ocurre en células somáticas no será heredable, pues solamente las mutaciones ocurridas en células germina les son directamente heredables. Finalmente, puede suceder que se trate de una fenocopia, que es una alteración indistingui ble fenolípicamente de la ocasionada por una mutación, pero realmente debida a un factor ambiental no mutagénico. En el ejemplo del paladar fisurado, la causa puede ser una mutación en el cromosoma 4. inducible durante el embarazo por sustancias mutagénicas como el ácido retinoico, en cuyo caso sería una mutación de novo, sin antece-’ demes en los padres. Pero es posible también
FIGURA 6.1. DISTRIBUCION DE LAS ALTERACIONES HUMANAS POR CADA MILLÓN DE EMBARAZOS
Embarazos un millón
Abortos espontáneos 150,000
Anormalidades cromosómicas 75.000
36.000 abortos
39 000 tnsomías letales - 5.165 Anomalías cromosómicas -
1 649 Aneuplotdias de cromosomas sexuales
- 1 183 Tnsomías
- 3,510 trisomia 21 - 13.510 XO • 12.750 triploidias
• 758 Translocaciones robertsonianas
- 4.500 tetrapioidiai
• 758 Translocaciones recíprocas
• 4.730 otros letales
-117 Inversiones • 500 Aberraciones estructurales no equilibradas S aa *-iM ocíc'5' 'c re -ío r ana ts la qu« mcluy» parle dei centrómero
*0 8;i»4*0« e
Se Tar-er
que la fisura palatina se deba a una falla amf^mal intrauterina, mecánica, en vez de ser atnbuible ai factor mutagénico. En este último caso, se sería heredable m heredada, pese a ser .Dneérnta. 6 2 INFLUENCIA DEL AMBIENTE EN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES E! meJ'.<>amrierie no sólo puede modificar la firecvencMde nutación» en el .^DN. sino tam
bién influye durante todo el proceso de creci miento y desarrollo, determinando o no que la información presente en el genoma se expre se o no (a través de influencias en los factore> de transcripción) e influyendo también en la utilización o no de los rasgos expresados (ca pítulo 10). El efecto del ambiente sobre los genes se ex presa a través de lo que llamaremos el “esce nario de desarrollo" o “escenario epigenético’
! j >\ t ' i m \ <7 / U is ¡ u ih l ii i i i / i u \
Los genes en im determinado escenario pue den expresarse y utilizarse el potencial que contienen; en otro escenario diferente pue den pasar inadvertidos o incluso no llegar a expresarse. Hn un ejemplo clásico si bien no demostrable, Mozart debe haber tenido la predi.sposición genética para ser un gran músi co. pero le ayudó el escenario de su desarro llo en una ciudad y una familia de músicos. Si hubiera nacido en otro escenario, por ejem plo. una familia proletaria, trabajando en las minas de carbón de Inglaterra, hubiera sido imposible que compusiera música clásica a la edad que lo hizo; la necesidad de trabajar para sobrevivir se hubiera impuesto a su genialidad musical, la que no se hubiera des plegado. El ambiente puede influir en la expresión de los genes a través de sustancias ingeridas en la dieta, que pueden mcxlificar la transcripción, activar opemnes o inhibirlos de manera más compleja pero similar a la bien conocida en bacterias. Muchos otros factores ambientales y cultura les determinan la dispersión de los genes en las poblaciones y cambian su importancia en el proceso evolutivo. Por ejemplo, la muta ción que dio lugar a la anemia de células falsiformes (Kurrió primariamente en el no reste de Africa, y pasó a América debido a la migración forzada de miles de esclavos y la migración voluntaria de miles de comercian tes árabes. En la actualidad esta mutación es más frecuente en poblaciones negras norte americanas y del Caribe y en poblaciones de origen árabe meridional en Latinoamérica. En el escenario original de la mutación, la malaria es endémica y es una de las causas importan tes de mortalidad; en ese medio la mutación representó por lo tanto una ventaja relativa ya que no se puede desarrollar el parásito en san gre de personas con anemia falsiforme; pero en climas fríos y sin malaria, se despliegan so lamente las desventajas de esta enfermedad.
El llamado “efecto de cohabitación” es la se mejanza que debido a compartir un mismo ambiente, como (Kurre dentro de una misma familia, se agrega a la semejanza de los genes. El efecto de cohabitación en una familia se debe a que comparten la misma dieta, el clima, hábi tos de higiene oral, las actitudes culturales frente a una enfermedad, la forma de atender la en fermedad y muchos otros factores, lo que tien de a determinar que se parezcan aún más de lo esperado por compartir genes. 6 .3
C O N SA N G U IN ID A D
Existen varios grados de parentesco o con sanguinidad en los grupos humanos; Primer grado es el parentesco entre herma nos o hermanas (sibs) y padres e hijos. Aproxi madamente comparten el 50% de los genes y formas alélicas. Segundo grado es el parentesco entre abue los y nietos o entre tíos y sobrinos. Aproxi madamente .se puede estimar que comparten 25% de los genes ya que la duplicación del ADN en cada generación es semiconservativa (una hélice se duplica siguiendo la secuencia de la otra hélice). Tercer grado es el parentesco entre bisabéelos - bisnietos o entre primos. Com parten aproximadamente 12.5% de los genes. Más allá del tercer grado se considera que la consanguinidad en poblaciones abiertas es ya despreciable y se espera que la frecuencia de alelos sea idéntica a la indicada por la distribu ción al azar en la población general La frecu en cia de una pato lo g ía o rasgo genético recesivo aumenta con el grado de consanguinidad (tabla 5.1). Este efecto del grado de consanguinidad sobre la frecuencia ayuda a estim ar la influencia del facto r genético. pt>r ejemplo, en enfermedades como
d Ubio y paladar físurado, la frecuencia de casos en parientes consanguíneos de primer grado es de 4%; entre los de segundo grado es 0.6; en tercer grado, es de 0.3 y en la po blación general es de 0. i %, pero varía ade más de una población a otra. 6.4
HEREDABILIDAD
La heredabilidad (h^) es un concepto estadís tico. Se puede definir como la proporción de la variación obsenada en un rasgo, atribuible a factores genéticos; r . j* entre / S* total donde r expresa el coeficiente de correlación intraclase. De manera más clara, se puede calcular el valor de comparando la frecuen cia del rasgo dentro de una misma familia con la frecuencia con que se presenta el ras go en la población general o bien si se dispo ne de suficientes datos de gemelos, se com para la frecuencia de concordancia en geme los monozigóticos con la frecuencia de con cordancia en gemelos dizigóticos (sección 6.5) o sibs.
= Frecuencia intrafam iliar/ Frecuen cia en la población
Para el estudio de la heredabilidad de muchas patologías se establece el pedigree o árbol genealógico del probando, o sea el paciente en que se está estudiando la enfermedad. Los fa miliares por lo menos en tres generaciones, se denominan parientes del probando. Los her manos en general, de ambos géneros, se de nominan sibs y para distinguir entre familiares paternos y matemos se designan respectiva mente como agnados y cognados. En este tipo de estudio .se puede ver si la enfermedad tiene una transmisión horizontal o vertical, es decir, entre hermanos - tíos o de padres a hijos (ta bla S.l) y a la vez se puede estimar la heredabilibad. La heredabilidad se expresa por un número que oscila entre 0 y 1. Un valor de 0.5 o ma yor indica que la similitud es significativa den tro de una misma familia, más allá del efecto de cohabitación. Sin embargo, el significado estadístico se ve afectado por el número de datos disponibles para el cálculo de h^ La heredabilidad de un rasgo depende del ambiente en que se determine.
RELEVANCIA CLÍNICA C O N V E N C IO N E S E M P L E A D A S P AR A D IA G R A M A R ÁRBO LES GENEALÓGICOS O PEDIGREES DE F A M IL IA S QUE PRESENTAN CASOS DE LA M ISM A ENFERMEDAD GENÉTICA.
Representación del género: Hombre afectado I; sano ; .Mujer sana O Hombre fallecido: Z Portador: A Pareja progenitora: ■O Pareja progenitora consanguínea s O Loa hijoa se representan en orden de nacimiento, de izquierda a derecha Gemelos dizigóticos: ^ V '. Gemelos monozigóticos: Propositw: es d Individuo afectado con ei que se inicia el estudio retrospectivo y prsapectivo. TamMéa se le detMMnina ‘Aprobando” si se trata de un estudio experi-
h i \ vi'iu s til h i\ imhlii, iitiif\
La influencia cultural í>obre un rasgo, por ana logía a la heredabilidad, se puede calcular y se expresa como c- = herencia cultural. La suma de los dos valores no es necesariamente igual a 1 pues puede haber otros factores de varia ción no estudiados, por ejemplo, en la variabi lidad del arco mandibular según el estudio de Manfredi y colaboradores (1997). el valor para h' es de 0.78 y el de c^ es 0.13, lo que indica que el factor genético es seis veces más im portante que el cultural en la determinación del arco mandibular (0.78/0.13 = 6). En la tabla 6.1 se presentan los valores de heredabilidad para algunas agrupaciones de características. En el capítulo 10 se encontra rán más datos de heredabilidad para variables de interés odontológico. El valor numérico de la heredabilidad no tiene un significado absoluto; un valor bajo de h^ no significa que los genes no participen, sino que puede indicar que no hay variación en la po blación estudiada, para el rasgo objeto de es tudio; en otras poblaciones o en otro medio es posible que el valor de h* cambie, es decir, en un medio diferente puede ocurrir que un gen se exprese aun si no se expresaba en el medio en que fue estudiado. 6.5 PENETRANCIAY EXPRESIVIDAD
penetrancia. La consanguinidad puede afectar la peneü-ancia, así por ejemplo, para matrimo nios entre primos la frecuencia de casos en que se expresa la fibrosis cística es de 1/256. La expresividad es el grado o intensidad con la que se expresa fenotípicamente un genotipo. En tanto que la penetrancia se refiere a la ex presión o no de la información presente, la expresividad solamente hace referencia a la intensidad con que se expresa el rasgo. Por ello, al describir la penetrancia usualmen te se habla de penetrancia completa o incom pleta, en tanto que al hablar de expresividad se dice si es variable u homogénea. Por ejemplo, en el ser humano el color de la piel depende de que se exprese o no el conjun to de genes requeridos para producir melatonina, pero la intensidad del color puede variar en un rango amplio entre los que sí for man melatonina (los albinos son los únicos que no sintetizan melatonina). Los procedimientos para el cálculo de penetrancia y heredabilidad se encuentran fuera del alcance de la presente obra. TABLA 6.1. ALGUNOS VALORES DE HEREDABILIDAD
Se llama “penetrancia” a la capacidad de ex presión de un gen. Se expresa por el porcen taje de individuos que muestra realmente el fenotipo correspondiente a su genotipo.
Medidas craneofaciales 0.59 Medidas cefalométricas 0.60 a 0.85 Arcos dentales 0.51 Oclusión 0.52
El concepto de penetrancia es diferente al de la heredabilidad porque indica la frecuencia con que se expresa el gen en relación con la fre cuencia del genotipo. Por ejemplo, la fibrosis cística se expresa con una frecuencia poblacional de 1/1.600 y el hipotiroidismo genético con una frecuencia de 1/4.0(X), por lo que diríamos que tienen muy distinta
Fuente; Lisa King. E.Harris. E.A.Tolley 19 9 33
6.6
GEMELOS
Los genrelos constituyen un medio importantí simo para el estudio de la genética humana. Existen dos tipos básicos de gemelos;
•1 «
. (
I. Monozigoticoii» o ^inekis idénticos (MZ): MHi iuí que se desarmllan a partir de un ONuk>fertili/ado por un espermatozoide. El leniimeiH» se debe a que los oocitos .se di ferencian en las pnmeras divisiones celu lares del óvulo fertilizado, para dar lugar a dos organismos idénticos. Pueden ser; a) cógemelos monocoriaies. si tienen un conón y un saco amniútico (la diferencia ción ocurre antes del quinto día de desa rrollo embrionano); b) dicoriales: dos conones, y uno o dos sacos amnióticos (la diferenciación ocurre después del quinto día). 2. Dizigóticos o fraternales (DZ); estos pa res de gemelos se parecen entre sí como si fueran sibs y pueden incluso tener dife rente género. Resultan de la fecundación simultánea pero independiente de dos ó\ ulos por dos espermatozoides. La frecuencia de gemelos mono/.igóticos es muy similar en todas las poblaciones huma nas. y es del orden de .^.5 a 4 por mil naci mientos; la frecuencia de gemelos di/igóticos » mayor y varía mucho: 3.5 a 18 por mil. Por ello, en promedio el 33^ de los gemelos son SÍZ y el 66^ son DZ. Como los gemelos tieaen mayor riesgo de mortalidad durante el embarazo, es frecuente que solamente sobre viva uno del par e incluso pase inadvertido el
hecho de que el otro sufrió una involución intrauterina. Esto da lugar a lo que se conoce como "síndrome del gemelo fallante" como parece haber sucedido en el caso de Elvis Presley. cuyo hermano gemelo murió durante el parto. Para saber si dos gemelos son MZ o DZ, lo que se conoce como determinación de zigosidad. se compara la similitud en 50 ras gos, muchos de ellos faciales,' ' o bien se com paran los fragmentos de ADN resultantes del tratamiento con enzimas de restricción (PLFR = polimortlsmo de longitud de fragmentos de restricción). Para cada característica se puede establecer si hay concordancia o discordancia. Los ge melos que concuerdan en un rasgo se llaman melámeros para dicho rasgo; si presentan dis cordancia en el rasgo; antímeros. Los porcen tajes de concordancia en gemelos son útiles en estudios de heredabilidad. En los casos en que los gemelos son criados en ambientes y culturas diferentes, comparaciones como las realizadas por el Minnesota Cenier lo Siudy Twinsde .Minneaptdis permiten distinguir en tre efectos del escenario de desarrollo y efec tos genéticos. La tabla 6.2 presenta algunos datos de con cordancia en gemelos;
TABLA 6.2. PORCENTAJE DE CONCORDANCIA EN GEMELOS RASGO
Gemelos MZ
Gemelos DZ
Estatura corporal
95%
52%
Indice de inteligencia
90%
60%
LabiOt paladar fisurado
35
V'
Iji.'i \;t iii \ I II l(i\ ihtlthii iiiiii'\ 6.7 CONCEPTOS BASICOS DE INMUNOGENÉTICA GRUPOS SANGUÍNEOS proteínas de los grupos sanguíneos ABO se encuentran codificadas en el cromosoma 9 y las proteínas Rh se codifican en el cromost>ma 1. Son proteínas de la membrana de los eritrocitos.
En el sistema Rh hay por lo menos tres pro teínas. denominadas C . L). L. que sí pueden atravesar la placenta y por ello pueden pasar de un teto Rh -r-, que haya heredado del pa dre los genes que cixlifican para estas pro teínas. a una madre Rh negativa, sensibili zándola. es decir, desencadenando la forma ción de anticuerpos. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)
En la tabla 6.3 se presentan las frecuencias fenotípicas encontradas en {X>blaciones blan cas, y los correspondientes genotipos, proteí nas antigénicas y anticuerpos presentes.
El complejo mayor de hisUK'ompatibilidad es un sistema de genes que se expresa como moléculas de la superficie celular y del plas ma. que interv ienen en el reconocimiento de tejidos propios del individuo y en la diferen ciación celular.
Las formas alélicas del sistema ABO dan lu gar a dos proteínas muy similares: la proteí na A es glicoproteína H con N-acetilgalactosamina, en tanto que en la B hay Dgalactosa en lugar de n-acetil-gal, en la mis ma proteína H. La glicoproteína H se encuen tra presente en la membrana del eritrocito, y no atraviesa la placenta. El alelo O se produ ce por la supresión de una sola base en el gen (un nucleótido de guanina en la posición 258 de la glicoproteína H).
Tiene que ver con fenómenos de tolerancia y autoinmunidad. rechazo de trasplantes, trans fusiones y asociaciones de enfermedades. Se ha aplicado en medicina forense para descar tar paternidad. El grupo de genes del MHC está localizado en el brazo corto del cromosoma 6, y por estar
TABLA 6.3. GENOTIPOS Y FENOTIPOS ABO Y Rh GENOTIPO ! FENOTIPOS 1 -
Frecuencia del fenotipo
1
Antigenos presentes
1
L
____
__
i
o o
1
_____ i_________ 0.46 1 Ninguno 0
j
|
Anticuerpos presentes
Caracteristicaa
i
I 1
Anti A y Anti B
'
L
Donador universal. sók) recibe sangre O
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i
0.42
Anti B
A
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B
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----------------------^ ^
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i 1 ! .4 ____________________________ j ! ! l _J____
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5 i
seguidos en el misnao cromosoma constitu yen lo que se llama un haplotipo. Los princi pales genes del HMC son; dase I: Human leukocyte antigens (HLA) A, B,C. Clase II; DR. DZ, DP de linfocitos B y T acti vados Clase III: C¿ C4A. C4B (factores del comple mento) y properdina. Otros cromosomas que contienen información relacionada con la respuesta inmune son: El cromosoma 2: Gen para el interferón 1 D cromosoma 5:.Gen para el interferón 2 El cromosoma 7; Respuesta quimiotáxica de neutrófílos. El cromosoma 8; Gen para las cadenas pesa das de inmunoglobulinas. El cromosoma 14: Gen para cadenas pesadas de Ig El cromosoma 15: Gen para ^2-microglobulina. El cromosoma 20: Gen para la enzima adenosindeammasa. El cromosoma 21: Gen para receptor de iiHerferón Rl. El cromosoma 22: Gen para cadenas lambda. El cromosoma X: Gen para G6PD glucosa 6fosfato dehidrogenasa y regulación de niveles dcIgM Ain^OEVALUACIÓN Y PROFUNDIZACIÓN
1 Oe acuerdo con las amiguas leyes de Mendel, tos genca se segregan independientemente, es decir, cada progenitor solamente puede sumiBiftrar a cada hijo una de las dos formas tléHcaa En algunos caaoa. esto permite delermusar los posibles hijos, por el grupo sanfuteeo. pao éus técnica en ningún caso con firma la paiemidad. soUmeme la puede excluir ea ciertas combinaclonev de grupos sanguí
neos. Por ejemplo, una madre tipo O y un pa dre AB solamente pueden tener los hijos resul tantes de las combinaciones que usted puede completar en el cuadro anexo. PADRE A-h AMADRE
Indique en cada bloque tanto el genotipo como el cariotipo posibles para los hijos. Como los genes de las proteínas determinan tes del grupo sanguíneo son dominantes, es decir, se expresan si están presentes una sola vez, y solamente una de las dos formas alélicas puede ser transmitida por el padre, ninguno de los hijos de esta pareja puede ser AB. 2. En el esquema (Ejercicio 2.) se presenta el pcdigrce de un paciente afectado por la enfer medad que se indica. Explique los hallazgos expresados en dicho pedigree c infiera el tipo de herencia que sugieren estos hallazgos. .1. Construya el pedigree de las siguientes fa milias: un hombre y una mujer de visión nor mal tienen un hijo daltónico, el cual a su vez se ca.sa y tiene una hija de visión normal. Esta hija tuvo dos hijos varones: uno daltónico y el otro normal. Indique en el esquema los posibles genotipos y fenotipos de cada una de las personas men cionadas, incluida la esposa del hijo de la pri mera pareja. Tome en cuenta que el hombre no puede ser portador sano pues sólo tiene un cromosoma X; la mujer puede ser portadora sana o nor mal. Explique su esquema.
e je r c ic io
1
j
1
1
1
j
1
2. PEDIGREE DE UN CASO DE DISPLASIA CEMENTO - ÓSEA
Healty Male
í
Male with florkl cemento - o ta e o u i d y ip la iia
l
f
1
^
J
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Female eitS flond cemento - osae ou i d y s p ia t«
Une«amined Female Cimd
U n eiam m etí Male Child
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Healty lemale
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*>
Capítulo Enfermedades genéticas que afectan directamente las estructuras dentales
7.1 Cl ASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES DE IX)S DIENTES l’;ira l.is ciencias (Hlontolo^ícas es imi'xiilaiile cl cstiulio (le alleraciuncs geiuMicas ile tres ca tegorías: a) l .is que ílireclamentc alectaii las cstnicturus dentales y jior consiguiente reciiiicren iralainienlo (Hlontolt'igico, b) Las que indi rectamente afectan las estructuras dentales, como parte de un síndrome, o que tienen ma nifestaciones orales importantes y c) Las cnfcmiedades sislémicas que deben ser tenidas en cuenta por cl ixlontidogo bien sea porque requieren un proUKolo de manejo especial o porque cl odontcSIogo puede participaren el diagníisticoo en el tratamiento interdisciplinano. Se incluyen en esta última categoría también aque llas enfennedades de interés general que dentro de su cultura médica debe el odontólogo pcxler discutir con sus pacientes, o que pueden afec tar su trabajo profesional. En este capítulo nos ocuparemos de las en fermedades del grupo a, que en la clasifica ción de enfermedades de la OMS correspon den a la división K 0, las cuales a su vez pue den subdividirscen:
7
l.nfermedades de los dientes I jileimedades dcl |Hrriodonlo I nícrmedades de hueso y cartílago I tifermedadcs musculares l.n la clasificaciiín internacional de las enfer medades, dentro de las enfermedades de los dientes (serie KOO) se incluyen Alteraciones estnicturaics del esmalte Alteraciones estructurales de la dentina Alteraciones de la forma y posición de los dientes Alteraciones en el número de dientes Alteraciones en cl pnxreso de erupción dental Alteraciones dcl color dental Caries I 7.2
AMELOGÉNESIS IMPERFECTA
La afección genética molecular del esmalte más estudiada es la amelogénesis imperfecta, de la cual se reconocen actualmente 14 cla ses. Lo común a todas ellas es la alteración estnictural dcl esmalte, en ausencia de altera ciones sistémicas y con antecedentes de ca sos similares en familiares. I.as vanantes más importantes son:
, VI, ,
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I. La anatogénesis impcrtecu hipoplásica. que se caracteriza por un esmalte delgado, en las dos denticiones.
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I.l Forma severa, autosómica dominan te Esmalte delgado y liso Hay de fectos de la erupción y reabsorción dental. 12 Forma nmócrada. autosómica domi nante. Esmalte delgado y rugoso. 13 Localizada: autosómica donunante Se aprecian en el esmalte puntos o facetas dispersas con la alteración.
i
2 Amelogénesis imperfecta con hiptxalcificación piimana. Es la variedad má> frecuente Se hereda en forma autosómica dominante. El es malte es blando y friable, de color pardo o café. El paciente se queja de extremada sensibilidad dental. Se produce fácilmen te abrasión oclusal y erosión. La radioopacidad del esmalte es similar a la de la dentina. Frecuentemente los pacientes pre sentan mordida abierta esquelética.
m v v
Amelogénesis imperfecta con hipocalcificadón secundaria o hipomaduración.
Es la única vanedad que se hereda casi siem pre ligada a X El esmalte es duro pero pre senta pigmentación o la forma que en inglés se conoce como snow capped o de motas de nieve. Se presentan abundantes cálcu los. Una variante de hipomaduración se combi na con hipoplasia y taurcxiontismo (cámara pulpar grande). Esta variedad es autosómica dominante, y se distingue por la atrición se vera y presencia de bandas opacas en el es malte. Hay también variantes de Al hipopiásica autosómicas recesivas, caracterizadas por fa llas en la erupción de múltiples dientes \ reabsorción de la corona en los cúspidos per manentes. así como calcificación de la pulpa en los segundos molares mandibulares no erupcionados. En la tabla 7.1 se comparan las densidades radiográficas del esmalte normal con las que presenta el esmalte en las diferentes amelogé nesis imperfectas. Como puede apreciarse, la densidad radiográ fica por sí sola no permite distinguir el tipo de
TABLA 7.1. DENSIDAD RADIOGRAFICA RELATIVA DEL ESMALTE NORMAL Y EN CASOS DE AMELOGÉNESIS IMPERFECTA {
Esmalte
1
H^Mcaloficacion Hfx)ciásica ---------------------------------j_ 1 Wpomaduración(X) ’ Fu«elKC<«ln»etal 1999’^
Densidad o promedio 199.8 ---------------------- ^ 184.7
Densidad máxima
Densidad mínima
217.5
165.9 —
—
157.0
194.8
188.2
142.6
232.5
201.9
187.2
215.9
l . i i f t r m u ld ilf s
A l. Para una da.Mlicacion correcta, es nece sario tener en cuenta tixlas las características clínicas y de ser posible, las características histológicas del esmalte. incidencia de A l. (todas las clases) se ha estimado entre I: S.(XK) y 1:7(X). variando mu cho de una ptiblacion a otra, hn las tormas ligadas a ,\. y en menor grado en otras varian tes. las características clínicas observadas en mujeres son diterentes a las observadas en hombres. La intormación genética para la proteína del esmalte: amelogenina. se ha ubicadi>en el Uvus Xp22. de mixlo que en cierto grado tinlas las variedades de A.l. parecen implicar al cromo soma X. Las amelogemnas constituyen entre 0.0\ y \ de todas las proteínas del esmalte normal, maduro, pero en la A.l. con hipomaduracion llegan a constituir hasta el 5%. Durante el priKeso de maduración del esmal te la concentración de proteínas va disminu
,lu ii ( l i r , i Umt, iiu
l n r ‘ ,U n i,iU
yendo gradualmente, a medida que aumenta la concentración de cristales de apatita l.as amelogeninas son proteínas ocas en los aminoácidos prolina, leucina e histidina Id peso molecular es en promedio 2^.(XX) Daltons Id perlíl de aminoácidos es claramente dife rente en cada tqiode A.l como se puede apre ciar en la figura 7.1 que muestra en diagramas de roseta el numero de residuos por cada I.U()Ü. La diferencia más notable se aprecia en el contenido de glicina, que en el esmalte primario normal es 2 11.7 y en el esmalte de dientes permanentes normales es 159.7. en tanto que en casos de A.l hipoplásica se en contró 298.8 y en A.l. de hipomaduracion; 95 4 Lstas comparaciones sugieren que las amclogeninas de pacientes con A.l. tienen cam bios en su secuencia, atribulóles a mutacio nes y cambios cuantitativos en la abundan cia de proteínas en el esmalte, atribuibics a alteraciones complejas del proceso de ma duración del esm alte. Los estudios inmunobiológicos realizados hasta ahora
FIGURA 7.1. SINDROME DEL INCISIVO CENTRAL UNICO SOBRE LA LÍNEA MEDIA.
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3 (mitiii Oi\¡ni (•\f‘tt H¡lultHh \ )>ilif;Uv'i
sugieren v|ue en la forma hípocalcificada de la A l puede haber un defecio en el pox:esamiento psísierior a la secreción de las amelogeninas. La retención de amelugeninas puede contribuir a la hipomineralización del esmalte, pero dada la variación de los tiptrs clínicos el fenómeno ha de ser más comple jo y probablemente involucra varios genes, ademá.s del de amelogenina. Los pacientes con A.l. requieren usualmente tratamiento penodontal y prostodt'mcico. Un ejemplo de este tratamiento fue presentado por Greenfieid R et al en 1992. ortodoncia no *e recomienda para casos severos de A.l.
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I
1^
Bit casos en que se presenta desarrollo dental acelerailo, pero deficiente, o anomalías como la impactación y la presencia de quistes foliculares, el tratamiento es mis complejo y puede requerir la colaboración de otros espe cialistas como el ortodoncista y el cirujano maxilofacial. La ameloginesjs imperfecta puede ir acompa sada de mordida abierta antenor en 24 a 60% de los casos, tanto hipoplásicos como de htporinneraJización. Se han propuesto diferen tes mecanismos para explicar el desarrollo de mordida abierta en los pacientes coa A.L.pero ninguno ha sido comprobado todavía. En es tos casos el tratamiento ortodóncico no se debe efectuar debido a que los pacientes tie nes formas anormales de arco y los dientes en forma cónica y muy sensibles, hacen dífícd pc$3¡r loe brackets. Los tratamientos qui rúrgicos también son compUcadiH en pacien tes coa A.I.. pero pueden efectuarse. 7.3 DENTINOGÉNESIS IMPERFECTA Las attoaciones de la dentina también presen tan vana» modalidades, de tas cuales tres se «•cacasrai» bten caracterizadas. La primera tlkeMHMeénesas imperfecta upo l)ocurre con
juntamente con la osteogénesis imperfecta y es la enfermedad genética dental más frecuen te. con una incidencia de I por cada 8.000 nacimientos; las otras dos son A.l). y afectan ambos tipos de dentición. La dentinogénesis imperfecta tipo .1 o de Brandywine. no está ligada a osteogénesis imperfecta y se presenta exclusivamente en una población de Maryland, U.SA, de donde deriva su nombre. La dentina se afecta de manera muy similar en todos los tipos de dentinogénesis imper fecta; lo usual es que la capa superficial de dentina sea normal pero por debajo se encuen tra dentina descalcificada, con irregularidades características La alteración se relaciona con el colágeno y con una proleína específica de la dentina, la dentin sialoproteín fosfoforina (DSPPP) cuyo gen. ubicado en el cromosoma 4q. compren de 5 exones y 4 íntrones. El locus 4q21.3 es la región que concentra la información para la síntesis de la mayoría de las proteína.s de la dentina. D.SPPP se degrada para dar origen a DSP (dentin sialoproteína) y DPP (dcnlin fosfoforina), que son proteínas que se expresan exclusivamente en odontoblasios formadores de dentina. La DPP es una proteína con alto contenido de Asp y Ser, relativamente muy ácida. Tiene gran afinidad por el calcio y el colágeno y se en cuentra disminuida en la dentinogénesis im perfecta tipo II La DSPP es la proteína que diferencia al odontoblasto del osicoblasto; la dentina al conuarío del hueso no es un tejido que se remodele constantemente, pero ambos tejidos (dentina y hueso) tienen en común la presencia de colágeno (tipos I. III y V) como proteína más abundante, que sirve de matnz para la calcifi cación.
.
l. i i l c r i m titu le s \-c iu -lu i n q u i- o jt i h m i h r n U iim -n lr U¡\ e s rn u liin is t ln i u ih •
7.4 DISPLASIAS DENTINALES Las displasias dentinales son alteraciones del desarrollo de la dentina, que afectan la orien tación de los túbulos dentinales. en lodos los dientes y en la dentición tanto primaria como permanente. Existen dos tipos de displasia dentinal. ambos con herencia A.D. El tipo I o displasia dentinal radicular afecta la porción radicular de los dos tipos de denti ción. dando lugar a dientes con raíces cortas y radiolucidez periapical Las coronas suelen tener forma acampanada, se decoloran y des gastan fácilmente. El tipo II o displasia dentinal coronal se carac teriza por dientes con cámaras pulpares gran des que contienen dentículos en los dientes permanentes, y obliteración total de la cámara pulpar en el caso de los dientes temporales. La displasia dentinal tipo II produce una colo ración opalescente grisácea o parda en los dien tes temporales, los cuales se ven normales pero se desgastan prontamente. El depósito de den tina anormal va obliterando las cámaras pulpares y los canales radiculares. En la denti ción permanente la apariencia del diente es tam bién clínicamente normal, pero al examen radiográfico se observan cámaras pulpares alargadas, descritas como “tubos en forma de cardo”, que a medida que prosigue el desarro llo se van llenando de cálculos radirxipacos. A difereiKia de los casos de displasia dentinal tipo 1. en el tipo II no hay evidencia de radioiucidez periapical. 7.5 AUSENCIA DE DIENTES GENÉTICAMENTE DETERMINADA Utilizando la terminología adoptada en general para describir las alteraciones genéticas, dis tinguiremos entre aaenesia. que es la no for mación de un órgano, y disgenexia. que es la formación deficiente o alterada. En relación con los dientes, la agencsia sería por lo tanto
la ausencia de formación de un diente definiti vo. en tanto que las disgenesias pueden afec tar la forma, la posición, el tamaño, el color del diente o las características estructurales de la raíz, la corona, la pulpa, etcétera. La agenesia de uno o más dientes es la ano malía más común del desarrollo dental huma no. Para fines de prccis-ión semiológica debe distinguirse entre los términos: Anndoncia. o ausencia completa de dientes permanentes, sin otros trastornos sisicmicos. No se debe usar la expresión “anodoncia congénita” por cuanto es normal que el recién nacido no tenga dientes erupcionados, aun que se han reportado casos de recién nacidos que tienen varios dientes erupcionados I .a pa labra "oligodoncia” se debe con.siderar eximo sinónimo de “anodoncia parcial”, pero se re serva a la ausencia por no formación de seis o más dientes (sin contar los terceros molares, cuya ausencia se encuentra en 20% de la po blación normal). Hipodoncia en cambio, es un término reser vado para describir una entidad más comple ja, que no sólo implica ausencia de algunos dientes ( l a b dientes fallantes i sino alteracio nes del tamaño. la forma (dientes en forma de pala) y el tiempo de erupción y patrón de de sarrollo de los dientes (erupción ectópica#. La hiprxloncia puede hacer parte de diferentes síndromes que presentan alteraciones en di versos sitios del cuerpo, por ejemplo, en el síndrome de Yunis -Varón ” incluye dientes impactados. micrognatismo y desproporcio nes cranoofaciales La ausencia aislada de menos de tres dientes en un cuadrante se considera relativamente normal o atribuiblc a causas ambientales ny» bien establecidas. Después del tea'er molar, los dientes perma nentes más frecuentemente ausentes son los
a 5» a K
I í (I
jL
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X
k
4% <*ri»rt¿v ¡Hitu r\p>n itilUkkU‘\ NC^unJos prenxílareN y Ion incisivos laterales s4;^«eno(es y centrales inícnores. prevalenCMde hipodoncia en la región premolar-incisivt»s, de dientes permanentes, vana entre 1.6 y ‘í.b'í- según las poblaciones estudiadas. Ein los dientes pnmahos la agenesia dental pareial o kxal es menos frecuente (0.5 a 0.99E). I^s agenesias severas, definidas como se indicó antenormente (mis de seis dientes ausentes) tienen una prevaiencia todavía menor, estima da en 0.25‘í . MuUer y colaboradores'^' encontraron en una nMiestra de i 4940 atksiescentes. que había co rrelación entre el número de dientes y la clase de dientes fallantes: ios incisivos maxilares la terales eran los más frecuentemente ausentes caando sólo faltan uno o dos dientes, en tanto ios segundos premolares eran ios más fre cuentemente au.sentes cuando faltan más de dos dientes. Bailir encontró también que si falta el ter cer molar, la probabilidad de que estén au sentes otros dientes es I ^ veces mayor que si está presente el tercer molar. Es bien conoado y documentado el hecho de que la ausencia del tercer molar predispone a una reducción del tamaño y retraso en la erup ción y el desarrollo de otros dientes, así como la reducción en la presencia de cúspi de de Carabelli Las agenesias dentales se asocian con la pre sencia de transposiciones dentales y altera ciones en la simetría dental (la ausencia o re dacción del umaño de un diente induce un aumento compensatorio del umaño del dien te contraiateral i. La agenesta dental familiar (ADF) puede preseatarsc aislada o como parte de síndromes como la dispLuia ectodérmica o como conse cuencia de enfermedades somáticas como la i88H.elraqBÍ0sinn. la fiebre escarlatina y tra.s«oraoa omncionafeti.
La agenesia dental familiar se hereda con un patrón autosómico dominante, con pcnetrancia incompleta (estimada en 86%). No se ha identificado plenamente el gen o genes responsables de las agenesias dentales familiares, pem los indicios apuntan al cro mosoma 4p. en donde se ubica el gen MSXl. que presenta mutaciones de punto en todos los miembros de familia.s alecudas. No se des carta la posibilidad de que la causa sea poligénica. dada la gran variabilidad de com binaciones de dientes (altantes y la a.sociación con oinis problemas dentales. DISPLASIA ECTODERMICA HIPOHIDRÓTICA Las displasias ecUxiérmicas comprenden di versas alteraciones de estructuras derivadas del ectodermo. Hay dos formas básicas: la hidrótica y la hipohidrótica. La forma hipuhidriítica se caracteriza por la presencia de anormalidades en las glándulas sudoríparas (hipoplasía o aplasia) y alteraciones típicas en la denticuMi temporal y permanente, en parti cular hiptidoncia, que puede llegar a compicu anodtmaa. Los dientes presentes suelen adqumr forma cónica y los molares pueden presenur cúspides atróficas. Hay pérdida de hueso alveolar: el borde edéntulo es muy delgado y bajo, en forma de filo de cuchillo: los molares deciduos si están presentes se anquilosan: b aparición de dientes permanentes tKurre con mucho retraso y en el caso de los molares anquilosados no se presenta el cambio a molares permanentes. Adicionalmente a la hiptxloncia se presentan hipohidrosis (dismi nución de glándulas sudoríparas) e hipotricosi'i (cabello escaso). Cuando la agenesia dental está ligada a displasia ectodérmica hipohidrótica. el cromosoma X es el implicado ya que el gen de la displasia ectodérmica se localiza en Xq 13-21. Se pre senta con una frecuencia de 7/l(X).ü(X) y se
i . i i l f i i i l f t l t u l t s t 'c m 'l/ i (IV (/lie (i/i'i 1(111 i l i i r i tw tK i i l r l i i \ / v/n/( ii in i s lU ’iiU itt \
cvimvc también con el nombre de síndrome de ChrÍNt -Siemenis- l'ourane. bs heredada se gún un palnSn aulosómico dominante, bl trata miento clínico se describe en la retcrencia, SÍNDROME DEL INCISIVO CENTRAL MAXILAR ÚNICO SOBRE U LÍNEA MEDIA El síndrome SMMCl (incisivo central maxilar único sobre la línea media) es claramente genético y se puede caracterizar fácilmente en témanos dentales por la presencia de un inci sivo central ubicado en la línea media, solita rio y centrado, frecuentemente en el maxilar superior, pem que también puede presentarse en el inferior y puede ir acompañado de otros rasgos como la presencia de torus palatino muy marcado, hipotelorism o (distancia interpupilar reducida), porción central del la bio anormalmente alta, ausencia de frenillo la bial. atresia coanal, estenosis nasal media, es tenosis del agujero piriforme, etcétera (figura 7.1). En 1981 IXilan y colaboradores •’*' reportaron en este síndrome la falta de un segmento en un brazo corto del cromosoma 18 ( 18pl 1..^). pero otros investigadores (Masuno et al)’’"' lo han relacionado con deleciones en el U k u s 7q, regiones q 2 1 - q 32 y 36.1. La prevalencia de SMMCl se estima en l;50.000 nacidos vivos y se sugiere que cuan do el odontólogo detecte esta alteración debe recomendar un estudio genético familiar com pleto por cuanto puede ir acompañado de otros problemas médicos ligados a la holoprrv scncefalia. cuya manifestación más severa se ría la presencia de un solo ojo (cíclope), l.a holoprosencefalia ocurre en 1 de cada ló.íKX) nacimientos, pero se encuentra en 1 de cada 250 fetos abortados; se considera como una anomalía en el desarrollo de las estructuras de la línea media anterior, desde el cerebro hasta los dientes, que ocurre principalmente
entre los días 35-37 del desarrollo intrauteri no. 7 .6 TRANSPOSICIONES Y MALPOSICIONES DENTALES Se entiende por transposición el intercambio de la posición de dos dieutcs adyacentes en el mismo cuadrante de un arco dentario. Esta definición permite distinguir las transposiciones de las erupciones ectópicas. que afectan sola mente la posición de un diente. La transpv>sición de los dientes maxilares es una alteración en la posición de erupción, que se encuentra en uno de cada 300 pacientes de ortodoncia. Se define como el intercambio de la posición de dos dientes adyacentes. Las transposiciones dentales han sido clasifi cadas por Peck y Peck -; en orden de fre cuencia .se presentan en la tabla 7.2 y se ilus tran en la figura 7.2 Los datos de la tabla 7.2 corresponden a la sene de 201 casos estudiada por Peck y Peck, para dientes maxilares. Las transposiciones en dientes mandibulares son menos frecuentes Las malposicioncs de dientes ubicados en el sitio correcto del arco pueden ocutrir en^as tres direcciones del espacio, es decir, inclu yen rotaciones, desviaciones en sentido anteropvjsteriore inclinaciones mesiodistales. El ejemplo escogido para ilustrar este tipo de alteraciones genéticas es el desplazamiento palatino del canino DESPLAZAMIENTO PALATINO DEL CANINO El desplazamiento palatino del canino (DPC) es relativamente común, afectando entre 1 y 29b de la población y es más común en niñas que en niños El carácter genético se demucs-
H4
—
lir tu -tU a p u ro
TABLA 7.2. CLASIFICACIÓN DE LAS TRANSPOSICIONES DENTALES Relación M/F
Frec.
Transposición
42/65
71%
: Canino - primer premolar
Factor etiológico
Poligénico, multifactorial
______________________ 1
1 Canino-incisivo lateral í ! Canino - sitio del primer molar
í Incisivo lateral - incisivo central
20 %
6/9
Trauma, genético en algunos casos
4%
5/3
Pérdida temprana del primer molar
3%
3/0
Trauma
2%
2/2
Pérdida temprana del incisivo central
f
1 Canino - sitio del incisivo central j i
tra por la presencia de una alta frecuencia den tro de un mismo grupo familiar (Pirinen et al. 1996) y se asocia con frecuencia a hipodoncia y alteraciones de la forma de otros dientes, particularmente incisivo lateral veci no pequeño y en forma de pala, malposición labial de otro canino, infraposicion de molares deciduos, invaginaciones de los incisivos.
El canino desplazado puede encontrarse no erupcionado (incorrectamente se dice que se encuentra “impactado”, lo que sugiere que ya ha erupcionado. pero hubo una fuerza que lo impactó) y en tales casos el tratamiento ortodóncico suele ser bastante complejo y debe iniciarse lo más pronto que sea psisible. Los dientes no erupcionados y con características
FIGURA 7.2.
Q) M x.C P I A
Mx.C.12
M x.C toM I
M x .l2.l1
M x .C to il
B
)t>en<«i dacMuaii I
i
¡JlJcrnuJtuliw f>ciu'liias í/ u c afectan di rectamente /<^^earuíturas dentale\
moríülogicas anormales tienden a presentar tuerte reabsorción radicular durante el trata miento ortodóncico. lo que debe preverse oportunamente en tales casos, especialmente si se tiene en cuenta que la predisposición a la reabsorción radicular también tiene un factor genético.
85
Geminación: formación de dos dientes a par tir de un solo folículo. Hn estos casos hay una sola cámara pulpar. Fusión: unión de dos dientes durante el desarrollo. Puede haber una o dos cámaras pulpares, dependiendo de cuando ocurrc la fusión.
SÍNDROME OTODENTAL Una alteración típica de la morfología den tal, heredada en forma aulosómica dominante es el síndrome otodental, descrito original mente en 1969 por Dénes y Csiba en Hun gría'” '. La alteración morfológica afecta fundamen talmente a las coronas de caninos y molares, tanto deciduos como permanentes, que tienen una forma típicamente globular. Las cúspides de los molares se encuentran separadas por fisuras profundas. Adicionalmente se presen ta una pérdida de la audición progresiva y es pecialmente para frecuencias superiores a I.ÍXX) Hertz. Otros defectos dentales descritos en algunos casos son. ausencia de premolares, áreas hipoplásicas en el esmalte de caninos y molares, dientes conoides supernumerarios, fisuras verticales del esmalte, ixiontomas y cálculos pulpares en los molares. Los molares no se deben describir como taurodiinticos sino como de corona grande imacnxlontia) ya que en el taurodontismo. obsen ado en otros síndromes, las raíces y la cámara pulpar son grandes en tanto que en este síndmme las raíces son cortas. 7.7 DUPLICACIÓN DE ESTRUCTURAS DENTALES La presencia de dientes supemumeranos (den tal fHinnint!) puede tener ties tipos de ongen diferente;
Concre.scencia: fusión de dos dientes después de haberse formado la corona. Las raíces se encuentran unidas por cemento. 7 .8 MANCHAS DENTALES POR CAUSAS GENÉTICAS Algunas enfermedades genéticas sistémicas pueden ocasionar manchas dentales, no trata bles mediante los príxedimientos cximunes de blanqueamiento dental porque presentan reci diva o porque este tratamiento está contrain dicado. El ejemplo más común es la porrina congénita aguda, que es una enfermedad metabólica. autosómica recesiva, en la cual los pigmentos derivados del metabolismo de porfirinas se depositan en los dientes deciduos causando erimxioncia (manchas de color ro jizo) (capítulo 9). En casos de ictericia y anemias de origen genético los metabolitos de la bilirrubina tam bién pueden ocasionar manchas serdosaé. o pardas en los dientes. En pacientes con enfeniKdad celiaca (intole rancia al gluten, genéticamente determinada) se presentan defectos del esmalte, simétricos pero más frecuentes en los dientes incisivos y una susceptibilidad aumentada a las canes y la hipoplasia del esmalte 7 .9 ENFERMEDADES PERIODONTALES La clasificación de 1999 de las enfermedades pericxkMitales incluye en el grupo B las siguiea-
rcv alteractoncv aNoaa«Ja> con tra>torno> pCtWKW 1 Nculn»penia familiar y cíclica 2 Síndrome de IXmn .V Síndrx>mc de deficiencia de adhesión de leucocitos, autosomico recesivo 4 Síndrome de Papillon-Lefcva' 5. SíndnímedeChediak-Higashi 6. Hi.sü(Vitosis
7. Enfermedades de almacenamiento de glu cógeno. especialnumte el tiptí Ib 8. AgranuKxifosis genética infantil 9 Síndrome de Cohén 10. Síndrome de Ehiers - Danlos, tiprw IV y vm 11. Hipofosfatasia E.sta.s alteraciones son casi siempre autosómicas recesivus, excepto la agranulocitosis que también puede ser ligada a X. La tendencia de ciertas personas a desarrollar periodontitis crónica progresiva (antes penodontitis del adulto) parece deberse a un factor genético como se desprende del estu dio de Michstólowicz et al realizado en ge melos, 117 parejas monozigóticas y 53 pare jas dizigóticas. que arroja una heredabilidad para este tipo de penodontitis de 50%. El fac tor de nesgo de penodontitis genéticamente controlado podría estar relacionado con polimorfismo de alguna interleukina o de sus receptores o de factores inmunológicos. La oaturaieTa biológica del factor predisponente a la penodontitis se demuestra pi»- su inde pendencia respecto a los hábitos de higiene oral. La gingivitis no presenta un componente genético importante. SÍNDROME DE DOWN
Esta es la enfermedad genética más frecuente (incidencia 1'700 recién nacidos, pero el 80% de tnsomías se pierden por aborto) en to dos Vm países.
Puedo deberse a una verdadera trisomia del par 21 por no disyunción durante la meiosis, fase 1. o bien se presenta por translocaciones de cromosomas 13. 14, 21. 22 que dan lugar a un isocromosoma anormal, clasifi cado ptir su tamaño y forma como igual al par 21 normal. Se han detectado factores de riesgo como la edad de la madre, que origina una curva de riesgo bimixlal, con aumento del riesgo para edades menores de 20 años y para mayores de 50 años, y los antecedentes de hipotiroidismo (o presencia de anticuerpos antitiroideos) en la madre. El número de partos previos no es un factor de riesgo, como tampsK'o lo es la edad del padre. El síndrome fue descrito originalmente por John Langdon Down, médico de Surrey, In glaterra. en el siglo XIX. Las características más relevantes del síndrome son el bajo co eficiente de inteligencia (entre 25 y 50), la pre sencia de pliegues epicánticos en los ojos, la cara plana y ancha, flacidez muscular, estatu ra baja, esterilidad masculina y en 30% de las mujeres, mayor incidencia de cardiopatías congénitas (50%>). infecciones pulmonares, leucemia, cataratas, miopía (50%), enferme dad de Alzheimer, envejecimiento prematuro, hipotiroidismo (1%), hipoacusia (70%). La intensidad de estas manifestaciones es muy variable y la expectativa de vida es relativa mente baja, pero alcanza en la actualidad el promedio de 50 años. El cromosoma 21 es bastante pequeño; con tiene aproximadamente 1.(MX) genes, entre ellos el gen que ctxiifica la enzima superoxido dismutasa, situado en el locus 21q22.1 y el gen de la fosfofructokinasa hepática (21q22.3), así como el gen gart que codifica tres enzimas de la síntesis de purinas.
[ os piohlcmas dcntalc' mas tivoionlcs en pacicnk"' «.'on el siiulnune de Dovs ii iieneii que u ‘i eon el retras*> en la erii|ien)ii dental y los piohlemas pei nKlonlales p nieuili/asUís. prohahlcnienie asociados a delieiencias innuinolouieas (en la quinmUasis y la laj:oeiti)sis). Los noeles de innuinoglobulinas en sali\a no son sisniticalivamenie dilerenles a los encontra
dos en jtiupos comparables sanos, pero hay mayoi proporción de le<.il en los pacientes con el síndrome 1 a |XM UKloiUitis [ienerali/adade iniciación tem prana se puede presentai en pacientes con sín drome de Down desde la dentición decidua La lormacion de Kilsas se cs idencia va en 3(>'/<
TABLA 7.3. SUBTIPOS DE SÍNDROME DE EHLER-DANLOS j
G ravis
ii
>
1
N
] Mitis
3
i Benigna
4
Equim óxica i
5
M anifestaciones severas en la piel y articulaciones. Ruptura prematura de las membranas fetales ocasiona parto prematuro
¡ i
M anifestaciones leves en la piel y articulaciones Hiperm ovilidad articular, hiperextensibilidad de la piel m oderada, fragilidad capilar moderada. Herencia A.D.
, ,
Hiperm ovilidad articular leve, hiperextensibilidad de la piel mínima, piel delgada, venas prominentes, facies característica
i
Ligada a X
H iperm ovilidad articular leve, hiperextensibilidad de la piel, severa
O cular
H iperm ovilidad articular notoria, fragilidad de esclerótica y córnea. Desprendimiento de retina
í
i 1
¡ 6 ■ ;
7
i 1 j
i
Artrocalasis m últiple Hiperm ovilidad articular y dislocaciones, fragilidad congénita de la piel moderada, equimoxis. Micrognatismo. Estatura corta
!
1
8
Periodontal
Periodontitis severa agresiva, recesión gingival y pérdida de dientes
j |
9
V acante
Antiguam ente conocida como cutis laxo, reclasificada com o alteraci(ín en el transporte de cobre
j
Defectos en la agregación plaquetaria. Frecuentes m agulladuras subcutáneas,, manchas subcutáneas
! 'j
¡
Sin denom inación i í
¡
j V acante I __________________
Antes inestabilidad articular familiar. Hipermovilidad ¡ articular, actualm ente reclasificada
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i t u t t r f f n tu /h k iJ t
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áe fcv»p*c^^m^e^ menorrs de sets años. El avan ce de h enfennedad penodontal es muy rápi do > U deNtnjcckün pemxiontaJ ai'ecta pnncipahnenie ia región de incisivos y molares. Las maces de los incisivos inferiores son muy cor tas lo ciul combinado con la perdida de hue so. pteifispone a U pórdida prematura de es tos dientes. En un trabajo realizado en Colombia se en contró en 51pacientes institucionaltzados que presentaban síndrome de üown, una pre valencia de enfermedad periodontal de 9: 13».
fe
El cuidado periodontal continuo es indispen sable en la atención odontológica de estos pa cientes, pero presentan un mayor riesgo de endocanfitis bacteriana, asociado a la alta presiüeacia de prolapso de la válvula mitra! (50») en k» pacientes con síndmme de Down. SINDROME DE PAPILLON LEFEVTIE (SPL) El SPL es un trastorno genético autosómico recesivo, descrito en 1924. que se caracteriza por hipcrqneratosis de la palma de la.s manos y la planta de los pies, asociada a períixkintitis severa generalizada, que se inicia en la infancu y adolescencia y se caractenza por una pérdida amplia del epitelio de unión y de) hue so atveolar. Los huesos se pierden casi siem pre en el mismo orden de su erupción. Como los dieiKes primarios se pierden prematuramenle. los permanentes erupoonan también tem pranamente. pero se van perdiendo debido a fai aílanación penodontal. Se tm ideiMiricado alteraciones especfñcas del Mstema umitne. en la función de neutrófiios y qoe pueden ser el factor primario dr la afcencióo penodontal. La prevaleacia et de I en 4 millones, en la poMocióa general, peto la consanguinidad au
menta notablemente su frecuencia, hasta lle gar a un .V^». El cuidado periodontal continuo y los trata mientos con tetraciciina o amoxicilina más etretinato para tratar la hiperqueratosis. ayu dan a controlar el avance de la periodontitis. esta enfermedad se confunde fácilmente con el síndrome de Haim Munk, que también pre senta hiperqueratosis palmoplantar y periodontitis severa. A nivel molecular se ha detectado la síntesis incrementada de colagenasa en fibroblastos. La mutación respon.sable del síndrome se ubica en el gene que codifica para la catepsina D. SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI Es una forma de periodontitis severa, autosómica recesiva, que se distingue por deficien cias en la quimiotaxis de neutrófiios. Se inclu ye en el grupo de inmunodeficiencias (capítu lo 9). El síndrome de Chediak-Higashi y el síndro me similar de Hermansky-Pudlak se heredan en forma autosómica recesiva y presentan de fectos en organelos, relacionados con los lisosomas. El primero incluye hemorragias frecuen tes. recurrencia de infecciones y algún gra do de albinismo; el segundo se caracteriza por albinismo oculocutáneo, hemorragias frecuentes y depósitos de lipofucsina ceroide que llegan a ocasionar obstrucción pulmonar. Las hemorragia.s se relacionan con un núme ro reducido de plaquetas (trombocitopenia), que son fragmentos enucleados de megacariocttos que se forman en la médula ósea y en parte son secuestrados en el bazo y en parte se mantienen circulantes.
iM jc n iU ítítJ t's {•i’t u 'tifits ifu t‘ o la liin tlin u líio u 'n tv las * xtrin u tn t\ d a u o lt*\
SÍNDROME DE EHLER-DANLOS (SED) Este nombre abarca un conjunto de enfer medades del colágeno que en los tipos IV y VIH ixrasionan enfermedad periodontal se vera y de inicio temprano, sangrado gingival, queraUx(uistes odontogénicos y dientes su pernumerarios. Es frecuente también la dis función tempsíromandibulare hipermovilidad de la ATM y otras articulaciones. La piel es muy elástica y las heridas cicatrizan con len titud. La prevalencia de SED es del orden de I en 150.000. Hay nueve tipos que se distinguen por la cla se de colágeno más afectada. Los subtiptrs 1. 2. y 3 son los más comunes, abarcando entre ellos el 90% de los casos. El subtipo 3 es heredado en forma autosómica dominan te y se caracteriza por una hipermovilidad tan severa de las articulaciones que conlle va subluxaciones crónicas o dislocaciones. El subtipo .5 es fundamentalmente muscu lar, con menos alteraciones periodontales. El subtipo 6 frecuentemente presenta pro blemas oculares y el subtipo 7 presenta es tatura corta (tabla 7.3). Adicional mente a los problemas periodonta les. hay algunas características dentales que deben tenerse en cuenta cuando se efectúen tratamientos de oftodoncia, endodoncia y prostodoncia, entre ellas la presencia en los dientes posteriores de cúspides altas y fisuras profundas, raíces dilaceradas, pulpas oblite radas por cálculos que dificultan el tratamiento cndodóncico, patrón aberrante de la dentina, incisivos crenulados, ausencia congénita de dientes y movilidad excesiva de U'»s dientes presentes. Son frecuentes las complicaciones por hemorragia durante el tratamiento dental, a causa de la fragilidad de la mucosa oral y las complicaciones de la ATM.
Las alteraciones moleculares en el colágeno son todavía objeto de estudio en algunos subtipos del síndrome de Ehler - Danlos. Se sabe que en el tipo 6 hay baj
RBROM.ATOSIS GINGIVAL (SLNDROME DE JONES»
La 6N\naab^N pn$ival hoediuna o hiperpUoia £}!tp>ai o dd"ao(u¿ pocilr pnr^mar 1:0010 un :j.iiKÍawie ai<>1ad(^ o ascciiada a dkvxes supcntunieranos y proMeaas (k^i oído tsiitdixHDes de Murray y de RodierfcnJ) Se hereda coa an patrón A.D. y «e auntñestt aaado kn
%
Se ha ainboido a «na aiteracióa de los fibroMasios que produces c«ceso de edágeno y gitcotamioofbcaoes Dehe distinguirse de fenocopias desencadenadas por medicamesI» con» b íeniloáa. verapatai y ciclospririna. qoe se nxyorao desconlinaando el uso del ■edicamealo. OTROS SÍNDROMES CON AFECCIÓN PERIODONTAL
influencia de un factor genético, que se ve bas tante oscurecido pcx la influencia de facions amhienlak'v casi de igual peso, como la dieu la ingería de tluoruro. la higiene oral y lo< traumienti» preventivos. Los estudusv epidemiokvgics'' de grupeas de familiaN y de gemelos indK'an que el factor genético es importante. Ea especial los estudios en gemelos son útiles por que controlan procisamente el efecto de los fac tores ambientales. En un trabajo clásico sobie gánelos rtahzado por Conroy et al.l993'' te pudo concluir que por lo menos el -10^ de h variación era airíbuible a un factor genético. Los estudios de grupos poblacionales resistenles a caries (que constituy en solamente 1 a 29 de la población) indican que el factor prnfeoor genéticamente determinado puede estar er U saliva en la estructura dental o en la composi ción de la placa psucularmente su pH (fígun 7.3) y la preseocia de iones calcio, la compo'; ción lipídica de la peiicuia o deberse a un fac tor que tiene un efecto combinado sobre las anteriores variables.
7.10 CARIES
El factor relacionado con la saliva es la pro porción de mucinas. En la saliva hay dos mucinas: .MGl y MG2; la primera es de alio peso molecular, está glicosilada en mayor pro porción y es de mayor viscosidad. Se absorbe al diente contribuyendo a la formación de la película sobre el esmalte. La MG2 se ha en contrado en mayor proporción que la MG1en pacientes resistentes a las caries; es de bajo peso molecular, se une al esmalte pero es fá cilmente desplazada. La identificación del gen que ctxlifica para .MG I podrá por lo tanto acla rar la genética de la resistencia a las caries.''* La flora oral relacionada con caries es mu\ variable de una población a otra, pero no se descarta que el factor genético esté relaciona do con lu resistencia o la efectividad de la res puesta inmune a microorganismos cariogénicos bien documentados.
lai vartactón en la susceptibilidad a las canes es m hecho bwa conocido, que se atribuye a la
Hasta ahora, las diferencias más consistentes y significativas que se han encontrado entre
El sÍMhome de L’rSach - Wiethe o proteinfisis lipoidea presenta lesiones gingivales e hiper trofia gingival: la lengua es engrosada y dura. El síndrome de Von Reckiinghausen o neurofibromatosis tipo I es una alteración neuruiógica que afecta también los tejidos periodoniaks. La thsomía 18 (síndrome de Edwards) en al gunos casos presenta severa recesión gingival, en la dentición primaría (véase el caso descri to por Taiakis el ai, 2000)'**' Adicioaal aJ síndntme de Chediak-Higashi hay afras inmunodeficiencias primarías que pue den afectar la salud períndontal (capítulo 10).
T Í.n/tnnt thhÍ€'\
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5 figura 7 .3 . CAMBIOS EN EL pH DE LA PLACA BACTERIANA EN INDIVIDUOS a d u lto s r e s is t e n t e s y s e n s ib l e s a c a r ie s , d e s p u é s d e u n e n ju a g u e
CON GLUCOSA. PERMITIENDO LA MEZCLA CON SALIVA
individuo^ susceptibles e individuos rcsisienles a las caries son la proporción de MGl y MG2 y el pH de la placa, que es significativa mente mayor y tiene una regulación más efi ciente en los individuos resistentes a caries que en individuos susceptibles ". Se han encontra do diferencias en individuos resistentes a ca ries en la proporción de ciertos lípidos y de proteínas en la saliva, pero estos datos no son consistentes.
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r Capítulo
Enfermedades genéticas q u e in d ir e c ta m e n te re q u ie re n a te n c ió n o d o n to ló g ic a p o r p re s e n ta r m a n ife s ta c io n e s o ra le s s e v e ra s
En este capítulo se incluyen las enfermedades genéticas que siendo sistémicas tienen mani festaciones orales importantes, y aquellas otras que, si bien afectan la boca, implican un trata miento multidisciplinario, dentro del cual el especialista en alguna rama de la odontología debe participar, formando parte de un equipo de profesionales muy diversos. El grupo de disostosis se refiere a alteracio nes morfogénicas de huesos, y comúnmen te se asocia con la sinostosis o fusión anor mal de huesos que normalmente se encuen tran separados y alteraciones en el cierre de las zonas de crecimiento o por el contrario, persistencia de espacios en zonas que debe rían cerrarse durante el desarrollo normal (como en las alteraciones del cierre del tubo neural). Con el fín de precisar la terminología de este capítulo distinguiremos entre: Malformaciones, que son fallas genéticas en la morfogénesis, que llevan al desarrollo de estructuras anormales, y deformac iones, que son alteraciones de la forma de un órgano de sarrollado normalmente, atribuidas a la acción
8
de fuerzas mecánicas sobre una estructura normal, y por lo tanto atribuiblcs a factores no genéticos que influyen en el ambiente in trauterino o en el parto. Esta distinción es im portante no sólo para entender la etiología sino para diferenciar los síntomas La tabla 8.1 ejemplifica algunas patologías comunes de cada una de las dos clases que acabamos de mencionar. 8.1
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
Es una alteración del colágeno tipo 1, que pre senta una incidencia de 1:10.(XK) y se distin gue ptir la tendencia a fracturas y osteoponis’s generalizada, casi siempre con antccedentp familiares. Se hereda con un patrón A.D. Sillence clasificó la osteogénesis imperfecta en cuatro tipos, con las siguientes especifica ciones que permiten distinguirlos: Tipo 1. Leve. Estatura normal, esclera a/ulosa. pérdida de la audición en 509í de los casos incremento de la frecuencia de fracturas des de antes de la pubertad. Puede presentarse con dentinogénesis imperfecta. Hay reducción de la cantidad de a>lágcno tipo 1, pero no altera-
1 TABLA 8.1. EJEMPLOS OE MALFORMACIONES Y DEFORMACIONES CRANEOFACIALES MALFORMACIONES
DEFORMACIONES
Microsomta hemifacial
Hípopiasia hemifacial
LatMO y paladar fisurados
Plagiocefalia
Paladar fisurado
Micrognatismo leve
Sirxlfome de Treacher-Collins
Deformaciónes del oído externo
CraneostrKSStosis
Deformaciónes craneofaciales
Oispiasia frontonasal
Labio fisurado
S/rxlrorr>e de Bmder
Deformaciones nasales
S/rxírome de Apert SírxJrome de Edwards S/rxlrome de Fierre Robín SirKírome de Crouzon
Clon roolecular Herencia A D Incidencia. I; :o(ino Tipo 2 I^etal en el periodo perinalal. debido a qye se producen fractura» in útem de los hueKTx eodtxiNidrales > membranosos. Se pre sentan dcíiirmaciofle* óseas severas. Puede ser A D o A R Tipo 1 Deformación proeresiva de huesos tarfo. estatura c«>rta. esclera de color vanab k facies característica, dentinogénesis im perfecta frecuente, pérdida de audición frecueme: duracióa reducida del período de \ ida. Puede ser .A D. o A.R. Tipí'4 Deiremaciooes esc|ne^tK:as nnoderaáat. estatura moderadafnente corta, esclera onrmji, deniifiogénests imperfecta frecuente, péfdidade la audición obsenada en algunas
Kl colágeno I es una glicoproteína formada por dos cadenas a -l y una cadena a-2. El colágeno tipo I maduro tiene un oligosacárido rico en mañosa en el extremo ácido. Los genes COLI.Al y COI.1A2 son los que presentan mutaciones en la osteogénesis im perfecta; se líKalizan respectivamente en el brazo largo de los cromosomas 17 y 7. El locus para la cadena 1 tiene aproximadamente I8kb y el de la cadena 2 tiene 38 kb; los loci son muy parecidos y abarcan en total más de .V) mirones. En el caso del colágeno tipo 1 los cuatro exones responsables de la secuencia pnncipal codifican repeticiones de Gly-X-Y. en las cuales usualmente X es prolína y Y es hidroxiproiina En la mayor parte de las muta ciones encontradas en la O.f tipo I. la cadena se termina anormalmente antes de alcanzar su longitud uirrecta. En los otros tipos de 0.1 U glicina If ily) es reeinpla/ada por otro aminoá-
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^ido tumo tys, >cr, arg. a.sp y puede haber errores en el mecanismo de splicing o bien inserciones o supresiones de exones. Los hallazgos dentales encontrados con ma \or trecucncia en la 0.1. tipos 3 y 4 son se gun el estudio de O'Connell et al 19*W ‘ : MaUxrlusión clase 3 (aproximadamente en de los casos). Mordida abierta anterior o posterior (aproxi madamente 30-4ü'5{' de los casos). Miirdida cruzada anterior o posterior (aproxi madamente en de los casos). Erupción ectópica de molares superiores y ausencia congénita de dientes (1% de los casos). El tratamiento de la O I iisualmentc se redu ce a la rehabilitación pero existen ya buenas perspectivas de tratamiento por ingeniería genética. Los pacientes con 0.1 no pueden ser tratados odontológicamente con implan tes debido a la mala calidad del hueso mandibular y maxilar y el alto riesgo de frac tura. El tratamiento ortodóncico tampsKo se debe recomendar en pacientes con diagnós tico de 0.1. ya que la frecuente asociación con dentinogénesis imperfecta, el riesgo de reabsorción radicular y la fragilidad ósea ge neran complicaciones serias y frecuentes. Los tratamientos de ortopedia y cirugía maxilofacial están en general contraindicados en estos pacientes.
8.2 CRANEOSINOSTOSIS RELACIONADAS CON MUTACIONES DEL GEN FGF-R2 L'n grupo de síndromes similares como la disostusis craneofacial o síndrome de Crou/xin. el síndrome de Apert, y los síndro me» de Pfeiffcr y Jackson - Weiss. se ha de-
m
figura
8.1. CONTROL GENÉTICO DE LOS OSTEOBLASTOS (Adaptada de Ducy et al 2000)
Progenitor mesenquimático
D rfe re n c ta c ió n
Osteoblasto diferenciado
Cbfa1
Función Leptina
Osteoblasto maduro
8.3 DISOSTOSIS MANDIBULOFACIAL fyJer el algoritmo ar^ o ai final de este cz^xtub) Tanbiéo coaocida como síndrome de Treadier-Coihm (descmo en 1900) y síndrxvmc de F f BcesclKtú-Zs»ahlcn-Klein (destento
en 1949) es A.D. con penetrancia alta pero expresión variable y se caracteii2 a por una man díbula pequeña, mentón muy retruido y rama pequeña, hipoplasia malar y malformación de el oído externo o del pabellón auricular, lo que en un 28% de los casos puede ir acompañado de sordera conductiva; las fisuras palpebrales
I . n f c in u titu le s t’ t u t’l i t tis i f i t f iii t l ir t - t i t w i e i i l f r t t / iiic r t ii u l t u t w ' tHÍí>iiu>lti
característicamente tienen una torina antimongólica. o hacia abajo, con ausencia de arcos zigomáticos y escaso desarrollo del re borde supraorbitario. Es frecuente que se acompañe de fisura palatina y mordida abier ta. En de los casos hay deficiencia men tal. La alteración se atribuye en el 60óf de los ca sos a una mutación de novo, que afecta al cro mosoma 5. en el brazo 5q. La mandíbula pequeña \ arqueada típica de este síndrome es causa de apiñamiento y maioclusión dental. La descripción cefalométnca de un caso puede consultarse en Bhatia «al. 1996.
8.4 SINDROME DE GOLDEN HAR O DISPLASIA OCULOAURICULOVERTEBRAL (MICROSOMÍA HEMIFACIAL)
El pnmer caso de este síndrome fue descrito en 18X1 por Vihi Arlt. Debido a la vanedad de sus manifestaciones recibe nombres muy di ferentes. La denominación microsomía hemifaciai fue empleada por pnmera % tz por Gofiin y Pindborg ( 1964f El término "golden har' se reserva a los casos que presentas alte raciones de la espina cerv ical y dermoides epibulbar. De 3 a 15% de los casoa presentan hipupiasia bilateraLperoasunétrica. Es asás fre cuente en hombres tproporcióii 3;2 en com paración con las mujeres i pero no está ligado
FIGURA 8.2. MICROSOMIA FACIAL
Caso descrito^r J.C Posnick et al. 1998. (Copyright J. Oral Maxilar Surgery)*".
p n * c m .wle^saúDi ^ e l■ ttM a ta d p e ■ ■ M > -
B «©£:»»«*> ie lk> '«icr.»-.xraa.N hfínií kü- tíBchive í^r!vráiflKtit( «iiiiratvxv *>5S"^»C3 c Hamos > Li t e r twtvxX^-Ka «r oÉxa a d ¿CBKR)I de ta eroix^ca y p irtre n ó o de
ác4es mtmaties
8-5 D ISO STO SIS CLEIDOCRANEAL
a X sais» d jn s m xtm i 5$* GeacryBKseí c> a K. « tr ccttsadera,
sanies Biácct nitihnhr. que puede i dd oóedúo y de U fosa fleaoidea. hipoplasia de los músculos > de b im^Ba. Puede tr acompaiada de fiswas bhiales o pabonas. ta l
KahaB CI ai ( I9í^f'* distinguen tres tipos de aácrosomía hemiíaciaJ 1
Todos los componentes mandibulares y de b ATM están presentes, tienen forma normal pero son hipopiásicos.
2 A. I>a rama y el cóndilo mandibulares y la ATM presentan hipoplasia y forma anor mal.
Otro caso de disostosis A.D. que se distmgue por b aplasia o hipoplasia de una o am bas clavículas Generalmente se presenu estatura corta y el paladar es alto y puede estar fisurado. La erupción dental se retra sa y se forman quistes en algunos casos Puede haber dientes supemumeranos o por el contrario, no erupción de algunos o re traso en la exfoliación de la dentición pri maria. Según Becker et ai 1997'” ' las caracteríslicai dentoalvcolarcs que más probablemente le presentan son: 1. Hicntcs deciduos retenidos por tiempo pro longado, con reabsorción radicular.
2 B La rama m andibular se encuentra hipoplásica y en forma anormal; su localización es anormal, presentando un desplazamiento medial y anterior. No hay articulación con el hueso tem poral.
.1. Retardo en la erupción debido a una re ducción del potencial eruptivo.
La rama, el cóndilo y b ATM se encuen tran «isentes. Los músculos pierigoideo bieral y temporal están presentes pero ■u se Mtsertan a b estructura mandibular remanente.
4. Reducción de la altura dcl tercio facial in ferior y tendencia a una clase esquelétici de tipo ili debido al suhdesarrollo mandibular y una rotación mandibular ha cia arriba y adelante.
Debe dHCaguirse de la miaosomia hemifacial de laaigaat (disostoús ommandibular). for ma «yac flo presenta alteraciones tan dramáticaa ea ojo y oádo, y de b disosiosis orufacial %adaaX, que «s faui en hombre» y va acompii a da de d ktm m m n en lo» dedos.
5. Reducción del hueso vertical en sentido vertical
2. Dientes supernumerarios que afectan el desarrollo do los dientes permanentes y obstruyen su erupción.
ó. Krupcíón tardía de lo» molares permanen te» y retraso en el desarrollo radicular de los dientes permanente».
L i' vk'ixkvrincjio í-í rrtvrr^jiá p x ‘itu mmjKTK'fí cv. d eea ctiC>~t ' . r'ña-I , ^ - ',v r ÍHmiÍÁJi¿ í» k ñ tv rx
t |U e
c V ; 'f - .
8 6 SLNDROME EEC
;rVv' " -
v*\^rrfffwc en io& o rfío ^ -:'' ' ve rrev:sjók.' qae b nmtactóo üe ''‘j ■(. erre ea d ¿\^>n 2 La p ru u u u codiñeada ea c>;e ¿ce es un f'actv^x de lr»rtscnpc;<>n. lo que expísca su ?ri*í iiap o ru n cii Pameipa en b diferencuiaoQ del progenitor común mrsenqitimal que da origen a fibroblastos, osteoblastos s osteociios. La única diferencia entre fibroblastos y oetteoblastos a nisel de expresión genética se encuentra en la presencia en los osteoblastos de dos proteínas que se expresan solamente en ellos: cbfa-l > ostetKalcina (gen Bgp) Durante el desarrollo embnonario, la diferen ciación de los osieoblastos es dilcrentc en clavícula, m andíbula y algunos huesos craneales, que en el resto del esqueleto. Ln los huesos del esqueleto en general se desa rrolla un tem plete de cartílago, que al vasculari/.arsc presenta un cambio de los condrocitos (células del cartílago) que mue ren por a|W>p(oMs a osteoblastos l.ste pro ceso se conoce como o silicucion riutiK'ondial I n clavícula, maiulíbula y olios huesos ciuiieaics, las células piogcnitoras mesenquimaics se diteiencian diieetamcnle para dar osteoblastos, |ior un proceso que se denomina osilicaeión intramcmbram>sa. Ls en este piiKeso de diferenciación en el que par ticipa el tactor chía-1. bn la figura anexa (8.1) se mencionan otros factores que participan en la diferenciación (Je los osteoblastos y en el funcionamienlo de los mismos (Duey et al, 2(KK))"". Se in cluye la leptina, que también mencionamos en relación con la obesidad (capítulo 9). pro teína codificada en el gen ob, expresada en los udipocítos, que se ha considerado tam bién recientemente como un factor regula dor de la formación ósea.
fcr.L: :>ir n . Eclí-v^to s ta . í ís u n »
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X.
X-
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2
íXspL'ias cv." del ‘.i'w*’ sieüaJ íji. S«rct-ís saprn'íT'i.tJe' pcoíEísesKs Puane aasd prommeaie Hipodoocta y microdoocñ generalizada Hipopbsia del esmahe Fisuras bii^eraks de labio > paLu:.-.: Xerosíomu 8 .7 SINDROME (SECUENCIAL) DE FIERRE ROBIN t s una com binación presumiblemente secuencial de micrognatismu severo, giosoptosís y casi siempre palalosquisis. •Se debe a una ddccion (supresión de un Iragmcnioí en el cromosoma 4p y a vives en el cromosoma Oíros casos de micrognatisnio severo similares se presentan en el síndrome de l’aiau (supresión en el cromosoma 1fi. en el sindiomcde lalwards (liisomia 18) y el sin droine de Núnis- Varón. l n general, los casos de imerognaliimo genético severo son mas Irceuenles que los cast's de prognatismo genético. Sin embargo, véase en el capitulo 10 una discuMiSn del prognatismo. 8 .8
QUERUBISMO
Hs una displasia fibrosa autolimiianie, que afecta la mandíbula y los dientes bue des crita por Jones en 19.^.^"'' Se produce pon proliferaciiSn anormal de tejido fibniso, pero es diferente a la displasia fibrosa, por cuan to afecta la facies de manera simétnca pro-
TABLA 8.2. CLASIFICACION DE GRADOS DE QUERUBISMO SEGUN K ALANTAR MOTAMEDI Grado 1
Lesiones mandibulares sin reabsorción radicular
Grado 2
Lesiones mandibulares y maxilares sin reabsorción radicular
Grado 3
Lesiones mandibulares agresivas con signos de reabsorción radicular
Grado 4
Lesiones mandibulares y maxilares con signos de reabsorción radicular
Grado 5
Lesiones maxilares y m andibulares que incluyen cóndilos y coronoides, deformación extensa y agresiva, con crecimiento masivo
duciendo el desarrollo de una cara redon deada. con las mejillas llenas, semejante a la de los querubines tal como aparecen en la pintura renacentista. Este tipo de cara, que le da nombre al síndrome puede, sin embar go. no encontrarse en algunos pacientes. En las radiografías panorámicas se aprecia radiolucidez bilateral uní o multilocular, sin afección en los cóndilos. Se presenta exfo liación prematura de ios dientes pnmarios y úcsplazamiento de los permanentes. Algu nos casos presentan en la edad adulta seve ra reabsorción ósea y radicular, que llega a causar pérdida de dientes, especialmente los incisivos. El grado radiográfico de afección mandibular se relaciona con el género y va ría el número de dientes que presentan aplasia o se encuentran impactados o ectópicos. Ha> cuatro grados de querubismo que se distinguen como 1. 2. 2+ y 3, según la es cala diseñada por .Seward y Hankey, con baae en la localización de las lesiones en la mandíbula Según la clasificación de Kalaniar .M
8.9 LABIO Y PALADAR FISURADOS Como puede apreciarse en las descripcio nes de otras patologías genéticas, la presen cia de labio fisurado (LF), paladar fisurado (PF) o ambos (LPF) es un factor asociado a muchas alteraciones genéticas (tabla 8.3). También se puede presentar aislado y está bien establecido que su prevalcncia es dife rente de una población a otra. Los casos ais lados de fisura labial y los casos de fisura labiopalatina son más comunes en hombres que en mujeres; por el contrario, el paladar fisurado aislado es más común en mujeres El lado más frecuentemente afectado en los casos unilaterales es el lado izquierdo. La prevalencia varía según la etnia, siendo me nor en negros (1:1.000), que en hispanos y en indios americanos (1:500) y blancos caucásicos (1:750). En Finlandia y en Co lombia. países por lo demás disímiles, se dan altos porcentajes de incidencia de fisuras faciales. Es diferente también la frecuencia de casos de labio y paladar fisurados (0.1^ en la población general) y solamente pala dar fisurado (0.04% ). La heredabilidad tam-
I
,,,5
iM jn v u u U u lc ^ ^ c , u ; u as ,,,w w J ir r c u im n iu - re i , „ u ; a x a lc m in n
TABLA 8.3. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Y SÍNDROMES ASOCIADOS CON FISURAS FACIALES Síndrome o anomalía u
LF
LPF
PF
No
Sí
Sí
Si
Sí
Sí
Sí
Sí
Trisomía 22
No
Sí
Supresión 4p
Sí
Síndrome de Turner (45, XO)
No
Síndrome de Klinefelter (47.XXY)
No
Triploidía
No
Sí
Síndrome de Down (trisomía 21) Síndrome de Edward (trisomía 18) Síndrome de Patau (trisomía 13)
Síndrome de Meckel No ------------------------------------------------- (----- ----Síndrome de Apert No
PR !
%CL(P)
No !
41
No ;
76
No
74
Sí
No ^
60
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
20
Sí
Sí
No
33
Sí
Sí
No
33
Sí
No
2 ■'0 20
No
'
Condrodistrofia
Sí
No
Sí
No i Sí
Síndrome de Klippel-Fel
No
No
Sí
No
3
Síndrome de Mobius
No
No
Sí
No
2
Osteogénesis imperfecta
No
No
Sí
No '
2
No
Sí
No
Síndrome de Nager
No
No
Síndrome orofaciodigital
Sí
Síndrome poplíteo-pterigio
— Síndrome EEC
No
4
— Sí
No
2
Sí
Sí
No
8
Sí
Sí
Si
No
4
Síndrome de Smith - Lemli - Optiz
No
Sí
Sí
No
5
Síndrome de Stickier
NO
Sí
Síndrome de Treacher-Collins
No
Sí
Síndrome de Goldenhar
Sí
u . Sí No No
Síndrome de Lange Síndrome de alcoholismo fetal
^
L iL _
bién es muy diferente; 0.47 para paladar fisurado y 0.07 para labio y paladar fisurados. El labio fisurado no parece tener un componente genético importante, por lo cual se considera como deformación y no como malformación.
Sí
—
No Si
Sí
Sí
No '
Sí
Sí
Sí
Si
'
6 10 10
'
7
Las alteraciones dentales que acompañan a las diversas formas de L o P F son muy variadas. Pueden presentarse: 1. Dientes ectópicos (intranasales en 0.48 de los casos estudiados por Medeiros et al), es pecialmente incisivos y caninos.
IM »
i t i i t t l H ti {>tiru
i H lo n h tló x u i<'
I. Ausm.ia congémta de dientes, especialinente mcisivos y premolares adyacentes a U fisura. 2 Dientes supernumeranos. especialmente incisivos. ~S Dientes natales o neonatales, usualmente los inciMS'os centrales maxilares 4 .Aheraciones de la morfología dental 5 Enipckin en posición rvMada 6. Retra.so de la formación y mineralización de algunos dientes 7 Desarrollo asimétrico de los dientes cootralateraies a la fisura 8. Anomalías ociusates Se ban establecido también claramente los factores de riesgo y factores protectores, esf^iaimenie el ácido retinoico. cismo agen te causante de LPF y la anabasina (alcaloide de nieotma glauca' para PF y la infección por rubéola comis factor de nesgo de muta ción conducente a esta alteración, durante el pnmer trimestre del desarrollo embriona rio; el hábito de fumar por parte de la madre también es un factor de riesgo estadísticamente significativo según el es tudio de Kann Kallen en la sene más grande estudiada al respecto (n = 18.^4) (O.R = I 29 para PF. con un intervalo de confianza de 95» = 1.08 - I 54) (y para LPF. O.R. = 1.16 (LC. 1.02 - 1..12); otros posibles faclorcs de nesgo descnios son el consumo durante el embarazo de benzixliacepinas, fenilhidantoína. cafeína y alcohol, que pue den estar asociados al consumo de tabaco; d icido fótico se ha descrito coino factor protector Seonmideracpieel 5» de lo» casos de fisuras (aciades está asociado con anomalías cromo. en patticoiar en el cromosoma 4. aun Moore y coUhoradores-^ en 1987 caewMfaran en familias esquimales un gen KSfKiMaÉile de casos de paladar fisorado. sitnido en d croomonsa X. El cavr más freevente de asociación coa una supresión
cromosómica es el síndrome de Pierre Robín, en el cual la glosoptosis (posición de la lengua hacia atrás) se considera como la causa pri maria que durante el desarrollo facial embnonario produciría la fisura palatina. En el síndrome de Van der Wonde la presencia de LPF se combina con anormalidades en las glándulas salivales y micrognatismo. E.ste sín drome es A.D. El síndrome de Klipp>el-Feil que se caracte riza por la presencia de un cuello muy cor to. debido a la ausencia de vértebras cervi cales. en 1» de los casos se acompaña de LPF El síndrome de Stickier combina específica mente palatosquisis (PF). malformaciones esqueléticas faciales y defectos en la posición del pie. En el síndrome de Meckel hay cinco defectos p«togm'>micos: cncefalocele/micoxx'falia nñón policístico, polidactilia, ambigüedad genital y paladar Usurado; usualmente la presencia de tres de estos defectos permite diagnosticar el síndrome. Freni y Zapisek en 1991 describen un modelo biológico del desarrollo de paladar fisurado. que sirve como guía para evaluar factores de riesgo. En conjunto, el micrognatismo es el rasgo fa cial más frecuentemente asixiado a LPF. En el tratamiento de casos de labio y pala dar fisurado o solamente paladar fisurado participan activamente los ortixloncistas, ortopedista.s y rcbabilitadores, generalmente después de la corrección quirúrgica básica del defecto. Los porcentajes corresponden ai estudio de Kallen. 1997. m
! Jtlvntu'díulvs
as que in d iu 'i Uuiu'iUv rv ífitirn 'n oU tu ton tHhttUolñ^it a
8.10 OTROS SÍNDROM ES QUE REQUIEREN TRATAMIENTO ODONTOQUIRÚRGICO El síndrome de Silver-Russell es una enfer medad autosómica dominante que se caracte riza por bajo peso al nacer, desproporción fa cial por hipi>plasia mandibular, paladar con una bóveda muy alta y deficiencias en el creci miento. La expansión de la mandíbula se hace actualmente con éxito pt»r medio de distrac ción osteogénica La disostosis acrofacial de Nager. que tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, se caracteriza por micrognatismo, paladar fisurado. deficiencia del labio superior, fisuras palpebrales arqueadas hacia abajo e hipoplasia auncular. El síndrome de Mobius también es un caso de micrognatismo. acompañado de palsia bilate ral del sexto y séptimo nerx ios craneales, puen te nasal ancho, pliegues del epicanto. talipes equmovarum, reducción de las extremidades y deficiencia mental.
te, acompañado el prognatismo por macriKCfalia. quistes mandibulares, costillas bífidas o espina bífida (xrulta. acortamiento de huesos metacarpianos. hipertelonsmo. En el síndrome de Marfan. autosómico domi nante. hay prognatismo, aracnodactilia. aneu risma de la aorta. dolic(K*stenomelia y ectopia lentis. En el síndrome de Waardenburg, también autosómico dominante, se presenta prog natismo mandibular, sordera, hipoplasia leve de los cartílagos alares y hcterocromía del
El síndrome de Beckw ith - Wiedemann se ca racteriza oralmente por macroglosia. nu>rdida abierta anterior y pmgnatismo mandibular. Este grupsi de síndromes y muchos más no bien caracteriz.ados requieren también un tra tamiento combinado ortoquirürgico. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
El síndrome de Hallermann - Streiff .se pre senta com o m icrognatism o, discefalia, hipotricosis, cataratas congénitas, nariz en for ma de pico, desplazamiento de los cóndilos mandibulares en sentido anterior, estatura cor ta, presencia de dientes al nacer y oligtxloncia. El síndrome de Wildervanck - .Smith se ca racteriza por micrognatismo. labio y paladar fisurados, hipoplasia simétrica de las orejas y reducción de las extremidades. Tixlos los anteriores casos de micrognatismo se tratan combinando oitodoncia y cirugía maxilofacial. También se presentan ca.sos de prognatismo mandibular en el síndrome de Ciorlin, que se hereda según un patrón autosómico dominan
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SÍNDROME DE TREACHER COLLINS
DISPLASIA ECTODERMICA 13
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DISPLASIA CLEIDOCRANEAL
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Capítulo
Enfermedades genéticas sistémicas que debe conocer el odontólogo
En este capítulo se estudian enfermedades sistémicas que el odontólogo debe concxer por alguno de los siguientes motivos; a) Tienen manifestaciones orales que puede delectar el odontólogo y a partir de ellas remi tir o efectuar interconsulta con un genetista con el fin de que se haga un diagnóstico a partir de la presunción diagnóstica resultante del examen de la cavidad oral. A su vez, el odontólogo puede efectuar el tratamiento dental requerido por estos pacientes. b) Requieren un protocolo de manejo odontológico especial y eventualm ente interconsulta con un especialista. c) Pueden afectar el trabajo propio del odon tólogo o ser objeto de discusión con el pa ciente.
9.1
ACROMATOPSIAS
Las acromatopsias son alteraciones de la vi sión de los colores. Se dividen en opías y anomalías según la gravedad de la alteración. En la opía no hay percepción del color; en la
9
anomalía solamente hay confusión de los co lores en ciertas condiciones de iluminación De acuerdo con el color cuya visión se en cuentre afectada, distinguimos: Protanopías y proíammalías: alteraciones de la percepción del rojo. Triíanopías v triianomalías: alteraciones de la percepción del azul. Deutanopías y deutanomalías. alteraciones Je la percepción del verde. La frecuencia de acromatopsias es de 8'f en hombres y solamente 0.4% en mujeres, lo cual sugiere que se trata de un patrón de herencia ligado al sexo. En efecto, la alteración se kvaliza en el cromosoma X y se ha demostrado que se prtxluce por la alteración de un solo gen. aun cuando el gen para la proteína opsina. que hace parte del pigmento llamado nxlopsina, responsable directo de la percepción de la luz en los bastones de la retina, se encuentra en el cromosoma 3 y las tres opsinas de los conos Sívn codificadas así:
\.ift ' <^/^l
’A'
I
paciente el color de los ilienles l .is iliscre panelas en la perce|x u>n del color de los dicn tes pueden deberse a que uno de los dos. el odonlologo o el paciente, o ambos, tienen una anomalía en la percepción visual .Siendo la alteración mucho menos frecuente en el gé nero femenino, la intcrconsulta con una odonlóloga puede a veces ayudar en la selec ción del color
A/ul, en ol cromoM^ma 7; \erde > rojo en el (.fonuiMiinj \ . en la regu^n termmai del bra/o larg<< tij» I os genes del color han sido clonados v a partir de esta técnica se ha deiTK>strado que en los individuos normales hay un gen único para la captación del color rojo y de uno a tres genes para el verde, hstos fcnes se encuentran dispuestos muy cerca ano del otro en el cromosoma X y cuando la mutación afecta esta dispi>sición o la se cuencia de la opsina. se pueden presentar las diferentes clases de acromatopsias Si la ONMacKÍn afecta el gen del rojo, la persona no podrá ver este color Si la mutación afec ta tanto la opsina del rojo como la del verde, ninguno de los dos colores podrá ser apre ciado.
9.2
OBESIDAD
La obesidad es una enfermedad crónica sis témica muy frecuente en ciertas poblaciones Se define a partir de la medición del índice de masa corporal (I.VlCj (en inglés B.V1I); Indice de ma.sa corporal = Peso en kg/ altura en m-.
Las secuencias del AD.N para diferentes opsinas son sim ilares, lo cual facilita recombinac iones incorrectas que explican la aha íncidcrKia de acromatopsias
En la tabla 9 I se presentan los valores de re ferencia correspondientes.
•Muchas acromatopsias del tipo anomalía pue den tK) haber sido diagnosticadas y el paciente o d odontólogo pueden no haberse dado cuenta de n existencia. Esto es importante en el tra bajo del o d o n tó lo g o restau rad o r, o en operatoria emética, cuando selecciona con su
El riesgo de morbimortalidad asociado a la obesidad se debe a la mayor frecuencia en personas obesas de las siguientes patologías hipertensión, diabetes, enfermedad coronana. cáncer, colelitiasis. muerte súbita, enfermeda des pulmonares, hipoxemia. vascxonstricción
TABLA 9.1. VALORES DE IMC NORM ALES Y PATOLÓG ICOS (KG/M^)
[
Población
Rango de referencia ¡ Riesgo de morbimortalidad relativo 2 0 -2 4 .9
I
1.0
Hombres jóvenes
21.7 ± 2
;
1.0
Mujeres jóvertes
22.4 ± 3.5
i
1.0
Nofrr-al adulta
!
—
Sobrepeso
25 - 29.9
2.1
Obesidad
>30
4.1
Obesidad mórbida
> 40
5.0
\ K v i w l in n m %Ii iiih
hipoxica, liiporUMiMon pulinnnai. hi|)(>vi-iililii ción; apnca obslriitliva
le s ( c o m o s u c e d e e n la a iu tre x ia n e r v io s a ) , | v r o t a m b ié n s i h a y e x c e s o d e |)e so s i ‘ p r o d u c e e s t e r ilid a d
ti valor lid IMC no indita m cI cxtcvodc |X’so es graso, acuoso o muscular, f'ara diagnosti car este aspecto son necesarios estudios mctabólicos y hormonales más complejos, }x*ro indispensables para seleccionare! tratamiento adecuado. Actualmente se ha demostrado que el tactor genético predisponente a la obesidad reside en el gen oh, (l
I actores conductuales como la sobiealimen tación y la lalta de ejercicio obviamente agra van el problema genético I a participac lémde otros tactores hormonales como el txi^tido l'YY.^-36 de origen gastrointestinal, a su vez genéticamente controlados, permiten concluir que la obesidad es un problema multiiaUortal. en el cual participan muchos genes y factores ambientales, pero el gen ob parece ser el de terminante principal. La obesidad genética se puede deber a deficiencia de leptina o del re ceptor de leptina en el hipcKálamo. pero tam bién es importante tener en cuenta los genes mitocondriales que participan en la generación y disipación de la energía, así como los genes que participan en la regulación del metabolis mo del agua y los lípidos. La deficiencia de leptina tiene un patrón de herencia A.R. Hay muchos síndromes asocia dos con la obesidad, entre ellos el de Bardet Biedl y el de Cohén. El ixiontólogo puede participar significativa mente en la promoción de una dieta sana y hábitos adecuados que ayuden al paciente, y además debe estar atento al hecho de que ia obesidad conlleva riesgos adicionales en el tptamiento odontológico y quirúrgico por su re lación con osteoporosis. hipertensión, hipoventilación, apnea y diabetes.
9.3
SÍNDROME DE GARDNER
Es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por la presencia de dientes su pernumerarios que no erupcionan; osteomas en los bordes mandibulares, quistes epidermoides o sebáceos y pólipos intestinales que tienden a volverse malignos. GencrSilmenie es el ixiontólogo el pnmero en encontrar, al revi sar radiografías panorámicas, los indicios
icmproiviauk este Nimlrv^mf \ conH> el aspee!v’ m.vs era\e st'w k>s pólipi>N miestinales. debe ei paciente ai ^astn'cnterólogo con el 'tn de que sc diagm>stique a tiemfKi el riesgo
trario retardada > sc presentan problemas de alineación de los dientes; puede haber hipoplasia del esmalte \ paladar con surcos
de eareinom.: üuC'Ih u I
Desde el punto ck vista bitxjuímico la altera ción resulta (k una excesiva minerali/ación ósea, que incrementa la densidad ósea, a lo cual alude el nombre (pyknos = denso), pero a la ve/ el hueso es frágil y la historia de frac turas es frecuente, así como la persistencia de fontanelas y cierre inccímpleto de suturas Des(k el punto de vista radiográfico se con funde con la osteopetrosis; en otros aspectos, se puede confundir con disostosis cleidíKraneal En el caso de la osteopetrosis. la altera ción funcional, afecta a los osteoclastos, la oncoproteína del gene c-fos es un factor de
94
SINDROME DE GORLIN
Igual que en ei comí anlenor. el papel del (xlonlóloto co el diagnosuco es crucial porque k>s »pecfi*s (>rajes son los pnmer(>s que sugieren un diagnóstico de enfermedad grase Kl sín drome de Gorbn es auiosómico dominante > ctsosTste en un canrinoma de células básales, upo nes otde descrito originalmente por Gorlin y Gohz en l%0. El diagnóstico prematuro se hace por la presencia de quistes maxilares: en la radiografía ccfakxnétnca se pueden detec tar deformaciones en la silla turca (fusión del proceso clinoide) y en el carpograma se de tectan alteraciones de los dedos, como ausen cia de falanges, que pueden haber pasado inadserudas. Como parte (kl sindmme en sus formas más severas se presentan (kfomudades óseas en las costillas, polidactilia y aracncsiactilia.
9.5
FIGURA 9.1. UN CASO DE PICNODISOSTOSIS
PICNODISOSTOSIS
1.a entennedad que padeciera el célebre pin tor francés Toulouse loiutrec es una forma de dtsptesia esquelética genética. .Se trata de una osteocondropiasia esclerosante, autosómica recesiva, descrita por primera ve/ por .Mofttanari ( I923y ‘ , que se distingue por las stguieiiles caracten'.sticas: estatura muv baja, oateofietrons. acnxnteolisis (falanges (erminaJes incompictasj. displasia clavicular, htpopiasu de k» ángulos mandibulares y de Im seaoa (wanasales. Las extremidades son muy cortas, (o que determina la baja estatu ra. cUsificahIe como enanismo; frecuentemecte se prescau sulxk-sarrollo de huesos facíale* q«c produce un prognatisnui mandi bular relativo persisten ios dientes deciduos. UeiupcKM» puede ser prematura o por el con
1 Descrito por P.N.Hunt, et al, 1998 ’^. (copyright J. Oral Maxiltofac. Surg.)
I n lt tiiii i liiilr \ iti tii lii i i\ \ i \ l i m il ii\
iranscripción esencial para la dilerenciacion de los osteoclastos. la ausencia de este oncogene en ratones hace que no se desarro llen los ostetK'lastos multinucleados y se ge nere la osleopetrosis. 1.a deficiencia de anhidrasa carbeinica II también puede ocasio nar osleopetrosis. t n la picnodisosUisis. k)s osieivlastos se encuentran aparentemente nor males pero se presenta deficiencia de catepsina K. que es una proteasa lisosomal. expresada en los osteoclastos. que degrada el colágeno upo 1. La falla en la catepsina K determina que la picnixlisosiosis se considere como una enfermedad lisosomal. Gelb el al en 19V6 demostraron que el defecto se Ux:aliza en el cromosoma I, ItKus lq21. El tratamiento ortixlóncico y quirúrgico de estos pacientes presenta grandes dificultades y nesgos; incluso la extracción de dientes pue de presentar complicaciones. La frecuencia de la enfermedad parece ser muy baja y se IcKali/a geográficamente en el medio onenle. y st'ilo muy espKirádicamente se describen casos en otras regiones del mundo.
La mutación apareció por primera ve/ en una reglón de Africa noronental. en donde prolifertí porque protegía contra la malana. y de allí se expandió al mundo por las grandes mi graciones forzadas de negros y voluntarias de árabes. Por ello, actualmente afecta aproximadamente ai l'S délos afroamerica nos negros y se encuontra también en pobla ciones de origen árabe como los antuiqueños de Colombia. La anemia debida a la insuficiencia de la he moglobina S va afectando otros sistemas, par ticularmente el nñón. y causa la muerte del paciente homo/igoto (HbSS). a una edad tem prana. pero generalmente posterior a su re producción. Adicionalmente hay un gran nú mero de psirtadores sanos (8% de los afro americanos y 2U a 40ÍÍ de afneanos) o enfer mos leves, que son los heterozigotos (HbAS)
9.6 ANEMIA DE CÉLULAS FALSIFORMES
Otras hemoglobinopatías similares se descri ben en la tabla 9.2. Se encuentran también mutaciones que afectan la síntesis de una de las cadenas de la hemoglobina (talasemias a. li. y. 5) y a veces determinan la persistencia compensatoria de Hb fetal durante la vida adulta.
La anemia de células falsiformes se escoge aquí como un ejemplo de hemoglobinopatía genética por tratarse de la enfermedad genética má.s estudiada y satisfactoriamente explicada en uxlos sus detalles. La causa es una muta ción de punto, que mrxlifica el sexto tripletc, que codifica el sexto aminoácido de la cadena 6 de la hemoglobina. Normalmente este ami noácido es Glu. pero se reemplaza pr>r Val. a consecuencia del cambio en un nucleótido del tripletc. La hemoglobina anormal resultante se conoce como hemoglobina S y causa defor maciones de los eritrocitos a lo que alude el nombre en inglés {sukle cell atiemia) Ixis genes que ctxlifican para las dos cadena.s de giobina se encuentran en los cromosomas 11 y 16.
Típicamente, la insuficiencia para transivwtar oxígeno de la HbS. se agrava cuando hace frío o cuando el paciente vive a una ^tura considerable sobre el nivel del mar; los epi sodios vasoclusivos (debidos a la viscosidad anormalmente elevada de la sangre) y am'ixicos son muy dolorosos, en algunos epi sodios los eritrtKitos llegan a romperse al cris talizarse en su interior la Hb.S polimenzada (proceso fisicoquímico conocido con el nombre de gclación). Esta pohmenzactón se prtKluee cuando la tensión de oxígeno cae a menos de 40 mm de Hg. ptir un tiempo de 2 a 4 minutos, lo cual puede eveniualmentc suceder durante un vuck' aéreti. un deseen so brusco de la temperatura o un ejercicio intenso
1 16
•/ /%^/>/ %\/M * t'u i1 U liH h »
a.s
9.7 P O R F IR IA S C O N G E N IT A S Como csM ttxkxs los sistemas dcl organismo presentan complicaciones, nos lim itam os a Las alteraciones en el m e ta b o lis m o d e la he Jescnbir las relacionadas con hueso y diente: la radiolucide/ de los maxilares se encuentra m oglobina y c o n c re ta m e n te d e las porfirinas aumentada: el honJe inferior mandibulares m uy son m u y variadas y p u e d e n s e r g e n é tic a s o delgado debido a hiperplasia de la médula ósea: adquiridas, a tra v é s d e fa c to re s a m b ien ta les el patrón trabecular se aprecia engrosado. Lá co m o la in to xica ció n cró n ica p o r p lo m o . mina dura prom inente en la radiografía mandibular La portlria eritro p o ié tic a c o n g é n ita e s el caso que nos sirv e d e e je m p lo . E s un trastorno Se presentan anomalías de esmalte, dentina y m etabóJico a u to só m ic o re c e s iv o , d e s c rito por cavidad pulpar (necrosis pulpar asintom ática). prim era v e z p o r G u n th e r e n 19 1 1 y atrib u id o Hay nesgo alto de osteomielitis e infarto óseo. a la d e f i c i e n c i a d e la c o s i n t e t a s a de Frecuentes alteraciones de articulaciones, in u ro p o rfirin ó g en o III (fig u r a 9 .3 ), q u e actúa cluida la ATM ju n to con la d e a m in a s a d e p o r fo b ilin ó g e n o para fo rm a r u r o p o r f ir in ó g e n o III, un in te r Como actualmente hay terapias efectivas para m ed iario en la s ín te s is d e p r o to p o r f ir in a IX controlar la enfermedad y prolongar la vida de y por e n d e d el g r u p o H e m e , c o n s titu y e n te estos pacientes, es cada vez más frecuente de m u ch as p ro te ín a s im p o r ta n te s c o m o la h e m o g lo b in a, m io g lo b in a , c ito c r o m o C , et que lleguen a ¡a consulta odontológica y el clicétera. nico debe estar atento al riesgo de com plica ciones durante el tratamiento odontológico y La co n secuencia in m e d ia ta d e la d eficien cia quirúrgico, a consecuencia de la gran suscep es la a c u m u la c ió n d e u r o p o r f ir in ó g e n o I y tibilidad a infecciones, vasoconstricción, in uroporflrina I y coprop>orfirina I, d etectab les farto, trombosis, accidentes cerebrovasculares V ulceraciones. en orina, heces, e ritro c ito s y p la sm a .
TABLA 9.2. HEMOGLOBINAS RESULTANTES DE M U T A C IO N E S DE P U N TO Denominación i Cadena
Posición
A m in o ác id o n o rm a l
A m in o á c id o n u e v o
I.nli ivu-ítiuh's i;eiwlii (i\ ynu ininis
Clínicamente se presenta anemia hemolítica crónica, con lesiones cutáneas, pigmentación anormal de la orina, la piel y los dientes. La piel presenta fotosensibilidad especialmente a la luz u.v. En la cavidad oral los aspectos típi cos son la palidez de la mucosa oral y la eritnxloncia (pigmentación marrón de los dien tes, especialmente en la dentición primaria y en los incisivos). Los dientes lluorescen en bandas características (bandas de Owen) al ser iluminados con luz u.v. El esmalte se en cuentra más pigmentado que la dentina. El odontólogo puede contribuir al diagnóstico si éste no ha sido hecho, refiriendo al paciente a un hematólogo. Si el paciente ya ha sido diag nosticado, la atención dental debe ser cuida dosa debido a la anemia y riesgo de infeccio nes y no se debe intentar decolorar los dientes ya que la pigmentación es endógena; es posi ble en cambio un tratamiento cosmético con carillas de resina o porcelana.
maturamente. La proteína no terminada es inestable y obviamente no tiene la misma fun cionalidad que el factor VIH normal. El factor VIH normal tiene un peso de 90.(XK) Da y tie ne una secuencia similar a la de la ccruloplasmina. Se une a una proteína transportado ra denominada factor de Von Willebrand. in dispensable para que este factor pueda circu lar en la sangre y para que se ubique en la superficie de las plaquetas, en el sitio en don de se produce una herida. Al ser activado por la acción de proteasas. se produce un seg mento de 73.000 Da y las dos subunidades resultantes se unen mediante iones calcio. La hemofilia B es una deficiencia del factor IX, igualmente ligada a X y que tiene una inci dencia de 1:30.000 niños nacidos vivos. Clínicamente los dos tipos de hemofilia son indistinguibles, de manera que el diagnóstico exacto del tipo de hemofilia depende de la cuantificación de los factores VIH y IX.
9.8 HEMOFILIAS Las alteraciones genéticas del proceso de coa gulación de la sangre constituyen un grupo de enfermedades de las cuales las más comunes son la hemofilia A y la B (enfermedad de Christmas), ambas casi exclusivas de varo nes y transmitidas por madres portadoras sa nas o que presentan muy levemente la enfer medad. La hemofilia A es una deficiencia del factor VIII de la cascada de coagulación (que se muestra en la figura 9.2). El tipo de herencia es ligada al cromosoma X. El locus que c*.xlifica para este factor puede sufrir supresiones, inserciones y mutaciones de punto, por lo cual la gravedad de la deficiencia es variable. Tiene una incidencia de 1 en 5.000 niños nacidos vivos. La mutación más grave cambia un cixlón para el aminoácido arginina (CGA) por un Cüdón de terminación (TGA). lo que hace que la síntesis del factor VIH se interrumpa pre
Como el tratamiento mediante transfusiones o plasma adicionado del factor deficiente, obte nido por recombinación genética, permite en la actualidad controlar la enfermedad, es fre cuente que el odontólogo atienda casos de hemofilia. Se han desarrollado protocolos para el manejo de hemofílicos, que exigen la interconsulta con el hematólogo y laianotación en la historia clínica de los medicamen tos que el paciente esté tomando. El protocolo sugiere que la anestesia local se aplique subperió.stica. evitar anestesia troncular. que no se usen antiinflamatorios no esteroides para controlar el dolor (debido al efecto inhibidtvr de la síntesis de prostaglandinas, que indirec tamente afecta la agregación plaqueianai. que se den antifibrinolíticos para poKedimientos (xlontológitos menores y que en genera^ se evite la heitiorragia al máximo. El odontólogo debe enseñarle al paciente técnicas de higiene oral que no laceren los tejidos e insistirle al paciente en la necesidad de controlar la placa
RGURA 9.2. CASCADA DE LA COAGULACIÓN Supwtici* dt contacto con la herida
i FACTOR MI
FACTOR Xlta
FACTOR XI
FACTOR Xla
FACTOR IX
FACTOR IXa
.s O
♦ FACTORvil
FACTOR X
FACTO R Xa
P R O TE W A C ACTIVA
P R O T E ttA C INACTIVA
♦ FA C TO R V
'Z/ ^
L
V ,— .
PROTROMBINA
THROM BW
FIBRINOGENO
{MUA evitar la inflamación y el sangrado gingival. No se recomienda el uso de electrocirugía. En caso de trauma hemorrágíco la te rapia de reemplazo debe iniciarse prontamenic, pero en general si se mantiene la comuni cación con el bematólogo no hay motivo para rehusar los tratamientos o aplicar prixedimientos de urgencia La prevención de hepatitis y sida con estos pacientes debe ser extremada por cuanto se encuentran en riesgo por las firtcuemes transfusiones que reciben. Actsalmente el diagnóstico prenatal y la de tección de portadores se efectúan rutinariameatc, con alto grado de sensibilidad. 9.9 SÍNDROME DE LESCH-NYHAN Es una alteractóa en el ciclo mctabóiico de pQhmm. Kfadn a X. descrita en 1964 por
C O A G U LO OE F B R M A
Lesch -Nyhan y que se caracteriza por acu mulación de ácido úrico e hiperuricemia, re tardo mental, coreoatetosis, palsia cerebral y una curiosa actividad autoagresiva cuyo me canismo molecular todavía se desconoce, que conduce a la severa automutilación de los dedos, labios, lengua y mejillas. Los pacien tes tienen también comportamiento agresivo contra otras personas. alteración bioquí mica es una deficiencia de la enzima hipoxantinguanin-fosforibosil-lran.sferasa (HGPRT) (figu ra 9.4). La consecuencia directa es una acu mulación de fosforibosil pirofosfato (PRPP). incremento en la síntesis de purinas por una vía metabólica alterna y acumulación de urato. El gen de la HGPRT se encuentra en el cromo soma X. tiene una extensión de 44 kb y contie ne nueve exones. El síndrome de Lesch-Nyhan es causado por varias mutaciones que afecnan a tres de los exones.
i.iift'nm'(Uule\ ífeni'tinis fhiéniiais
| |i|
FIGURA 9.3. METABOLISMO ALTERADO EN LA PORFIRIA Glycine
Succinyl CoA
5 -a m in o le vu lin ic acid (ALA)
Porphobilinogen (PBG) (PBG Deaminase)
+
(Cosynthetase)
Uroporphyrinogen III
i i
Déficit
Uroporhyrinogen I (unpigmented)
Coproporphyrinogen II
Protoporphyrin IX
Uroporphyrin (pigmented)
♦ FE
▼ Heme
Se ha tratado con hidroxitriptofano, inhibidor de la descarboxilasa. El alopurinol, que se emplea normalmente para reducir la produc ción de ácido úrico en la gota, no sirve en esta enfermedad para reducir el comptntamiento automutilante, pero sí baja los niveles de urato reduciendo el peligro de cristalización y afec ción del riñón por cálculos. El odontólogo pediatra participa en la preven ción de la automutilación elaborando placas que impidan la mordedura agresiva de los la bios; adicional mente, las manos de los pacien tes deben atarse y evitar que se aufoagredan golpeándose contra las paredes u objetos. El
Hemoglobin Myoglobin, etc.
tratamiento de un caso se describe en la refe rencia 23. I 9.10 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
En los últimos años se han detectado numero sas inmunodeficiencias de origen genebeo. que pueden ser de interés para el odontólogo como posibles explicaciones de la susceptibilidad a infecciones cariogénicas. periodontaics y penimplantares. De hecho, algunas de ellas ya fueron mencionadas en la sección dedicada a enfermedades pcnodontales. En la tabla 9.3 se presenta una lista de ellas, clasificadas por
FIGURA 9.4. METABOLISMO DE PURINAS. SITIO DE ACCIÓN DE LA HGPRT Acido guanilico
Acido inosínico
Acido adenílico
♦ ------------H G P R T --------------- ►
▼
1r
1
Guanina
Hipoxantina
Adenina
Acido úrico
el tipo de células afectadas; se destacan las inrounodefioendas combinadas, ligadas al croX. que usualmente se deben a una deficiencia en la información correspondiente a b cadena y del receptor de las citokinas IL2. IL-4. lL-7, IL-9 e IL-15 (citokinas con cadeaas y). Estas inmunodeficiencias son menos frecuen tes que las adquiridas, dentro de las cuales se destaca d sid^
9 11 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENME Esta caícrmedad es otro ejemplo de alteración gn*e en b cual, como en el caso del ^^•drorne de LescE- N'yhan. el ortodoncista pneée ooBtnbuir a nae;)cirar h calidad de vida
de los pacientes, como se demuestra en un ex celente trabajo realizado por Luz M. Peña. M. Saker y M.Vargas, bajo la dirección del autor, en I994'-'*', pero la enfermedad tiene inevita blemente por ahora un desenlace fatal. El síndrome fue descrito en 1868 por G. Duchenne, un neurólogo francés. Tiene una tasa de incidencia de aproximadamente 1: 3.300 niños varones y se hereda en forma li gada a X recesiva. Además del interés clínico que tiene el odon tólogo en participar en el cuidado de estos pacientes, la distrofia muscular de Duchenne se puede citar como una patología que permi te comprobar la importancia que tienen los músculos en el desarrollo del esqueleto crancofacial, confirmando la hipótesis de la
lji 1rnm'dtuÍ4 %)^nu'lHu% %i%tátnua%
TABLA 9.3. SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA SITIO AFECTADO
'
NOMBRE DEL SÍNDROME
CARACTERÍSTICAS
Agamaglobulinemia ligada a X
Células 6
Deficiencia del receptor de citokinas ye
Deficiencia de cadenas Mu
1
Inmunodeficiencia variable común
i
. ...... .
Deficiencia selectiva de IgA
"
1 ¡
Deficiencia de subclase de IgG I
j
Células T
Deficiencia selectiva de anticuerpos Síndrome de Duncan
Linfoproliferación ligada a X
Síndrome de Job
Exceso de IgE
Síndrome de Di George
Supresión en 22q11
Ataxia-telangiectasia
-
Síndrome de Wiskott-Aldrich Candidiasis mucocutánea crónica Exceso de IgM
Ligado a X ------ -------------------------------- ,
Deficiencia de fosforilasa de nucleósidos purínicos Inmunodeficiencia combinada
i
Inmunodeficiencia combinada severa Deficiencia común de cadenas y Deficiencia JAK3
Tirosina kinasa intracelular
Deficiencia RAG1, RAG2
Autosómico recesivo; recombinasas AG1 y 2 --------------------------------- ~~~i Adenosina deaminasa ---------------------------- ------— —(
¡ Deficiencia de ADA i Complejo mayor de histocompatíbilidad
Deficiencia TAP2
Deficiencia de MHC clase 1
Deficiencia CUTA, RFX5
Deficiencia de MHC clase II i
’ Activación j de células T
Deficiencia de CD3
1 Combinada
Deficiencia de kinasa 2AP-70
—
Fagocitos
Granulomatosis crónica
' --------------------------
LAD-1, LAD-2 Neutropenia cíclica
Deficiencias en la molécula de adhesión de leucocitos '
Deficiencia de receptor de Interferón y [ Síndrome de Chediak-Higashi Complerr>ento
Deficiencia de inhibidor de Cl-esterasa | Deficiencia de factor del complemento |
, Periodontitis
.i'
122
rif> n íülitL kleA tHÍtmitik»!U'a>
maaiz funcKxui tic Mii^s. En efecto, en estos p^'ieiMo la «íijhil actividad muscular hace que nc produzca expansión transversal del arco dental. ocasK>nando rmxdida cruzada psisienor. reducción de la sobremordida, diastemas mediales y retraso de la erupción dental. di.Mninución de la fuerza de mordida ocurre mocho antes que la reducción de la compe tencia labial. También se presenta un agrandamiento de la lengua, probablemente por un mecanismo compeasatoiiolEckardt y Harzer. 19%). El grupo de pacientes tratado en el CIEO. era clase II de .Angle en 75% de los casos (tres pacientes) y clase IH en 25% (un paciente); 100% de esta muestra presentaba prognatismo alveolar superior y malposiciones dentales.
cita al paciente para caminar, y en la adoles cencia generalmente lo confina a una silla de ruedas; más adelante, afecta los músculos ma.sticatorios dificultando la oclusión y lu de glución. En la etapa final, la muerte sobrevie ne por insuficiencia de los músculos que per miten la respiración. En 25% de los casos se presenta un retraso mental leve. La velocidad de conducción de las fibras musculares es sig nificativamente más baja en los pacientes con DMD (2.38 m/s). que en sujetos normales. Frecuentemente se presentan cardiomiopatías, con predominio de la función sistólica sobre la diastólica en la primera década de vida. E l d ia g n ó s tic o se h a c e m id ie n d o lo s n iv eles de la e n z im a c r e a t in a k in a s a e s p e c ífic a d e m ús c u lo e s q u e lé tic o
(CK-MM),
tra n m u y e le v a d o s .
Es una alteración ligada a X (locus Xp2I) y por lo tanto casi exclusiva de hombres, pero se han encontrado casos aislados, menos agre sivos. en niñas, entre ellas la hermana de uno de k» pacientes del estudio citado, realizado en d CIEO^'. La mutación ixurre en el gen que codifica para la proteína distmfina. que es una de las proteínas más grandes existen tes en el humano y constituye el 5% del citoesqueieto de las células musculares. Tiene un peso molecular de 400.000 Da. y está for mada por 3.685 amimiácidos (la pniteína más grande es otra proteína muscular llamada titina o cooectina. que tiene un peso molecular de 1700.000 Da y está formada por 25.ÍXX) ami noácidos). El papel de la distrofina es unir los filamaucis de actina con un complejo glicopruleáBCo presente en la membrana de los miociuis. 1.a carencu de distrofína afecta por lo tanto el
íik
q u e se e n c u e n
I u s o e n la s m u je r e s por
ta d o ra s .sanas.
Una forma benigna de la misma enfermedad se conoce con el nombre de distrofia muscu lar de Becker. El desarrollo de la discapacidad es más lento, pero sigue causando la muerte a una edad relativamente temprana (antes de los .30 años).
9.12 HIPOFOSFATEMIA FAMILIAR LIGADA A RAQUITISMO REFRACTARIO A LA VITAMINA D La hipofosfatemia o deficiencia de fosfato puede tener múltiples orígenes, pero hay un tipo que se relaciona con raquitismo que no responde al tratamiento con la llamada "vita mina” D. Es característico en este tipo de hipofosfatemia que se produzcan deformackv nes estructurales en los dientes. Es una enfer medad genética ligada al cromosoma X. do minante. La descripción detallada del síndro me fue hecha por Albright et al en 1937'^'. La forma aulosómica dominante de raquitis mo hipofosfatémico (ADHR) se debe a una mutación en el gen FGF23 localizado en el brazo corto del cromtisoma 12. Se supone que
r , n l f n t u í h i ( l r . \ v n u i u i n \i< ,u n ü n i s
(23
este gen puede estar relacionado con una hor mona hipotética, aún no demostrada; la loslatina. que regularía el metabolismo de tostatos. El gen FGF23 se expresa abundantemente en tumores que causan bajos niveles de losfalo en sangre (hipotosl'atemia).
mente, pero suele haber retraso en la edad esquelética.
El nombre de vitamina D es debido a un error histórico ya que en realidad no se trata de una sustancia que sea indispensable ingerir en la dieta porque el organismo humano no la sinte tice. Tanto los precursores (prohormonas) eximo las formas con actividad hormonal: 25colecalciferol y 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25 DFICC) se sintetizan, a partir de precur sores presentes en la piel, activados por la luz u.v. del sol. No obstante, ha sido difícil elimi nar en la literatura médica el nombre de vita mina para estas sustancias, que realmente tie nen actividad hormonal. La hormona 1,25 DHCC se sintetiza en el riñón (la primera hidroxilación tK'urre en el hígado) y es una de las tres hormonas que regulan el metabolismo de calcio y fosfato (las otras dos hormonas son: PTFl, de las paratiroides y calcitonina, de la tiroides).
lu) patognómico en los hallazgos de laboratono es la hipofosfatemia (bajos niveles séncos de fosfato inorgánico) y la losfaturia (niveles altos de fostátos en orina). fosfatasa alcalina pue de enconü"arse normal o ligeramente elevada.
Síntomas generales frecuentes son; estatura baja, arqueanuento de los huesos de las pier nas, debilidad general.
Si el paciente presenta las características den tales anotadas pero no ha sido diagnosticado, debe remitirse a un genetista, y ordenar un examen de laboratorio clínico para medir fosfato en sangre y orina. El odontólogo en los casos ya diagnosticados, contribuirá tam bién revisando a los familiares, que suelen pre sentar problemas dentales similares, y debe efectuar un contml de la higiene y un trata miento pemxlontal preventivo muy frecuente.
9.13 SINDROME DE TURNER
Las manifestaciones orales de la hipolosfatemia resistente al tratamiento con suplemento de “vitamina” D son las siguientes:
El síndrome de Tumer es una alteración en el número de cromosomas X o en su morfolo gía. l,as pacientes afectadas casi siempre tie nen un solo cromosoma X, (monosomía X) y por lo tanto el número total de cromosomas en su cariotipo es de 45. No presentan cor púsculo de Barr a menos que se trate d< nm> saicos, es decir, con algunos tejidos norma les Puede haber también un isocromosoma X anormal en el brazo largo y más raramente un cromosoma X anillado o pérdida parcial del cromosoma X.
Abscesos gingivales, periapicaies, frecuentes, sin causa aparente; dientes con una cámara pulpar anormalmente grande, y que presentan los cuernos pulpares extendidos más allá de la unión amelixlentinal; dentina submineralizada, esmalte debilitado, susceptible ai desga.ste por abrasión. La erupción dental tKurre normal
El diagnósticxi es relativamente fácil, con base en las características corporales, esutura baja, cuello corto y ancho (cuello alado), extremi dades cortas y una característica angulaoon en el cixlo (cuhitux valfiux). infantilismo sexual (amenorrea pnmana, esterilidad en los casos estrictamente monosomicos).
El hecho de que la enfermedad sea refractaria al tratamiento con pseudovitamina U, sugiere que la alteración metabiSlica ocurre en la sín tesis de la hormona en hígado o riñón, y no se debe a deficiencia de los precursores. El tra tamiento directo, en la infancia, con 1,25 DHCC puede en tales casos ser efectivo.
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I ly'v Je kvs casos svvn nvvNaiavN Je 4^ \Y v 4 ' \ \ Y ) V hav casivs axi más de un cromossMiu X adicKvoal Muv rara ve/ se reportm ca>v>s Je Kiinefeher en que hav traslocación Je seciiientos Je \ p en el crsvmossuTia Y tYpII 2), estos cassvs i k > presentan desproporckvn esquelétis'a. pero sí los otros rasgos Jel sinchome de Kiinefeher.
■éervM-CT^ k aKvdKit ctvuada bfteni f 17
El cromosoma .\ extra es Je origen nuterao en 47*?^ Je los casos y paterno en el 53^.
o «eeriDr ilO * k morátá» ptvtf'unJa o iBcnbdi nherta anterior 127*3^ > La prevaleocaidecanrs e« taetiortfae en los controies. lo ouá puede eoar rrbocsado coa k» niveles boraceaks Jefkieaaes.
Los mujeres con más de un cronHvsoma .X siMi prácticamente normales, fiero se ha re portado mavor frecuencia de retra.so mental (15-23*?- de los casos 47 XXX).
D taoaiéo > ÜaraHi de los «fienies muikres > ükaadibularrs se eacuentraa aiteraJa&. usuaiaaealc por b preseacu de raíces cortas; b al iara de b corona de incisivos y caninos redu cida lambiea y en mayor grado que los prcMoiares. No sobmetae se encoetttra dismmnida hifimensión de los diemes en sentido ■csiodistai. SIDO lambiéa en sentido bncobiigoaL ya que en general es el espesor del esmalte el que se encuentra deficienie. En mochos casos se encuentnai raíces supemumerarias o de inorfologb alterada (rethicción dd ndmero de cúspides y del número de cús pides de Carahelli > en forma de pab>. La inodeoda de dientes con taurodontismo (cámara pnipv grande) también se reporta con frecueoaa. pero se ha encontrado más en casos en que hay exceso de cromosomas X. como en d sándrome de Klinefeher (hombres con más de un croonosoma X t.
9.14 SÍNDROME DE KLINEFELTER La prescocb de más de un cromosoma X en hombres determina un síndrome coiKKido oomosíndnme de Kiinefeher. El canotipo más ffccucme en este «'ádrame es 47 XX Y que se présenla en I de cada 1.(XX) nacimientos de varones, pero hay también casos de mosaicos
Son factores de nesgo: b edad materna av anzada y b a/oosperaua del padre. Las características más comunes de este sín drome son: testículos pequeños y ginecomastia. infertilidad, extremidades muy largas y dientes grandes, especialmente por la presenc b de una cámara pulpar agrandada (taurodontismo). Su-Chiao Yeh y colaboradores re portaron las complicaciones del tratamiento endodóncico en un caso de síndrome de Klinefelterí 1999).
9.15 SÍNDROME DE HURLER Este síndrome pertenece al grupo de las mucopolisacarídosis (mucopolisacarídosis I). o alteraciones metabólicas en la síntesis de mucopolisacárídos: en este caso debido a la deficiencia de la enzima iduronida.sa se acu mulan grandes cantidades de mucopolisacárí dos. Se hereda en forma autosómica recesiva, pero también hay casos ligados a X recesivos. El síndrortie se caracteriza por deformacio nes esqueléticas.(cuello corto, deformaciones de la espina con cifosis, giba torácica y esta tura baja), retardo m ental, hepatoesplenomegalia. anomalías cardiacas, opacamiento
I r m r j u jr i tr m n t- i
Je la comea. >orJera y alteracionc» de las Ma> ri'vpiraiona' vupenore> Radiolósicamente las dcíormacionev describen como ■■JisoNio>is múltiples". Las manitestacksnes orofacialeN mis trecuentes son: hipertelonsm o. frente > bordes supras'rbitales prominentes, escafocefalia. puente nasal aplanado, hipertiofia gingival, especialmente en la región maxilar anterior, que ocasiona diastemas. > presencia de dientes eciópicos; macroglosia \ en algunos casos hipoplasia de los cóndilos mandibulares y zo nas radiolücidas en la rama mandibular. Debido a las deformaciones esqueléticas, de ben hacerse arreglos especiales para la toma de radiografías y para el tratamiento dental. El tratamiento con trasplante de médula ósea y los procedimientos quirúrgicos han mejorado la calidad de vida y la longevidad de este tipo de pacientes, por lo cual es ahora más fre cuente que soliciten atención odontológica.
thermMgencMv \aiure 2
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Capítulo G enética dentocraneofacial. Síntesis y visión personal
A manera de conclusión, en este capitulo ana lizamos la influencia genética sobre caracte rísticas de la oclusión y presentamos un pa norama de la relación entre factores genéticos, factores epigenéticos y ambientales, con én fasis en el complejo dentocraneofacial.
10
sómica dominante, con penetrancia incompleta (7(yí) y expresividad vanable. Este ejemplo es un tanto inusual debido al elevado grado de consanguinidad que unía a la realeza europea y tal vez. también, las pocas diferencias entre sus miembros en cuanto a dieta y costumbres de higiene oral.
10.1 GENÉTICA Y CEFALOMETRÍA
Numerosos estudios han intentado establecer la heredabilidad de rasgos medibles en radio grafías cefalométncas de perfil, relacionados con la oclusión y la posición de los dientes. Se ha ido evolucionando a partir de un punto de Vista tan simplista como el concepto que se tenia en el siglo XIX de que un maxilar se heredaba de uno de los padres y el otro, del otro progenitor, por k> cual las discrepancias entre los maxilares resultaban de una herencia de tamaños dispares en los maxilares. Este concepto se sustentó en la bien documentada heredabilidad del prognatismo mandibular en la dinastía de los Habsburgo. Con ba.se en la abundante iconografía de las familias reales de Europa, el pedigree de 23 generaciones de 13 familias reales, reconstruido por Wolf y colaboradores (1993)“*' sugiere que el prog natismo mandibular se hereda en forma auto-
En la actualidad predomina el concepto de que el prognatismo mandibular no es atnbuible a un solo gen. y por lo tanto no se espera un simple esquema de berencu autosótnica do minante en la población en general. Son más frecuentes los casos de micrognausmo extre mo. defíniuvamenie ügados a un geit En el desarrollo craneofacial. en lugar de la herencia directa de tipo mendeliano de cada rasgo cefalométrico, los genes parecen coatrolar exclusivamente el patrón de crecimien to y determinan la presencia o no de factores críticos epigenéticos (factores de crecimien to. de regulación de la transcripción v de la transducción de señales, receptores, integnnas). Intenienen por lo tanto genes denomuiados en inglés patteming genes que especifican la
T I3C Cwwficu pitfu
nht¡o^kti\
orgwJÍ2 »ción general del cuerpt' por ejes (aníttwposterior dorstwentral y derechtvizqaienkV) \ por segmentos corporales (Hox fcncs, del Horneo-box descritos inicialmente en DroM.'phila). isí como también la simetría. Lo denuLs. resulta de la interacción de los com ponentes genéticos con la matriz funcional, es deck. la matriz extracelular, el periosteo, el endotelio (en conjunto, todos éstos son los que Mi>ss denomina factores epigenéticos). Los estudios cefalométricos indican que los parámetros verticales son más controlados genéticamente que los horizontales, lo cual apoya la hipótesis de Moss ya que el sistema masticatorio y la actividad electromiográfica de los músculos faciales en general es mayor en sentido vertical que en sentido horizontal. Los valores de heredabilidad más altos encon trados por las técnicas más ptnentes, que son las que emplean gemelos, corresponden a la altura f»:ial anterior total (TAFH) y el compo nente inferior de ésta (LAFH). en concordan cia con lo que ya habían indicado Dudas y Sassouni en 1973 La semejanza en las medidas cefalométricas no es suficiente como para predecir los cam bios cefalométricos en pacientes con base en las medidas de los padres En cuanto a los arcos dentales, hay más controí genético de la forma del arco que de su tamaño, lo cual concuerda con la experiencia cUmca que demuestra que es más fácil modi ficar la longitud del cuerpo y la rama mandibular que d ancho del arco. Dentro de un arco, los componentes anteriores tienen mayor hercdahitidad que los posteriores. El control genético de los parámetros cefalométricos se expresa en el llamado “triángrio de smulhud" que viene delimitado por tres pontos (ñgura 10.Ir na.sión. gtmión geomé trico y gnaüÓB y se expresa por tres medidas cefaloffketricas: ángulo nagome (nasión-
gomón-mentón), ángulo conofacial (MP-FP) y la medida lineal TAFH (altura facial anterior total), que ya habíamos indicado que es muy heredable. En gemelos MZ este triángulo es prácticamente idéntico; la desviación estándar de las medidas que lo delimitan es muy baja (tabla 10.1). En el estudio de King et al '', el valor de hestimado para las variables relacionadas con el triángulo de la similitud es: Na-Me: 0.79 ± 0.16 (promedio ± error estándar) Go-Pog: 0.50 ± 0 .18 Sella-gnatión: 0.66 ± 0.17 Sella-nasión: 0.65 ± 0.18 En el estudio de Manfredi et al'*’para TAFH la correlación intraclase en gemelos MZ es muy alta: 0.94, en tanto que en gemelos DZ es sólo 0.19; para la altura facial anterior inferior (LAFH) los corresptmdientes coeficientes son 0.94 y 0.16. Los valores de h- que hemos obtenido restan do el valor calculado por estos autores para la influencia cultural (c^) son: LAFH: 0.94 .Medida de McNamara: 0.92 Nagome: 0.98 Conofacc: 0.94 Estos valores de heredabilidad se encuentran entre los más altos posibles para variables cefalométricas y demuestran claramente que si algo se hereda es la similitud en este trián gulo. Cabe señalar de todas maneras que las medidas tomadas en cefalometrías laterales reflejan en dos dimensiones solamente un pa trón de desarrollo que es realmente tridimensional, por lo cual habrá que esperar en un futuro una descripción más a fondo del desarrollo en tres dimensiones, con las nue vas tecnologías de cefalometría tridimensional
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FIGURA 10.1 TRIÁNGULO DE LA SIMILITUD
5.
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?• o teniendo en cuenta las cefalomctrías anteroposteriores. 10.2 FACTORES GENÉTICOS. EPIGENÉTICOS Y AMBIENTALES
En conclusión, intentemos visualizar qué es lo controlado genéticam ente y qué es lo influenciable por el medio ambiente. El control genético lo dividimos, siguiendo a Van Limborgh en tres tipos: a) b) c)
Genético intrínseco Epigenético local y Epigenético general
Los factores ambientales a su vez se dividen en locales y generales (figura 10.2).
Los estudios de la influencia genética en el desarrollo espacial de las estructuras, realiza dos en modelos animales mucho más simples, especialmente en Drosophila, demuestran cla ramente que hay genes que son determinantes de este desarrollo y no propiamente de las di mensiones.
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Los genes más importantes para el desarrollo mandibular y dental s
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dr lo. m c:«vo, en d área de lo fo n v o inci-
F j ^ fit-vH así jfnrm-rt iacior SI. que tara* hiCB se exprés* en d eciodcrmo oral, pero a nixei del campo de k» molíues. FgfB induce la expresióo dd gen del borneo box Barx 1 ibranchuU arek neural crest /). a su vez pré seme en el ccuimeNénquima del área molar. Dlxl y Dlx 2 (disial-less homeohox 1 y 2). que panicipan en la determinación de la forma de premolares y molares. Los expenmentes realizados en ratones de muestran que en ausencia de la proteína BMP4 la expresión de Barx I se extiende al camp<í de los incisivos, lo que hace que se desarro llen molares en el sitio de los incisivos. En 1* mandíbula se han encontrado genes que se expresan exclusivamente allí como los genes Lhx6 y Lhx 7 y se ha demostrado que el factor fgf-8 determina la polaridad rosiralcaudal en el desarrollo del prim er arco branquial. Otro factor signalizador del desa rrollo en mamíferos, fgf-8. en conjunto con b señal epitelial, endoteiina - i influyen tam bién en b dderminación de b disposición de lo» ckmeetos tisuiares durante el desarrollo CMbeicBano (Tucker et al. \9 9 9 t^ . Los cosuoles genéticos, que son determinanles en el período de desarrollo embrionario. lesttltafL, sin embargo, suficientemente nexibict y plástioos para responder a la influerK'ia de ios fatHon* epigcnétjcok y ambientales. El medio puede «er en gran meditb el responsa ble de que cienos genes se expresen o oo y Hega a modificar hasta d tipo de dientes que te éttmriÁkm iconao en el caso extremo de kn peces áacbdoft,i|ue son pühftodonios (pue den reanpáazar cootinnameme b totalidad de sns dKDieti, enya dcnticMio cambu segán d tipodadieui ic ios aluneme en acnaEa d «cr tnimano, hasta
los proce^'K más complejo^ de la actmdad cerebral pueden ser rntensameme modificados por factores am bientales (fármacos alucmógenos. pwf ejemploi. La libertad de acción sobre los factores epigenéticos es lo que permite las intervencio nes terapéuticas; la ortopedia, ortodoncia. dis tracción osteogénica. farmacoterapia. tienen efectividad dentro de los límites que impone biológicamente el genoma. Si la intervención se hace por fuera o en contra de estos límites, fracasa o .se presenta recidiva. Pero afortuna damente estos límites son bastante amplios. El genoma controla los procesos biológicos básicos, pero .sería exagerado y simplista acep tar el modo de hablar común en la literatura actual que supone que para todo hay un gen y que éste es mecánicamente determinante. Sa bemos que a esta tesis se opone la antítesis igualmente dogmática que atribuye al medio ambiente toda posibilidad de cambiar lo que está escrito en los genes. La síntesis dialécti ca de estas dos teorías extremas, propuesta por Moss. y la teoría sintética de Van Limborgh reconocen que el medio ambiente sí puede in fluir en la expresión genética, a través de me canism os como la m ecanotransducción ósea, la respuesta del hueso a señales electro magnéticas y químicas externas y otros pro cesos cuya explicación molecular y regulación epigenética se conoce actualmente. La información contenida en los genes es b fuente potencial de todas las capacidades > caraaerísticas de un organismo. Si esa infor mación básica se altera, puede producir una falla que el medio no logrará cv itar; solamente podría haber sido evitada por los mLsmos me canismos genéticos de reparaciÓD d d D.N'.A. Pero dentro de b información normal, el me dio ambiente sí puede modificar b expresión del genoma, influyendo especialmente en U traiwcfipcióo y desencadenando cadenas de evemos moleculares complejos, a partir de
CniflBrwdbeni
cimbios u n sunple& como h coDceotracMÍa Je iones calcio o u n complicados como la micnención de \ irus En esu di>cuMc>n de la influencia relaüva de lo genético, lo epigenético > lo ambienul. cabe mantener siempre presente que las modifica ciones del medio en ningún caso son tan pro fundas como para heredarse. Sólo se heredan las mutaciones que ocurren en células germi nales. El hecho de que los pacientes mediante la ortodoncia tengan sus dientes muy alinea dos, en modo alguno garantiza que los hijos de tales pacientes ya no vayan a requerir ortixioncia. Si hay un cierto grado de recidiva en el mismo paciente, especialmente si se so brepasan los limites genéticos, con mayor ra zón es de esperar que en la siguiente genera ción se presenta recidiva del factor genético que influyó en el desarrollo de la malforma ción. Por el contrario, factores epigenéticos o factores del medio pueden producir una alte ración que amerita tratamiento ortodóncico, al producir lo que se conoce como una fenocopia. RELEVANCIA CLÍNICA
Actualmente tenemos evidetK'ia acep table a favor de que la predispt'»sición a la reabsorción radicular, que es un pro blema en ortodoncia. a la formación de cálculos dentales, que es un problema en operaiixia dental, y a la enfermedad penodontal. tienen hxlas un componen te genético importante. Muchos defec tos de la oclusión y de la posición > erupción de los dientes también son eseiKialniente genéticos. No está todavía muy clara la proble mitica de la lateralidad > la simetría' en los dierues y en la cara, pero hay datos de mucho interés sobre la imagen e>
pecular en los cuadrantes de los dien tes en gemelos, la sunetría es la erup ción dental, la prcseiKia de situs inversus > situs an ák ^s. maiposKaones y transpsisiCKmes asimétricas en los dientes, y problemas de asimetría con respecto a la línea media vertical del cuerpo. Se ha obscrv ado clínicamente que la ausencia o reducción del tamaño de un diente en un lado induce un in cremento de tamaño compensatorio, contralateralmente. pero se desconoce el mecanismo de control de la simetría que opera en esta compensación. Por otra parte, se han establecido los factores críticos que distinguen el hue so y el diente y las proteiña,s específi cas que se expresan en el diente, en la mandíbula y en el hueso. La genética dental no es sencilla por que el desarrollo y las caracieristK'as de los dientes tienen un control pcúigénico \ muliifactonal: genes participantes lu siquiera se encuentran en un mismo cTomosoma.
El genoma no controla una prxipicdad bh-*lo£ica tan importante como es la "emefgeocia''. propia de sistemas complejoN como kK 'CTts vivos La "emergencia” consisie en que ^'brr un mismo patrón genético, la imetacVKÚi con determinado medio ambierue. puede peruuiu que aparezcan propiedades nuevas o se p>sthliten nuex as apbcaciooes 10.3 TEORÍA DE FUNCIONAL
MATRIZ
La leona de la nutriz funcKwal es onponantísuna para la protéstón odooiolófica y en general para la Notogia porque expresa la sin-
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levi' de las hipiMCMs cv>mradictoria.s genéticaepi^enñica y amhienial. iniaalincnie expreNjda como una hipótesis puramente descríptisa e mtuitiva. en la actualidad se ha compn>hado cvai los apones de la investigación del genoma. las técnicas de elcmenuvs finitos y la leona ríe la complejidad. Se compnieba tam bién cv« el anili.vis clínico de patologías como la distnvfia muscular de Duchenne. Según Muss, en el desarrollo craneofjK'ial intervieoen dos matrices funcionales: una pehosieal y una capsular La primera es activa. prooHieve el crecimiento y cambios de la forma, pero no la traslación Pix ejemplo, el músculo promueve aposición y el diente in fluye sobre la ^msicióa de hueso alveolar. La segunda es pasiva; hace referencia a las cápsulas que delimitan un tejido, protegién dolo pero a la vez impidiendo pasivamente su CTCcimieiito más allá de un espacio capsular disponible. La cápsula neurocraneal. por eyemphx determina el volumen posible de masa oeural: la cápsula orofacial o cavidad oronaso-faríagea limita el crecimiento óseo y n capaz de desplazar la dirección del crecumcMo. El apone derivado del conocimiento del geaoma bumanu es el siguiente; El feaoma humano contiene menos genes que loa csperadoa con base en la complejidad de lúnciones. Probablemente haya sido éste uno de loa haliazgoa más sorprendentes. Se ha es clarecido que esto es posible gracias a meca•ÉNnoa como el spiiang y las modificaciones poattaduccwnales de las proteínas, que perinien diversificar las secuencias codificadas por loa genes. Pero también se explica en par le porque el genoma se limita a codificar las protemas tpie controlan procesos moleculares caenciales. En realidad, sería suficiente si conifuéara solametue la producción de familias de «cepujee» que con cambios menores ve cxeu dÉfercmes células y re.sponden a un
mismo ligando, desencadenando una cascada de efectos muv diversos. Si todo el control estuviera exclusivamente en poder de los genes, haría falta un genoma más grande y el coniml sería más rígido. En reali dad, el gerKima ofrece plasticidad suficiente para permitir la adaptación a cambios ambientales Las células diferenciadas se caracterí/an por la presencia de unas lüü proteínas que sola mente se expresan en ellas. Actualmente se trabaja intensamente en la identificacKín de las proteínas exclusivas de cada tipo de célula. El número de tipos de células diferentes en el ser humano es de 254. lo que garantiza que la ta rea de identificar las proteínas específicas es una tarea finita, alcanzabie en pocos años Se sabe, por ejemplo, que la amelogenma sola mente se expresa en odontoblastos. que el fac tor de transcnpcióa cbfa-l y la osteocalcina solamente se expresan en osteoblastos y que las proteínas de los genes Lhx6. Lhx7 y Lhx8 solamente se expresan en la mandíbula. El genoma controla el proceso mismo de la dife renciación, que ocurre muy tempranamente en el desarrollo embrionario, determiru la si metría. posición y desuno de cada upo de cé lula diferenciada. Pero una vez establecida di cha diferenciación, el medio ambiente y los factores epigenéticos pueden determinar cam bios compatibles que irán a determinar el ta maño final de un órgano, su nivel de funcio namiento. etcétera. La matriz funcional es lo que permite esa in fluencia de los factores epigenéticos y ambien tales sobre las estructuras ya prefoimadas y preubicadas. Factores ambientales que actúan sobre esa matriz como la carga mecánica, o la fuerza ejercida, pueden influir en el desarro llo, modificando procesos moleculares, como ocurre en el estrés oxidativo o en los cambios de pH. El tejido óseo en especial es suscepti ble a la influencia de los factores epigenéticos porque se encuentra en continuo proceso de
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recambio. I,a carga mecánica extrínseca pue de modificar el cartílago articular, y la minerali/ación. como se ejemplifica en el tra bajo de Redlich ct al. 1999 ' ’. quienes encon traron cambios en el ARNm que codifica colágeno, elastina y colagenasa. cuando se ejercen fuerzas ortodóncicas. Ttxlavía nti se sabe mucho acerca de los me canismos epigenéticos que pueden llegar a prixlucir cambios heredables en el ADN, in cluso de células autosiSmicas. pem hallazgos recientes como las paramutaciones en el maíz y el fenómeno de la impronta parental (patrón de herencia en que un gen se expresa sola mente si se hereda del padre o. en otms cast>s, de la madre) sugieren que estos mecanis mos stMi posibles y que tienen relación con la meüiaeión de bases nitrogenadas hetenvíclicas del ADN. Ejemplos muy claros de la interaccitlm de cau sas genéticas, epigenéticas y ambientales se encuentran en el estudio de las caries y la en fermedad penixkMital. Un ejemplo más claro y dramático de interac ción entre genoma y medio ambiente, del cual todos hemos sido testigos, es el del lenguaje. La capacidad para hablar un idioma es una característica genética pero el idioma especí fico que hablamos depende del medio ambiente en que cada quien se desarrolla y por lo tanto aprende determinado idioma, sobre cuya gra mática aplica su capacidad genética. En conclusión, el contenido del genoma no expresa lo que cada individuo va a ser. pero lo contiene y limita potencial mente. 1-a interacción de los genes con el medio am biente puede desencadenar priKcsos nuevos. En un medio ambiente diferente, la expresión de los genes puede ser distinta y la utilidad de
dicha expresión en términos evolutivos tam bién puede ser diferente La respuesta de los genes a los factores epigenéticos puede ser diferente de un indivi duo a otro. El contenido del genoma actúa más por “default” que por su presencia, es decir, si falta un gen. el efecto es fatal para la fun ción de la proteína que codifica, fin cam bio, la presencia de un gen no conduce di rectamente a nada; puede suceder que el ras go sea recesivo y en tal ca.so debe estar pre sente también la misma información en el gen homólogo para que se exprese, por in suficiencia del gen haploide; o bien, puede no expresarse la proteína si la transcripción o la traducción no «.K'urren.Y lo que es mas importante para las ciencias de la salud, la intervención es posible y da buenos resuludos dentro de ciertos límites biológicos que es importante conocer y tener en cuenta. El desarrollo de la genética contemporánea amplía tanto esos limites que permite inclu so el tratamiento por medio de ingeniería genética: la terapia génica y la ingeniería de tejidos son ya un hecho y cada vez irán te niendo más aplicaciones. La terapia génica consiste en m odificar directam ente el genoma introduciendo genes que reempla cen a los genes defectuosos o ausentes. Petp no podemos prever qué propiedades emer gentes puedan resultar de esa intervención al interactuar éstos a su vez con factores epigenéticos y ambientales. Finalmente, debe tenerse en cuenta que los genes no actúan aisladamente, sino en ca.scadas de interacciimcs de unos con otros y con el medio ambiente. Los factores de transcrip ción son los pnncipales agentes que txmtrolan esas redes de interacciones. Además, kis genes sufren cambios con el tiempo y .su expresión puede en muchos casos ocurrir vilo en una
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fIGURA 102. FACTORES QUE CONTROLAN LA MORFOGENESIS CRANEOFACIAL
(adaptack) de Van Lim borgh, referencia 21)
GENETICOS
G enéticos intnrisecos
AMBIENTALES
Epigenéticos
Locales
Locales
G enerales
G enerales
etapa determinada del desarrollo. La cronogenética es una especialidad emergente qoe se ocupa de la secuencia temporal de cam bio» en los genes y en su expresión.
clima, estado sistémico y psicológico del indi viduo.
Genéticos intrínsecos: genes de la célula con siderada qoe influyen directamente en la fun ción que se está estudiando
ORTODONCIA Y CEFALOMETRÍA
Eptgenéucos locales: genes que codifican fac tores locales que influyen en la expresión de los genes intrínsecos, pero provienen de otras o^Ui^ Ejen^ito: el cvtílago de Meckel influ ye en la osteogénests membranosa mandibular Tarabrén se incluyen en este grupo los genes quedeterrmnan la producción de citrdcinas. los ^euerom g genes, los genes box y los genes qae codifican factores de traascTipción. Eptgeoéotos generales; factores que se for■fe» ca lepdos distantes de la célula en estuáso s fT hormonas Amtneoules locales: tigaanemos. tendones. tsmcuian. dientes y foerzas ort(xlóncica.s AalHett^es generales: vascularización. dtspnnibitidad de oxígeno.
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GENÉTICA DENTAL. ORAL Y GENERAL 22 (iarlin RJ, JJ Pindhorg Syndromes of the Head and neck Oxford l.miversiiy Press. 1990
Genética para especialidades odontolósicas LnísRoscIíoHcrnándci
In genética dental es una ciencia que cobra cada día más relevancia en el campo de la odontología, sobre todo si se considera que la formación básica de estos profesionales de la Siílud tiene serias deficiencias en química y biología molecular, especialmente. Tomando en cuenta este aspecto, así como el hecho de que los libros en los que se trata este tema están desactualizados. Genética para especialidades odontolósicas llenará los vacíos existentes en la materia y ayudara a comprender los desarrollos y las nuevas terapias y materiales que se presentan continuamente en odontología. tiste es un texto de consulta obligada para estudiantes y profesionales en esta rama de la medicina, por cuanto reúne información de interés publicada en libros y revistas de carácter internacional, con la que se pretende satisfacer una necesidad de formación que cada día es más evidente. El libro, compuesto por diez capítulos con sus respectivas subdivisiones, está escrito con un lenguaje sencillo y claro, que facilita su lectura y entendimiento. No es una obra extensa, pero su contenido es preciso y conciso. A lo largo del texto se analizan temas como las moléculas principales en la biología y sus componentes minerales, con el fin de que el lector tenga bases para comprender el lenguaje del gonoma humano y, aún más importante, estar al tanto de lo que ocurra en el campo de la genética molecular, pues su conoci miento es esencial para entender la nueva tecnología que se avticina.
T ítu lo s a fin e s :
AtliiB diagnóstico de síndromes genéticos 1* Ed.; Genética clínica 3a Ed.; G u íz a r Introducción a la genética humana 2 * Ed.; L is k e r Bioquímica de Laguna 5 * Ed.; L a g u n a Bloquimica de Harper 1 5 * Ed.; M u rra y Medicina en odontología 2 * Ed.; C a s te lla n o s Aspectos clínicos de los materiales en odontología 1* Ed.; G la d w in
G u íz a r ISBN: 958-944t>-
• ' 8 95 8 9 446
