grupos sanguineos y enfermedad

REVISIÓN

Grupos sanguíneos y enfermedad Ángel José González-Ordóñez Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España.

La membrana eritrocitaria sirvió como modelo general para el conocimiento de la membrana plasmática. Algunas de sus estructuras son antígenos pertenecientes a los sistemas de grupos sanguíneos y están siendo caracterizadas molecular y funcionalmente como receptores, transportadores o enzimas, incluso como puertas de entrada para patógenos. Así, el Plasmodium vivax (causante de la malaria) requiere la glucoproteína Duffy para penetrar en el interior de los hematíes humanos, y el antígeno principal del sistema P (P1) es también el receptor para el acceso del parvovirus B19. Estos antígenos no siempre se limitan a los glóbulos rojos, sino que pueden influir en diversos tejidos, el plasma o las secreciones con importantes relaciones patogénicas. Ciertas cepas agresivas de Eschirichia coli precisan antígeno P1 para anclarse al epitelio urinario, el antígeno Lewis(b) es el receptor de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, el anti-B de los sujetos con los grupos sanguíneos O y A podría ayudarles a combatir las bacteriemias por E. coli , el grupo Lewis condiciona las concentraciones séricas de CA-19.9 y el efecto protector de la leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la hipocoagulab hipocoagulabilidad ilidad observada en la población de grupo O (valores inferiores de factor VIII) asociada con una prevalencia menor de enfermedades tromboembólicas. tromboembólicas. Palabras clave: Diversidad genética. Polimorfismos. Grupo sanguíneo.

Trombosis. Antígeno. Factor VIII. Eritrocito.

Blood groups and disease The erythrocyte membrane was used as general model for the plasma membrane knowledge. Some of their structures are antigens from blood group systems being characterized at molecular and functional level as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors for infectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require the Duffy blood group glycoprotein to penetrate into human red blood cells and the main antigen of P system (P1) is also the Parvovirus B19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on several tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships. Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen to attach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric receptor for H. pylori , the anti-B from O or A individuals might protect them against the sepsis produced by E. coli , the Lewis group determines the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk. However, the most important effect could be the plasma hypocoagulability observed among the O blood group population (with lower factor VIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembolic diseases. Key words: Genetic diversity. Polymorphisms. Blood group. Thrombosis.

Antigen. Factor VIII. Erythrocyte.

Los estudios bioquímicos están revelando que los diversos antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo

Correspondencia: Dr. A.J. González Ordóñez. Correspondencia: Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. 33400 Avilés. Asturias. España. Correo electrónico: [email protected] [email protected] Recibido el 20-12-2004; aceptado para su publicación el 21-2-2005.

mostrado por numerosas estructuras –a menudo funcionalmente activas– de su membrana. Indudablemente, estas estructuras no deben estar presentes para limitar las posibilidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemorragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemoterapia, sino que deben responder a la necesidad de los hematíes de poseer transportadores específicos, receptores y enzimas, que les permitan desarrollar sus funcio nes de intercambio con el medio (a través de su membrana). Los genes responsables de codificar estas estructuras siguen las leyes del azar y la necesidad. Experimentan variaciones puntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de imaginar) que posteriormente la presión selectiva se encargará de modular en su difusión: si la variación genética aporta alguna ventaja significativa para la adaptación o supervivencia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través de la herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desaparecer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas o desventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se mantendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse auténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontar con éxito las variaciones futuras del medio). Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitarios deben tener algún tipo de función o utilidad biológica no siempre bien conocida en el presente. Estos conceptos también nos están insinuando que, dentro de la variabilidad de cada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigénicas observadas –en un determinado momento– podrían ser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspondiente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). En cualquier caso, el conocimiento molecular de las membranas está impulsando el avance de numerosas aplicacione aplicacioness a la fisiología y a la patología, tanto animal como humana humana1, y ha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un auténtico modelo para el estudio de la membrana plasmática. El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el siglo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embargo, su conocimiento molecular es bastante más reciente, especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de 20 años se han identificado los genes que codifican para 28 de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios). El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenos en la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados sistematizados están incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos) sanguíneos)2. Muchas de las referencias publicadas acerca de la asociación estadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no han podido ser confirmadas por grupos diferentes de investigadores, por lo que su validez científica podría ser limitada. Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas contrastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremos la ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronología de su descubrimiento).

GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD

ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO El primero en ser descubierto y también, sin duda, el más importante desde el punto de vista inmunohematológico. Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar los patrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían al combinar las muestras de sangre obtenidas de sus colegas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidos de manera indirecta, desde un punto de vista serológico o inmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó durante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado que su estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si ciertamente los genes codificaban fundamentalmente proteínas y los genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál era la explicación para la indiscutible variabilidad de grupos sanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewis o el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La respuesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Watkins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unas enzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) serían las encargadas de añadir eslabones de azúcares específicos a es estas tas cadenas situadas en la cara exterior de la membranaa3. bran Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, producen las dos especificidades características de este sistema (fig. 1): 1):

– α3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa): especificidad A. – α3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B. La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuencia consensus A1), desplaza el marco de transcripción creando una parada prematura (stop-codon) con una transferasa truncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchos de los casos de grupo O (alelo O1) O1)2. Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotipos ABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya que serológicamente no podemos diferenciar los genotipos): – Combinación de alelos AA/AO: grupo A. – Combinación de alelos BB/BO: grupo B. – Combinación de alelos AB: grupo AB. – Combinación de alelos OO: grupo O. El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntual que produce una transferasa algo más larga (375 aa) pero menos activa (con un menor número de determinantes antigénicos por célula) célula)2. Este sistema de antígenos aparece ya –prácticamente idéntico– en primates superiores (chimpancé, gorila y orangután). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidos orgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otros tejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusional sino también a la de los trasplantes, comportándose como auténticos histoantígenos. Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bacterias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a través del tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modo que el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutinina complementaria frente a los antígenos ausentes de la membrana de sus hematíes en una forma que llamamos natural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutininas naturales desarrollarían así funciones defensivas de forma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas, anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a infecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por

Precursor

N-acetil glucosamina

Galactosa

Fucosil transferasa Fucosa Fucosa Grupo 0 (sustancia H)

Galactosaminil N-acetil transferasa

Precursor


Galactosa

N-acetil galactosamina

Fucosil transferasa Fucosa Grupo A (sustancia A)

Galactosil transferasa

Precursor


Galactosa

Galactosa

Fucosil transferasa Fucosa Grupo B (sustancia B) Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Repre- sentación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO (ABH).

coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacáridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares del grupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran la predisposición a sufrir infecciones de las vías ur urinarias inarias en los sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB B/AB5), ni la protección de los individu individuos os de grupo A frente a la sepsis por este microorganismo microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de gran interés hemoterápico (por la discrepancia de grupo séricohemático que origina) es el llamado «B adquirido» de sujetos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenes gérmenes gramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7. Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al observado con E. coli . Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae se describió el fenómeno inverso en relación con la protección frente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones


Antígeno M

Gly5 Ser1 Leu1 Glu5

Antígeno N Met29

Glucoforina A

Antígeno S Glucoforina B

Thr29

Antígeno s

Grupo MNSs Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteína puede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly: glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treo- nina.

para la alta prevalencia prevalencia de grupo sanguíneo B en razas procedentes de la India) India)8. De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamente con el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexiones con el sistema defensivo del organismo. En la raza caucásica parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B (contrariamente a lo observado en la población africana y otras poblaciones indígenas). Además, en general, los títulos de aglutininas naturales son superiores en poblaciones indígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado de inmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida, desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatal por anti-A o anti-B más frecuentes frecuentes9 y quizá más graves graves10 o una mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad maternofetal ABO. Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías urinarias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewis para su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempre confirman estos hallazgos experimentales. Se publicó que en el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori y que esto estaría en consonancia con la descrita prevalencia superior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalencias próxima a 1,35) 1,35)11. El fenómeno sería debido a la tendencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares de grupo, fuc fucosilados osilados de modo que la fijación resultaría más eficientee12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb y eficient que en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre ha obtenido confir confirmación mación clínica dada la influencia de numerosos factores factores13-15. Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b–) y carácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcinoma del esófago16. En la literatura médica antigua también se había relacionado al grupo A con una mayor tendencia a presentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino uterino11 (aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una cierta controversia). Todo ello sería debido a que algunos tumores de individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al grupo A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspondiente aglutinina anti-A. También se han descrito diversos tumores que presentan una pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus células, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agresividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario salvo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las

leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloide el fenómeno puede puede ser bastante prevalente si empleamos técnicas sensibles)17. Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneo ABO en las enfermedades humanas se relaciona con el mayor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido a sus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a sus actividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma (hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transportador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución paralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cualquier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia del grupo ABO en el riesgo tromboembólico. Conoce Cono cemos mos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde 196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgo superior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha confirmado en diversos estudios; incluso se ha observado una mayor tendencia a experime experimentar ntar infartos mortales que no mortales en los sujetos AB AB20 (el mayor riesgo de los sujetos AB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también en los AA y BB cuando se comparan con los AO y BO). La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólica ya se conocía indirectamente, dado que estos problemas son excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos graves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigadores de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia venosa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con con FVIIIc superior al 150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto el riesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O pueden presentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscila entre 1,7 y 2 veces más más22. Parece que la protección que brinda el grupo O puede llegar a anular específicamente alguna de las clásicas trombofilias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 y probablemente un menor grado de resistencia a la proteína C activa. Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de d e su transportador (FvW) muestran una alta heredabilidad heredabilidad25, que además parece independiente de las variaciones identificadas en sus respectiv resp ectivos os genes; se relaciona con el locus del grupo ABO AB O24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinflamatorios pendientes de determinar. El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis endotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del complejo FvW/FVIIIc FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar incluso la vida media de los concentrados comerciales de factor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a la presencia de determinantes antigénicos antigénicos de grupo ABO, lo que tendría implicaciones terapéuticas27. Igualmente, se demostró un riesgo superior de rec recurrencias urrencias tromboembólicas en individuos de grupos no O28. También se relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor riesgo de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo O tendrían más hemorragias cerebrales cerebrales29. De forma paralela, podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O en caso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante (ulcus péptico o neoplasia) neoplasia)30. ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS

Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Levine (en experimentos en los que inmunizaban conejos frente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antígenos representan los productos de los genes GYPA y GYPB (situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforina A (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.


Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígeno M y una variación puntual (Ser1 → Leu o Gly5 → Glu) da lugar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede presentarse como antígeno S o como antígeno s según su aminoácido 29 (Met29 → Thr, respectivamente) respectivamente)2 (fig. 2). 2). Múltiples variantes moleculares (mutaciones y deleciones) producen más de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2). La glucoforina A es una proteína integral extensamente representada en la membrana que evita la agregación eritrocitaria en la circulación (con 10 106 copias por hematíe contribuye a la glucocalix y func funciona iona como chaperona de la proteína del canal de aniones) aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papel fisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dado que su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ninguna anomalía hematológica clara. Su relación con las enfermedades no está bien acreditada dado que las descripciones realizadas no han sido suficientemente contrastadas por grupos diferentes de investigadores; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente a la bronquitis crónica en fumadores moderados moderados32. Igualmente, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hipertensión arterial. ISBT-3. Grupo sanguíneo P

Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Levine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, el conocimiento de su bioq bioquímica uímica y genética están resultando de mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en gran medida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter, codificando para una galactosiltransferasa que añade galactosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocida como paraglobósido) y ceramida (un precurs precursor or de lípidos abundante en las membranas plasmáticas) plasmáticas)33. Su principal forma molecular determina el antígeno P1 en la membrana eritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en los sujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) como no aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desarrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de forma prácticamente natural). Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1P-Pk– o Tja–) no tienen asociada ninguna anomalía hematológica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemolizante de alta peligrosidad hemote hemoterápica rápica (anti-Tja) causante 34 también de abortos de repetición . Esta situación podría ser menos excepcional en los grupos de población Amish. Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos virus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente las viriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por reacción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con características de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmica en el laboratorio, denominada también de Donath-Landsteiner), que produce produce el cuadro clínico de hee35 . moglobinuria paroxística a frigor e Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacteria E. coli sólo pueden fijarse a las las células células epiteliales del tracto urinario si presentan antígeno P136,37. Se han descrito infecciones urin urinarias arias más agresivas y prolongadas en sujetos P1 que en P24. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritrocitario para el parvovirus B19 de forma que los individuos negativos para P1 resultan resistentes a esta infección (man (mantietienen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38). ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh

Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos con el macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y

1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfusional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedad hemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad. Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situados en 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240D y CD240CE, respectivamente). La presencia del antígeno RhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por deleción del gen RHD ) a los D– (Rh–), mientras que 2 lugares polimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antígenos (C, E, c, e): la variación Ser103 → Pro dete determina rmina el 39. cambio C → c y Pro226 → Ala, el cambio E → e2,2,39 La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos, formando un haplotipo en el que se producen frecuentes pérdidas de material o intercambios de exones, lo que conforma un sistema de elevadísima complejidad (con más de 45 antígenos, D débiles y D parciales) parciales)39. Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia con que puede originar reacciones transfusionales hemolíticas (incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas de isoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolítica del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidad anti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de los hematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) caliente. Se supone que se trata de proteínas estructurales de membrana dado que el raro fenotipo Rh null (debido generalmente a la ausencia de un precursor RHAG ) origina anomalías morfológ morfológicas icas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemia hemolítica1,2. ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un receptor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos de este sistema dependen de la expresión del gen LU (situado en 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran (de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los 2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependen también de un único único polimorfismo localizado en el aminoá40 cido 77 (His → Ar Arg) g)2,2,40 . Las formas moleculares de la proteína Lutheran representan las variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal cell adhesion m ole ole cule cule , B-CAM/LU) que reacciona con la laminina vascular vascular2. Aunque los raros individuos Lu (a-b–) suelen cursar con abundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el origen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sino que se debe a la presen presencia cia de un gen inhibidor dominante, independiente: In(LU) 41. Parece que tienen importancia clínica en la anemia falciforme donde se ha probado su su sob sobreexpresión reexpresión (que podría agravar las crisis vasooclusivas) vasooclusivas)1,42. ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidad tras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después (1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante de EHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del gen KEL (situado en 7q33) co codificando dificando para la glucoproteína Kell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes, como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funciona como metaloproteasa con capacidad para activar endotelinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lleva asociada patología. Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipo McLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay


ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un precursor codificado desde el cromosoma X, lla llamado mado Kx, que constituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo a varones que sufren anemia hem hemolítica olítica (moderada), que cursa también con acantocitosis43 (como se debe a una deleción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursar también tamb ién con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacantocitosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica). ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis

El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descrito también en 1946. Hoy conocemos que depende del gen FUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosiltransferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relaciona con el ca carbohidrato rbohidrato que sirve de sustrato para el grupo ABO(H))2; este gen transforma la sustancia H en sustancia ABO(H Lea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la transforman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes). Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sintetizados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y las secreciones) que secundariamente se incorporan a los hematíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de los neonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Esto también explicaría los cambios de fenotipo que pueden aparecer en caso de tumores y gestación. Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) son producidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas (FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9 ); ); resultan relevantes por controlar la migración celular durante la embriogénesis pero su mayor interés depende de su capacidad para regresar como neoantígenos en los tejidos malignizados (de donde deriva su uso como marcadores tumorales). Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobre determinados procesos: – La actividad de fosfatasa alcalina intestinal. – La composición en oligosacáridos de la leche materna con distinto grado de protección frente a las diarreas del lact lactanante: las madres Le (a-b–) generan la máxima protección protección45. – Diversos aspectos de la función inmune (mencionados al tratar el grupo ABO). – La concentración de algunos marcadores tumorales de la serie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (considerados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcionan como ligandos de selectinas) facilitarían las interacciones con el endotelio de órganos distantes requeridos por el proceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronóstico a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ciñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tan notable en la concentración de estos marcadores tumorales; así, los valores límite entre normalidad y anormalidad del marcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncr páncree46 as) dependen también de los genotipos Lewis y secretor . – El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípica con el gen Se . Los sujetos de grupo Leb tendrían (como los no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgo de tromb tromboembolia, oembolia, aunque la responsabilidad se imputa al gen Se 47. Se estableció experimentalmente que Le era el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica (en secretores) secretores)48. La ausencia del gen FUT3 , auténtico fenotipo nulo → Le (ab–) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucásicos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos son trasplantados, sus injertos podrían e xperimentar supervivencias inferiores. b

ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al encontrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílico multitransfundido (al año siguiente se describe el primer anti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos que depende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemo- kines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteína Duffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como un receptor de quimiocinas (se ha especulado que podría funcionar como como un sumidero para el exceso de quimiocinas circulantes))2. Sus 2 alelos más comunes en individuos de circulantes raza caucásica (Fya /Fyb) suponen otro polimorfismo: se diferencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectivamente). Plasmodium vivax , causante de malaria, requiere necesariamente este receptor para penetrar en el interior del hematíe y desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una mutación puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejado sin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negros del África occidental hace miles de años y hoy se aproximan al 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfermedad. Estos sujetos –Fya-Fyb– están completamente protegidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivax prácticamente ha desaparecido de estas zonas zonas1,2. Se da el fenómeno curioso de que estos estos individuos sí que expresan proteína Duffy en otros tejidos tejidos49. Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptación constantes y afecta a todas las especies, de modo que otro parásito, Plasmodium falciparum , más agresivo y mucho menos selectivo (que utiliza múltiples vías de entrada al hematíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúa la epidemia; así, con más de un millón de niños muertos que P. falciparum produce cada año, está comenzando a afectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como el Gerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abundancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepanocitosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas anomalías suponen una ventaja adaptativa, adaptativa, ya que permiten bloquear el ciclo eritrocitario del parásito) parásito)49. ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd

Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpo circulante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). Depende del gen UT1 (urea transporter , situado en 18q11q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 38 389 9 aminoácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2 antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un polimorfismo que afecta al aminoácido 280. Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb– sufren un ligero defecto en el transporte de agua y urea, no están clínicamente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollar un anticuerpo contra ambas especificidades simultáneamente, tras una gestación o una transfusión, denominado anti-Jk3. No se conoce conoce bien el motivo de su abundancia en poblaciones asiáticas asiáticas50. ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego

El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela (1955), y causa también la enfermedad hemolítica del recien nacido. El correspondiente antígeno sería la denominada banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anion exchanger ). ). Recibe ambos nombres pues desempeña ambas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendrían función estructural [banda 3] y sus dominios transmembrana serían el canal para el paso del Cl– y el CO3H–).


Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan bien como los anteriores, dado que no se encuentran con sus correspondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionales o isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de los individuos de raza caucásica son Dia–, lo que reduce las oportunidades de inmunización (se considera un antígeno marcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indígenas en Latinoamérica). Es una proteína estructural muy abundante en la membrana, a la que aporta estabilidad por su interacción con con la la anquirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario eritrocitario51. Así, muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algunos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones de esta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmicos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su importancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3 podría ser incompatible con la vida. Por otro otro lado, también se relaciona con la prevalencia de la malaria49. Otros sistemas relevantes ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh

Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo de fucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetos con grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcares de grupo A o B en presencia de las transferasas específicas). Su característica más destacada proviene de los sujetos homocigotos para su forma variante (hh), dado que carecen de grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equivalente a un ABO nulo) con importantes repercusiones transfusionales (al disponer de un anti-H natural junto al anti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fenotipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativamente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se asocia con ninguna enfermedad hematológica. ISBT-27. Grupo sanguíneo I

Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. En la mayoría de ad adultos ultos la sustancia fetal denominada i se transforma en I52. La pérdida de la correspondiente transferasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiática se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia su interés proviene de la frecuencia con que podemos observar autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor potencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemento y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (la llamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentemente asociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidad anti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mononucleosis infecciosa) y hemopatías malignas. Grupo Secretor

El 80% de los individuos, como resultado del gen Se (combinaciones SeSe o Sese), expresan antígenos de grupo ABO(H) en sus secreciones epiteliales. Ello permite que aparezca el Leb sobre los eritrocitos si existe el correspondiente gen. Los sujetos homocigotos SeSe (es decir, algunos de los Le Leb+) tienen (como los no O) un valor más alto de 47,53 FvW , que podría incrementar los procesos tromboembólicos. También se afirmó que los sujetos no secretores tenían más infecciones urinarias urinarias5. Conclusiones

Cuando los hemoterapeutas extendían el conocimiento de los sistemas de grupos sanguíneos (tras describir cientos de

polimorfismos durante la segunda mitad del siglo XX) estaban únicamente interesados en desvelar la variabilidad genética que afectaba a la seguridad transfusional (y, eventualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo, establecieron las bases para los minuciosos análisis (efectuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últimas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitaria un auténtico modelo teórico de la membrana plasmática. Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (o integrales) y funcionales (receptores, transportadores o enzimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuentemente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sin embargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario (ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidratos (con control genético indirecto a través de glucosiltransferasas presentes en el aparato de Golgi). Al estudiar fenotipos nulos o silentes –para algún antígeno relevante– podemos deducir de la función perdida las actividades moleculares en que estaba implicado. El conocimiento de algunos receptores utilizados como puerta de entrada de patógenos al hematíe tiene también gran interés; así ocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1 y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas). Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene de la expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (especialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones). Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1 para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b) sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchos individuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E. coli que muestren determinantes antigénicos similares al grupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso de aparición y diseminación de tumores que desarrollan neoantígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el grupo sanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunos marcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de la leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupo O (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada con una menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas. Todo ello indica que las frecuencias relativas con que se distribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observamos actualmente en la población, serían proporcionales al grado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan a los individuos de nuestra especie.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Garratty G, Telen Telen MJ, Petz LD. Red cell antigens as functional functional molecules molecules and obstacles to transfusion. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2002:445-62. 2. Storry JR, Olsson Olsson ML. Genetic basis basis of blood group diversity. diversity. Br J Haematol. 2004;126:759 2004;126:759-71. -71. 3. Watkins WM. WM. Genetic regulation regulation of the structure of blood-group-spe blood-group-specific cific glycoproteins.. Biochem Soc Symp. 1974;40:125-46. glycoproteins 4. Ziegler T, Jacobsohn Jacobsohn N, Funfstuck Funfstuck R. Correlation Correlation between between blood group phenotype and virulence properties of Escherichia coli in patients with chronic urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents. 2004;24 Suppl 1:70-5. 5. Kinane DF, Blackwell CC, CC, Brettle RP, Weir DM, Winstanley Winstanley FP, Elton RA. ABO blood group, secretor state and susceptibility to recurrent urinary tract infection in women. Br Med J. 1982;285:7-9. 6. Wittels EG, EG, Lichtman HC. Blood group incidence incidence and Escherichia coli bacterial sepsis. Transfusion. 1986;26:5331986;26:533-5. 5. 7. Yip SP, Choy WL, Chan Chan CW, Choi CH. The The absence of a B allele allele in acquired B blood group phenotype confirmed by a DNA based genotyping method. J Clin Pathol. 1996;49:180-1.


8. Glass RI, Holmgren Holmgren J, Haley CE, Khan MR, Svennerholm AM, AM, Stoll BJ, et al. Predisposition for cholera of individuals with O blood group. Possible evolutionary significance. Am J Epidemiol. 1985;121:791-6. 1985;121:791-6. 9. Toy PT, Reid ME, Papenfus L, Yeap HH, Black Black D. Prevalence Prevalence of ABO maternal-infant incompatibility in Asians, Blacks, Hispanics and Caucasians. Vox Sang. 1988;54:181-3. 10. Bucher KA, Patterson Patterson AM, Elston Elston RC, Jones CA, Kirkman Kirkman HN. Racial Racial difference in incidence of ABO hemolytic disease. Am J Public Health. 1976;66:854-8. 11. Issitt PD, Anstee Anstee DJ. Applied blood blood group serology. serology. 4th ed. Durham Durham NC: Montgomery Scientific Scientific Publications; 1998. p. 218-46. 12. Boren T, Falk P, Roth KA, Larson Larson G, Normark Normark S. Attachment Attachment of Helico- bacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens. Science. 1993;262:189 1993;262:1892-5. 2-5. 13. Niv Y, Fraser Fraser G, Delpre Delpre G, Neeman Neeman A, Leiser A, A, Samra Z, et al. al. Helicobac- ter pylori infection and blood groups. Am J Gastroentrol. 1996;91:101-4. 14. Umlauft F, Keeffe Keeffe EB, Offner F, Weiss G, Feichtinger Feichtinger H, Lehmann Lehmann E, et al. Helicobacter pylori infection and blood group antigens: lack of clinical association. Am J Gastroentero Gastroenterol.l. 1996;91:2135-8. 15. Shibata A, Hamajima Hamajima N, Ikehara Ikehara Y, Saito T, Matsuo K, K, Katsuda N, et al. ABO blood type, Lewis and Secretor genotypes, and chronic atrophic gastritis: a cross-sectional study in Japan. Gastric Cancer. 2003;6:8-16. 16. Torrado J, Ruiz B, Garay J, Asenjo Asenjo JL, Tovar JA, Cosme A, et al. BloodBloodgroup phenotypes, sulfomucins, and Helicobacter pylori in Barrett’s esophagus. Am J Surg Pathol. 1997;21:1023-9. 1997;21:1023-9. 17. Bianco T, Farmer Farmer BJ, Sage RE, RE, Dobrovic A. Loss of red cell cell A, B, and H antigens is frequent in myeloid malignancies. Blood. 2001;97:3633-9. 2001;97:3633-9. 18. Preston AE, Barr Barr A. The plasma plasma concentration concentration of factor VIII in the normal population. The effects of age, sex and blood group. Br J Haematol. 1964;10:238-45. 19. Jick H, Slone D, D, Westerholm B, B, Inman WH, Vessey Vessey MP, Shapiro Shapiro S, et al. Venous thromboembolic disease and ABO blood type. A cooperative study. Lancet. 1969;1:539-42 1969;1:539-42.. 20. Meade TW, Cooper JA, Stirling Stirling Y, Howarth Howarth DJ, Ruddock Ruddock V, Miller Miller GJ. Factor VIII, ABO blood group and the incidence of ischaemic heart disease. Br J Haematol. 1994;88:601-7. 1994;88:601-7. 21. Koster T, Blann AD, AD, Briet E, Vandenbroucke Vandenbroucke JP, Rosendaal Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345:15 1995;345:152-5. 2-5. 22. González-Ord González-Ordóñez óñez AJ, Medina-Rodríguez Medina-Rodríguez JM, JM, Martín L, Álvarez Álvarez V, Coto E. The O blood group protects against venous thromboembolism thromboembolism in individuals with the factor V Leiden but not the prothrombin (factor II G20210A) mutation. Blood Coagul Fibrinol. 1999;10:303-7. 23. Fourel V, Gabastou Gabastou JM, Desroys du du Roure F, Ehrhardt Ehrhardt N, Robert A. Influence of age, sex and ABO blood group on activated partial thromboplastin time. Haemostasis Haemostasis.. 1993;23:321-6 1993;23:321-6.. 24. Souto JC, Almasy Almasy L, Muñiz-Diaz Muñiz-Diaz E, Soria JM, JM, Borrell M, Bayen Bayen L, et al. Functional effects of the ABO locus polymorphism on plasma levels of von Willebrand factor, factor VIII, and activated partial thromboplastin time. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2024-8. 25. Kamphuisen PW, Houwing-Duistermaat Houwing-Duistermaat JJ, Van Houwelingen Houwelingen HC, HC, Eikenboom JC, Bertina RM, Rosendaal FR. Familial clustering of factor VIII and von Willebrand factor levels. Thromb Haemost. 1998;79:323-7. 1998;79:323-7. 26. O’Donnell J, Laffan Laffan MA. The relationship relationship between between ABO histo-blood histo-blood group, factor VIII and von Willebrand factor. Transfus Med. 2001;11: 343-51. 27. Vlot AJ, Mauser-Bunschoten Mauser-Bunschoten EP, Zarkova AG, AG, Haa E, Kruitwagen Kruitwagen CLJ, Sixma JJ, et al. The half-life of infused factor VIII is shorter in hemophiliac patients with blood group O than in those with blood group A. Thromb Haemost. 2000:83;65-9. 28. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, C, Stain M, Schneider B, B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:457-62. 29. Ionescu DA, Marcu Marcu I, Bicescu E. Cerebral Cerebral thrombosis, thrombosis, cerebral haemorrhaemorrhage, and ABO blood-groups. Lancet. 1976;1:278-80. 30. Northfield TC. TC. Factors predisposing predisposing to recurrent haemorrhage haemorrhage after acute gastrointestinal bleeding. Br Med J. 1971;1:26-8. 31. Poole J. Red Red cell antigens antigens on band 3 and glycophorin glycophorin A. Blood Rev. 2000;14:31-43.

32. Suadicani P, Hein Hein HO, Meyer HW, HW, Gyntelberg F. Exposure Exposure to cold and and draught, alcohol consumption, and the NS-phenotype are associated with chronic bronchitis. Occup Environ Med. 2001;58:1602001;58:160-4. 4. 33. Iwamura K, Furukawa Furukawa K, Uchikawa Uchikawa M, Sojka BN, BN, Kojima Y, Wiels Wiels J, et al. The blood group P1 synthase gene is identical to the Gb3/CD77 synthase gene. A clue to the solution of the P1/P2/p puzzle. J Biol Chem. 2003;278:44429-38. 34. Cantin G, Lyonnais Lyonnais J. Anti-PP1Pk Anti-PP1Pk and early abortion. abortion. Transfusion. Transfusion. 1983; 23:350-1. 35. Sokol RJ, Booker Booker DJ, Stamps R. Erythropoiesis: Erythropoiesis: paroxysmal paroxysmal cold haemoglobinuria: a clinico-pathological clinico-pathological study of patients with a positive DonathLandsteiner test. Hematology. 1999;4:137-64. 36. Garratty G. Blood group antigens as tumor markers, markers, parasitic/ parasitic/ bacterial/viral receptors, and their association with immunologically important proteins. Immunol Invest. 1995;24:213-3 1995;24:213-32. 2. 37. Lomberg H, Hanson Hanson LA, Jacobsson Jacobsson B, Jodal U, Leffler Leffler H, Eden CS. Correlation of P blood group, vesicoureteral reflux, and bacterial attachment in patients with recurrent pyelonephritis. pyelonephritis. N Engl J Med. 1983;308: 1189-92. 38. Brown KE, Hibbs JR, Gallinella G, Anderson SM, Lehman ED, McCarthy P, et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). N Engl J Med. 1994;330:1192-6. 1994;330:1192-6. 39. Flegel WA, Wagner Wagner FF. Molecular Molecular genetics genetics of RH. Vox Vox Sang 2000;78 2000;78 Suppl 2:109-15. 40. El Nemer W, Rahuel Rahuel C, Colin Y, Gane P, Cartron JP, Le Van Kim. OrganiOrganization of the human LU gene and molecular basis of the Lu(a)/Lu(b) blood group polymorphism polymorphism.. Blood. 1997;89:4608 1997;89:4608-16. -16. 41. Telen MJ. Lutheran Lutheran antigens, antigens, CD44-related antigens, and Lutheran Lutheran regulatory genes. Transfus Clin Biol. 1995;2:291-301. 42. Hines PC, Zen Q, Burney SN, Shea Shea DA, Ataga KI, Orringer Orringer EP, et al. al. Novel epinephrine and cyclic AMP-mediated activation of BCAM/Lu-de BCAM/Lu-depenpendent sickle (SS) RBC adhesion. Blood. 2003;101:3281-7. 2003;101:3281-7. 43. Ballas SK, Bator Bator SM, Aubuchon Aubuchon JP, Marsh Marsh WL, Sharp Sharp DE, Toy EM. EM. Abnormal membrane physical properties of red cells in McLeod syndrome. Transfusion. 1990;30:722 1990;30:722-7. -7. 44. Barnett MH, Yang F, Iland Iland H, Pollard JD. Unusual Unusual muscle pathology pathology in McLeod syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:655-7. 45. Newburg DS, DS, Ruiz-Palacios Ruiz-Palacios GM, Altaye M, Chaturvedi Chaturvedi P, Meinzen-Derr Meinzen-Derr J, Guerrero M, et al. Innate protection conferred by fucosylated oligosaccharides of human milk against diarrhoea in breastfed infants. Glycobiology. 2004;14:2532004;14:253-63. 63. 46. Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, Grunnet Grunnet N, Jorgensen Jorgensen J, Wolf H, et al. Reference values and biological variation for tumor marker CA 19-9 in serum for different Lewis and secretor genotypes and evaluation of secretor and Lewis genotyping in a Caucasian population. Clin Chem. 1999;45:54-61. 47. Orstavik KH, Kornstad Kornstad L, Reisner Reisner H, Berg K. Possible Possible effect of of secretor locus on plasma concentration of Factor VIII and von Willebrand factor. Blood. 1989;73:990-3 1989;73:990-3.. 48. Falk PG, Bry Bry L, Holgersson Holgersson J, Gordon JI. Expression of a human alpha1,3/4-fucosyltransferase 1,3/4-fucosylt ransferase in the pit cell lineage of FVB/N mouse stomach results in production of Leb-containing glycoconjugates: a potential transgenic mouse model for studying Helicobacter pylori infection. PNAS. 1995;92:1515-9. 49. Weatherall DJ, DJ, Miller LH, Baruch Baruch DI, Marsh Marsh K, Doumbo Doumbo OK, Casals-PasCasals-Pascual C, et al. Malaria and the red cell. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2002;35:57. 50. Woodfield DG, Douglas Douglas R, Smith J, J, Simpson A, Pinder Pinder L, Staveley JM. The Jk(a-b-) phenotype in New Zealand Polynesians. Transfusion. Transfusion. 1982; 22:276-8. 51. Willardson BM, BM, Thevenin BJ, BJ, Harrison ML, Kuster WM, Benson Benson MD, Low PS. Localization of the ankyrin-binding site on erythrocyte membrane protein, band 3. J Biol Chem. 1989;264:15893-9. 52. Yu LC, Twu YC, Chang Chang CY, Lin M. Molecular Molecular basis of the the adult i phenotype and the gene responsible for the expression of the human blood group I antigen. Blood. 2001;98:3840-5 2001;98:3840-5.. 53. O Donnell J, Boulton Boulton FE, Manning Manning RA, Laffan MA. MA. Genotype at the secretor blood group locus is a determinant of plasma von Willebrand factor level. Br J Haematol. 2002;116:350-6.

grupos sanguineos y enfermedad

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