HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Ayik Rosita P, M.Farm., Apt. Bagian Kimia Farmasi Universitas Jember
Sifat Fisika Kimia Vs aktivitas biologis • • • • •
Mempengaruhi absorbsi obat dalam tubuh Mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh Mempengaruhi proses interaksi obat – reseptor Mempengaruhi Aktivitas Biologis Sifat Fiskim yang berpengaruh al : • • • •
Kelarutan Ionisasi Kompleks khelat Tegangan Permukaan
Kelarutan Kelarutan terkait dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda (ekstrem), yaitu pelarut polar dan non polar. Gugus hidrofilik (lipofobik), gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air. Gugus lipofilik (hidrofobik), gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak
Gugus Hidrofilik dan Hidrofobik Sifat
Gugus Kuat
-OSO2ONa, -COONa , -SO2Na, -OSO2H
Sedang
-OH , -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR,
Hidrofilik (makin kanan makin menurun)
-NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H
Ikatan tak jenuh Lipofilik
Alkuna, alkena rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, polisiklik
Hubungan Sifat Hidrofilik dan Lipofililik suatu senyawa Sifat Kelarutan dlm Lemak
Senyawa Lipofilik
Sifat Kelarutan Air
Senyawa Hidrofilik
Perjalanan Obat aqueous solution
lipid bilayer
Media Pembawa
Membran sel
aqueous solution
Cairan tubuh
Koefisien Partisi Overton(1901) Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. Senyawa non polar → Log P besar → mudah menembus membran secara difusi pasif Parameter Kelarutan suatu senyawa ditunjukkan dengan Log P (Koefisien Partisi)
P=
Konsentrasi dalam pelarut non polar Konsentrasi dalam pelarut polar
Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog Senyawa seri homolog : senyawa yang mempunyai gugus fungsional sama tetapi panjang rantai karbonnya tidak sama. Contoh senyawa seri homolog: - anti bakteri : n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, akilkresol - anestesi setempat : Ester asam paraaminobenzoat - hormon estrogen: Alkil 4, 4’-stilbenediol
1. Rantai C = lipofilitas = aktivitas 2. Aktivitas akan menurun drastis jika rantai C melebihi panjang maksimum
Jika panjang atom C terus ditingkatkan maka: Kelarutan senyawa dalam air Kelarutan dalam cairan luar sel Proses transport senyawa ke reseptor Aktivitasnya akan turun secara drastis
Antibakteri 1. Seri Homolog n-Alkohol
Interaksi Alkohol dengan membran bakteri
Hub Kuantitatif Struktur-Aktivitas Antibakteri Alkohol 1. Rantai C semakin panjang = aktivitas semakin Pada beberapa bakteri ada panjang maksimum Bacillus Typhosus pada jumlah atom C= 8 (oktanol) Staphylococcus aureus pada jumlah atom C = 5 (amilalkohol)
2. Adanya Percabangan akan menurunkan aktivitas 3. Adanya ikatan rangkap menurunkan aktivitas 4. Alkohol dengan BM besar (setilalkohol) tidak mempunyai aktivitas anti bakteri
Antibakteri 2. Seri Homolog 4-n-Alkilresorsinol aktivitas antibakteri terhadap Bacillus Typhosus mencapai maksimum pada jumlah C=6 Staphylococcus aureus mencapai maksimum pada jumlah C=9
Anestesi Lokal Overton dan Meyer (1899) Koefisien partisi dihubungkan dengan aktivitas biologi hipnotik dan anestetik, obat – obat penekan SSP Teori Lemak: A. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak (eter, hidrokarbon) dapat menimbulkan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai kemampuannya terdistribusi dalam sel saraf. B. Efek terlihat jelas terutama pada sel yang mengandung lemak (sel saraf) C. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air
1. 2.
3. 4.
Kesimpulan Teori Lemak: Ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi lemak/air. Hanya menyatakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi saja Tidak menjelaskan bagaimana mekanisme biologinya. Tidak dapat menjelaskan mengapa senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air besar tidak selalu mempunyai efek anestesi Teori lemak selanjutnya dilengkapi dengan teori anestesi sistemik berdasarkan sifat fisik (ukuran molekul) (Wulf- Featherstone) dan Pembentukan mikrokristal hidrat (Pauling)
Senyawa kimia (eter, kloroform, Nitrogen Oksida) → Struktur Berbeda, aktivitas sama (efek narkosis) → hal ini karena sifat fisika sama Pada senyawa seri homolog, aktivitas akan meningkat sesuai dg kenaikan jumlah atom C
Hubungan sifat n-alkohol dengan Jumlah atom C
Ionisasi • bentuk tidak terionisasi → umumnya menimbulkan aktivitas biologis • Tetapi ada obat yang aktif dalam bentuk terionnya • Ionisasi suatu obat dipengaruhi oleh pKa obat dan pH lingkungannya • Obat umumnya.... asam lemah dan basa lemah
Persamaan HandersonHasselbach •Untuk asam lemah :
RCOOH RCOO- + H+ pKa = pH + Log (bentuk tak terion/bentuk terion) •Untuk basa lemah :
RNH3+ RNH2 + H+
pKa = pH - Log (bentuk tak terion/bentuk terion)
Obat → ASAM LEMAH • pH meningkat → ionisasi bertambah besar • Bentuk terionkan semakin besar • Jumlah obat yang terabsorbsi (membran
biologis) semakin kecil • Kemungkinan interaksi obat – reseptor semakin kecil • Aktivitas semakin kecil
Obat → BASA LEMAH • pH meningkat → ionisasi ......... • Bentuk tak terionkan semakin........ • Jumlah obat yang terabsorbsi .......... • Kemungkinan interaksi obat-reseptor
semakin........ • Aktivitas ........
Jadi..... • Obat (sifat asam lemah) dalam lambung ??
• Obat (sifat asam lemah) dalam usus ?? • Obat (sifat basa lemah) dalam lambung ?? • Obat (sifat basa lemah) dalam ??
Ex : Distribusi Teoritis Senyawa Amin dalam GI Tract Plasma pH 7.4
Lambung pH = 1 - 3
Ar-NH2 Ar-NH3+
Usus pH = 5 - 8
Ar-NH3+ Ar-NH2
Membran dinding saluran cerna
Ar-NH2
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH2
Apa Bukti bahwa pada kondisi asam, obat yang bersifat asam lemah mempunyai bentuk tak terionkan lebih banyak??
Pengaruh pH terhadap aktivitas biologis asam dan basa lemah Aktivias biologis
Basa lemah
Asam lemah
pH semakin bertambah
Obat aktif dalam bentuk tak terion • Asam aromatik lemah ,
contoh : asam benzoat, asam salisilat, asam mandelat
Aktivitas antibakteri lebih besar pada pH 3 dibanding suasana netral • Fenol → asam/ basa lemah ?? Pada pH < 4,5 → aktivitas antibakterinya meningkat Pada pH >4,5 - 10 → aktivitas menurun Pada pH > 10 → aktivitas meningkat karena fenol teroksidasi menjadi kuinon
Obat aktif dalam bentuk tak terion Sedikit perubahan struktur → perubahan sifat ionisasi asam atau basa, ex : Turunan barbiturat - Asam 5,5-dietil barbiturat (disubstitusi) pKa = 7,4 menunjukkan aktivitas sebagai penekan SSP - Asam 5-etil barbiturat (monosubstitusi) pKa = 4,4 tidak menimbulkan efek penekan SSP
Pengaruh pH pada ionisasi membran sel • Perubahan pH → kereaktifan gugus asam/basa pada permukaan sel/dalam sel m.o • Pada titik isoelektrik, molekul protein sel (gugus amino & karboksilat) dalam bentuk ion zwitter, ex: Alanin • Pada pH basa kadar anion sel ↑ ↑ aktivitas obat kation aktif • Pada pH asam kadar kation sel ↑ ↑ aktivitas obat anion aktif
Obat aktif dalam bentuk terion • Bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis suatu sel • Sehingga gol. Obat ini diduga memberi aktivitas biologis di luar sel. • Sulfonamide • Akridin • Amonium kuartener
N H
NH 2
N H
3 aminoakridin Obat antiinfeksi
NH 2
Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologis Khelat → senyawa hasil Interaksi dari ion logam dengan ligan bidentat/polidentat yang membentuk suatu kompleks dengan struktur cincin Ligan → senyawa yang dpt menyumbangkan pasangan (donor) elektron untuk membentuk ikatan kovalen koordinasi dengan ion logam Ligan mgd atom bersifat elektron donor (N, S, O)
Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologis
EDTA
Ligan dalam sistem biologis Ligan dalam sistem biologis : • Asam amino Co : glisin, sistein, histidin, histamin, asam glutamat
•
Vitamin Co : riboflavin dan asam folat
•
Basa purin Co : hipoxantin dan guanosin
•
Asam trikarboksilat Co : asam laktat dan asam sitrat
Logam dalam sistem biologis • Fe ex : enzim forforin, enzim non forforin, molekul transfer oksigen (hemoglobin) • Cu ex : enzim oksidase, asam askorbat oksidase, tirosinase, polifenol oksidase dll • Mg ex : enzim proteolitik, fosfatase, karboksilase • Mn ex : oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase • Zn ex : insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase • Co : ex : vitamin B12 dan enzim karboksi peptidase
Fungsi ligan dalam bidang Farmakologi • Bakterisida/fungisida/virisida • Isoniazid, etambutol, oksin, tetrasiklin • Dg jalan membentuk kompleks (khelat) dg logam penting untuk pertumbuhan / membentuk kompleks dg logam ttt → yang mengoksidasi sel
• Antidotum (keracunan logam) • Penisilamin, dimerkaprol • Membentuk kompleks khelat yang larut
Contoh ligan Dimerkaprol ( As, Sb, Au dan Hg) antidotum
Contoh ligan • Isoniazid, tiasetazone, etambutol (Cu mudah menembus sawar bakteri)
Contoh ligan • Tetrasiklin (Mg++ membran bakteri)mudah menembus membran sel menyebabkan gangguan sintesis protein di ribosom
Senyawa kompleks untuk pengobatan • Sisplastin antikanker
Kelarutan rendah
Mengadakan cross link dg gugus guanosin DNA sel kanker
Kelarutan tinggi
Senyawa kompleks untuk pengobatan • Kompleks tembaga antiradang yg tdk mengiritasi saluran cerna
Efek samping penggunaan ligan sebagai obat 1. Tiasetazone, difenilditiokarbazon, oksin, dan aloksan mengikat Zn pada sel beta-pankreas menghambat pembentukan insulin 2. Hidralazin kelator Fe anemia 3. Dimerkaprol dan isoniazid kelator Cu pada enzim histaminase menimbulkan efek seperti histamin
Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis • Surfaktan me↓ tegangan permukaan. • Ampifilik ada bagian polar dan ada non polar
Mekanisme Kerja • Surfaktan akan meningkatkan penetrasi obat pada sel ex : Anthelmintik heksilresorsinol dan Na oleat
• Surfaktan akan mempengaruhi absorbsi obat ex : polisorbat 80 thdp sekobarbital Na
Surfaktan pada kadar tinggi justru akan menurunkan aktivitas obat. Mengapa???
Kadar Surfaktan tinggiA<< ?? Bila kadar Surf ber(+), akan tjd penggabungan monomer menjadi polimer (terbentuk misel) Kadar dmn mulai tjd penggabungan monomer (misel) disebut Critical Micelle Concentration (CMC) Kadar bila diatas CMC → tbtk koloid, sehingga kecepatan absorbsi obat menurun Kadar rendah → mempengaruhi permeabilitas membran → abs naik
Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis
Surfaktan Berdasar Aktivitasnya Surf dg aktivitas ringan → diadsorbsi satu lapis pd permukaan membran, shg menghalangi absorbsi bahan2 yang dibutuhkan membran sel Surf dg aktivitas kuat, dapat mengubah struktur dan fungsi membran, denaturasi protein membran → rusak n lisis Surf pd umumnya tidak berguna scr in vivo, mudah diadsorbsi protein → ketidakteraturan membran sel
Turunan Amonium Kuartener • Ex : Benzalkonium klorida n dekualinium klorida • Aktivitas bakterinya tergantung pada : • a. kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil) • b. Ukuran dan panjang rantai nonpolar yang terikat pada atom N • Makin panjang rantai nonpolar → aktivitas meningkat sampai pada harga HLB yang memberikan aktivitas permukaan optimal
