HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Suatu zat terlarut dalam dua fase cairan yang tidak saling bercampur, akan berdistribusi di antara kedua fase dalam rasio yang konstan disebut koefisien partisi. Oleh karena itu koefisien ini adalah adalah ukuran ukuran diferensial diferensial kelarutan dari dari senyaw senyawaa antara antara kedua kedua pelaru pelarut. t. Nilai Nilai konsta konstanta nta ini bergantung pada suhu, dan pada jenis zat terlarut dan pelarut. Harga koefisien partisi suatu senyawa obat didefinisikan sebagai perbandingan kadar keseimbangan monomerik senyawa dalam fase nonpolar dengan kadar dalam fase polar. Pada bidang kimia medisinal, parameter koefisien partisi (P) digunakan pada studi hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas suatu obat dengan metoda Hansch. Hal ini dapat menunjukkan karakter transpor dan interaksi dengan fase diam yang terkait, yaitu digunakan untuk mengetahui proses transpor yang didistribusikan oleh darah dalam tubuh. Koefisien partisi berguna dalam memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan didistribusikan ke kompartemen hidrofobik seperti lipid bilayer pada pada sel, sementara obat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah ditemukan dalam kompartemen hidrofilik seperti serum darah. Dalam konteks farmakokinetik , koefisien distribusi memiliki pengaruh kuat pada ADME obat. Lebih khusus lagi, pada obat dengan rute pemberian oral, biasanya terlebih dahulu melewati lipid bilayer di usus epitel epitel.. Obat harus cukup hidrofobik hidrofobik untuk menembus lapisan lipid bilayer. bilayer. Hidrofobisitas memiliki peran utama dalam menentukan di mana obat akan didistribusikan dalam tubuh tubuh setela setelah h adsorp adsorpsi si dan ini akan akan mempen mempengar garuhi uhi kecepa kecepatan tan obat obat terseb tersebut ut dalam dalam proses proses metabolisme dan ekskresi. Dalam Dalam konteks konteks farmakodina farmakodinamik, mik, efek hidrof hidrofobik obik merupa merupakan kan faktor faktor utama utama untuk untuk mengikat obat ke reseptor sasaran. sasaran. Di sisi lain, obat hidrofobik hidrofobik cenderung cenderung lebih beracun beracun karena karena pada umumnya dipertahankan lebih lama, distribusi yang lebih luas dalam tubuh agak kurang selektif selektif dalam pengikatan pengikatan pada protein, dan akhirnya akhirnya dimetabolis dimetabolisme me secara secara ekstensif. ekstensif. Dalam beberapa kasus, metabolit yang dihasilkan adalah kimia reaktif. Oleh karena itu dianjurkan untuk membuat obat yang bersifat hidrofilik agar afinitasnya adekuat pada target protein terapeutik, sehingga koefisien distribusi ideal untuk suatu obat yang tidak terlalu hidrofobik juga tidak terlalu hidrofilik. Koefisien partisi merupakan alat dalam mengubah aliran dari pengendalian membran ke pengenda pengendalian lian lapisan lapisan difusi. difusi. Harga Harga koefisien koefisien partisi partisi yang besar besar menunjukan menunjukan lipofilisitas lipofilisitas dari partikel-partikel obat yang berpenetrasi. Koefisien partisi antara kulit dan protein pembawa, yang merupakan ukuran afinitas relatif dari obat tersebut untuk kulit dan protein pembawa. Hal tersebut merupakan salah satu faktor penting yang mempengaruhi penetrasi dari suatu obat ke dalam kulit. Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis, yaitu efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan system saraf pusat oleh Overton dan Meyer (1899). Ada tiga
postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa, yang dikenal dengan teori lemak, sebagai berikut: a. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon
dan hidrokarbon hidrokarbon terhalogenasi, terhalogenasi, dapat memberikan memberikan efek narkosis narkosis pada jaringan hidup sesuai sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel. b.
Efek terlihat terlihat jelas jelas terutama terutama pada pada sel-sel sel-sel yang yang mengandun mengandung g lemak, lemak, seperti seperti sel saraf. saraf.
c.
Efisiensi Efisiensi anestes anestesii atau hipnotik hipnotik tergant tergantung ung pada pada koefisien koefisien partisi partisi lemak/a lemak/air ir atau distribu distribusi si
senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan. Dari postulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi lemak/air. Teori lemak hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi saja dan tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan efek anestesi. Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi dengan teori-teori anestesi sistemik lain, yang berdasarkan sifat fisik yang lain yaitu ukuran molekul (teori Wulf Wulf Featherstone) dan pembentukan pembentukan mikrokristal hidrat (teori Pauling).
PRINSIP FERGUSON
Banyak Banyak senyawa senyawa kimia dengan dengan struktur struktur berbeda berbeda tetapi tetapi mempunyai mempunyai sifat fisik sama, seperti seperti eter, kloroform dan nitrogen nitrogen oksida, dapat dapat menimbulkan menimbulkan efek narkosis narkosis atau anestesi anestesi sistemik. Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas akan meningkat sesuai dengan kenaikan jumlah atom C. Fuhner Fuhner (1904) (1904),, mendap mendapatk atkan an bahwa bahwa untuk untuk menca mencapai pai aktivi aktivitas tas sama, sama, anggot anggotaa seri seri homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret ukur sebagai berikut: 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, …… 1/3 n Perubahan Perubahan sifat fisik tertentu tertentu dari suatu seri homolog, homolog, seperti tekanan uap, kelarutan kelarutan dalam air, tegangan tegangan permukaan, permukaan, dan distribusi dalam pelarut yang saling saling tidak campur, kadangkadang juga sesuai dengan deret ukur.
Menurut Ferguson, kadar molar toksik sangat ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa-fasa fasa-fasa yang heterogen, heterogen, yaitu fasa eksternal eksternal yang kadar kadar senyawany senyawanyaa dapat diukur dan biofasa. biofasa. Ferguson Ferguson menyataka menyatakan n bahwa sebenarnya sebenarnya tidak perlu menentukan menentukan kadar obat dalam bio biofa fasa sa atau atau rese resept ptor or kare karena na pada pada kead keadaa aan n kese kesetim timba bang ngan an,, kece kecend nder erun unga gan n obat obat untu untuk k meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-masing fasa mungkin berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik. Molekul obat
Cairan ekstra sel (fasa eksternal Cairan dalam sel (biofasa) Inti sel
Dinding sel
Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut: a=Pt/Ps
Pt
: tekana tekanan n parsia parsiall senyaw senyawaa dalam dalam laruta larutan, n, yang yang diperl diperluka ukan n untuk untuk menimbu menimbulka lkan n efek efek biologis
Ps
: tekanan uap jenuh senyawa
Aktivitas Aktivitas termodinamik termodinamik (a) dari obat yang berupa berupa larutan larutan dapat dihitung melalui melalui persamaan persamaan sebagai berikut: a=St/So
St
: kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
So
: kelarutan senyawa Karena harga P s dan So tetap maka dimungkinkan untuk menentukan dan mengamati
perubaha perubahan n Pt dan St.. Bila senyawa mempunyai mempunyai tekanan tekanan parsial tinggi atau kadar dalam fasa eksternal tinggi maka perbandingan P t/Ps atau St/So besar, biasanya antara 1-0,01, hal ini berarti bahwa senyawa didistribusikan ke seluruh organisme tanpa diikat secara tetap dalam sel dan keseimbangan terjadi pada fasa eksternal dan biofasa. Demikian pula sebaliknya bila perbadingan P t/Ps atau St/So rendah, biasanya kurang dari 0,01, senyawa akan terikat pada reseptor tertentu dalam sel organisme dan keseimbangan antara obat dan reseptor terjadi pada sel atau di dalamnya. Contoh hubungan penghambatan enzim suksinat dehidrogenase oleh beberapa senyawa dengan aktivitas termodinamik dapat dilihat pada tabel berikut. Senyawa
Kadar molar yang menyebabkan
Aktivitas
penghambatan 50% masukan oksigen termodinamik 1. Etiluretan 0,65 0,117 2. Feniluretan 0,003 0,20 3. Propionitril 0,48 0,24 4. Valeronitril 0,08 0,36 5. Vanilin 0,011 0,0002 Pada tabel tersebut, terlihat bahwa senyawa 1 sampai 4, menunjukkan aktivitas termodinamik yang lebih besar dari 0,01 dan aktivitas biologis dihasilkan oleh sifat kimia fisika tertentu dari senyawa dan struktur struktur senyawa senyawa bersifat bersifat tidak spesifik. Vanilin mempunyai nilai aktivitas aktivitas termodinam termodinamik ik sangat rendah rendah, lebih rendah dari 0,01 dan diduga aktivitas biologisnya dihasilkan oleh struktur kimia obat yang spesifik. Berdas Berdasark arkan an model model kerja kerja farmak farmakolo ologis gisnya nya,, secara secara umum umum obat obat dibagi dibagi menjad menjadii dua golongan yaitu senyawa berstruktur tidak spesifik dan senyawa berstruktur spesifik. 1.
Senyaw Senyawaa berstr berstrukt uktur ur tidak tidak spesif spesifik ik Ciri-ciri senyawa berstruktur tidak spesifik :
a)
senyaw senyawaa dengan dengan stru struktu kturr kimia kimia berva bervaria riasi si
b)
tidak tidak berint berintera eraksi ksi denga dengan n resepto reseptorr spesifik spesifik
c)
aktivit aktivitas as biologisn biologisnya ya tidak secara secara langsu langsung ng dipeng dipengaru aruhi hi oleh oleh sifatsifat-sif sifat at kimia fisika, fisika, seperti seperti derajat derajat ionisasi, ionisasi, kelarutan, kelarutan, aktivitas aktivitas termodinamik termodinamik,, tegangan tegangan permukaan permukaan dan redoks potensial
d)
efek biologis biologis terjadi terjadi karena karena akumulas akumulasii obat pada pada daerah daerah yang penting penting dari dari sel sehingg sehinggaa menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme. Senyawa Senyawa berstuktur berstuktur tidak spesifik menunjukkan menunjukkan aktivitas fisik dengan dengan karakteris karakteristik tik
sebagai berikut : Efek a. Efek
biol biolog ogis is
berh berhub ubun unga gan n
lang langsu sung ng
deng dengan an
aktiv aktivit itas as
term termod odin inam amik ik,,
dan dan
memerlukan dosis yang relatif besar. b.
Walaupun Walaupun perbedaa perbedaan n struktur struktur kimia besra besra,, asal aktivita aktivitass termodinamik termodinamik hampir hampir sama, sama, akan memberikan efek sama.
c.
Ada Ada kese keseti timb mbaanga ngan kada kadarr oba obat dala dalam m biof biofaasa dan dan fasa fasa ekste kstern rnal al..
d.
Bila Bila terj terjad adii kes keset etim imba bang ngan an,, akt aktiv ivit itas as term termod odin inam amik ik masi masing ng-m -mas asin ing g fasa fasa haru haruss sama.
e.
Pengukuran Pengukuran aktivitas aktivitas termodinamik termodinamik pada fasa eksternal eksternal juga mencerminkan mencerminkan aktivitas termodinaamik biofasa.
f.
Seny Senyaawa deng dengaan kej kejeenuha nuhan n sam samaa, me mempun mpunya yaii akt aktiv ivit itaas te termod rmodin inaamik mik sa sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oleh karena itu, larutan jenuh dari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis sama.
Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik : 1.
Obat Obat aneste anestesi si sistemi sistemik k yang berupa berupa gas atau uap, seper seperti ti etil klorida, klorida, asetile asetilen, n,
nitrogen oksida, eter dan kloroform. Kadar isoanestesi bervariasi antara 0,05-100% sedang aktivitas termodinamik variasinya berkisar antara 0,01- 0,05. 2. insektisida yang mudah menguap dan bakterisida tertentu, seperti timol, kresol, n-
alkohol dan resorsinol. Dengan membandingkan nilai St dan So dari methanol dan oktanol dapat diketahui bahwa obat yang aktifitasnya tinggi mempunyai kelarutan dalam air rendah atau kelarutan dalam lemak besar.
2. Senyawa Berstruktur Spesifik Senyaw Senyawaa berstr berstrukt uktur ur spesif spesifik ik adalah adalah senyaw senyawaa yang yang member memberika ikan n efekny efeknyaa dengan dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik. Mekanisme kerjanya dapat melalui salah satu cara berikut, yaitu: a.
Bekerj Bekerjaa pada pada enzim, enzim, yaitu dengan dengan cara pengakt pengaktifa ifan, n, penghamb penghambata atan n atau atau pengak pengaktifa tifan n kembali enzim-enzim tubuh.
b.
Antagonis, Antagonis, yaitu yaitu antagon antagonis is kimia, kimia, fungsional, fungsional, farmakologi farmakologiss atau antagoni antagoniss metabolic. metabolic.
c.
Meneka Menekan n fungsi fungsi gen, yaitu yaitu dengan dengan mengham menghambat bat biosint biosintesi esiss asam asam nukleat nukleat atau sintesis sintesis protein.
d.
Bekerja Bekerja pada membran, membran, yaitu dengan dengan mengub mengubah ah menbran menbran sel atau atau mempenga mempengaruhi ruhi sistem sistem transport membran sel.
Aktif Aktifit itas as biol biolog ogis is seny senyaw awaa bers berstr truk uktu turr spes spesif ifik ik tidak tidak terg tergan antu tung ng pada pada aktif aktifit itas as termodinamik, nilai a lebih kecil dari 0,01, tetapi lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik. Senyawa berstruktur spesifik mempunyai karakteristik sebagai berikut: a.
Efek Efektif tif pada pada kad kadar ar yan yang g rend rendah ah
b.
Melibatkan Melibatkan keseti kesetimbang mbangan an kadar kadar obat obat dalam dalam biofas biofasaa dan fasa eksternal eksternal
c.
Meliba Melibatka tkan n ikatan-ik ikatan-ikata atan n kimia yang lebih lebih kuat dibandi dibanding ng ikatan ikatan pada senyaw senyawaa yang berstruktur tidak spesifik.
d.
Pada keadaan keadaan keseti kesetimbang mbangan an aktifita aktifitass biologi biologisnya snya maksimal. maksimal.
e.
Sifat fisik dan kimia kimia sama-s sama-sama ama berper berperan an dalam dalam menentuka menentukan n efek efek biologis. biologis.
f.
Secara Secara umum umum mempunyai mempunyai struktur struktur dasar dasar karakteris karakteristik tik yang bertanggung bertanggung jawab terhadap terhadap efek biologis senyawa analog.
g.
Sedikit Sedikit perubahan perubahan struktur struktur dapat dapat mempeng mempengaruhi aruhi secara secara drastic drastic aktifita aktifitass biologis biologis obat. obat. Cont Contoh oh obat obat bers berstru trukt ktur ur spes spesif ifik, ik, anta antara ra lain lain:: anal analge gesi sicc (mor (morfi fin) n),, anti antihi hist stam amin in
(difenhidra (difenhidramin), min), diuretika diuretika penghambat penghambat monoamine monoamine aksidase aksidase (asetazol (asetazolamid) amid) dan β-adrenergik β-adrenergik (salbutamol). Pada senyawa berstruktur spesifik sedikit perubahan struktur kimia dapat berpengaruh terhadap aktifitas biologisnya. Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik dan non spesifik tidak cukup dipandang dari satu atau dua perbedaan karakteristik senyawa tetapi harus dipandang sifat atau karakteristik secra keseluruhan. Sering pada obat tertentu tidak m empunyai struktur yang mirip tetapi menunjukka menunjukkan n efek farmakologis farmakologis yang sama dan perubahan perubahan sedikit struktur struktur tidak mempengaruhi efek. Sebagai contoh adalah obat diuretik yang mempunyaistruktur kimia sangat bervariasi, contoh contoh turunan turunan merkuri merkuri organik, organik, turunan turunan sulfamid, sulfamid, turunan tiazid, tiazid, dan spironolakto spironolakton. n. Sedikit Sedikit modifi modifikas kasii strukt struktur ur tidak tidak mempen mempengar garuhi uhi aktifi aktifitas tas diuret diuretik ik dari dari masing masing-ma -masin sing g turuna turunan. n. Ini merupakan salah satu karakteristik dari senyawa berstruktur tidak spesifik, padahal kenyataannya obat diuretik termasuk golongan senyawa berstruktur spesifik. Contoh di atas menunjang pengertian bahwa mekanisme aksi obat pada tingkat molekul dapat dapat melalui melalui beberapa beberapa jalan. Obat dengan tipe struktur struktur berbeda berbeda dapat dapat menunjukka menunjukkan n respon respon biologis yang sama. Sebenarnya sulit memisahkan antara senyawa berstruktur tidak spesifik dan spesifik karena banyak senyawa yang berstruktur spesifik, seperti antibiotika turunan penisilin, tidak berinteraksi secara spesifik dengan reseptor pada tubuh manusia, tetapi berintraksi dengan reseptor reseptor spesifik spesifik yang terlibat pada proses proses pembentukan pembentukan
dinding dinding sel bakteri. Jadi, aktivitas aktivitas
antibakterinya terutama ditentukan oleh sifat fisika kimia seperti sifat lipofilik dan elektronik yang berperan pada proses distribusi obat sehingga dapat mencapai jaringan target dengan kadar yang cukup besar.
DAFTAR PUSTAKA
Martin, A, James S, dan Arthur Cammarata.1990. Farmasi Fisik .UI .UI Press, Jakarta. Siswandono dan Bambang S. 2000. Kimia Medisinal . Airlangga University Press, S urabaya. http://74.125.153.132/translate_c?hl=id&sl=en&u=http://www.encyclopedia.com/doc http://translate.google.co.id/translate? hl=id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Partition_coefficient http://www.britannica.com/EBchecked/topic/445209/partition-coefficient
