KIMIA MEDISINAL HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANALGETIKA
OLEH: Anggy Anggraeni Wahyudhie
(0808505002)
I Gusti Agung Suastika
(0808505008)
I Gede Dwija Bawa Temaja
(0808505031)
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011
ANALGETIKA Analgestika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (Siswandono dan Soekardjo, 2008). I. Analgetika Narkotik I.1Pengertian Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun berat, seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal (Siswandono dan Soekardjo, 2008) I.2Mekanisme kerja Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik yaitu: 1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan van der Waals 2. Tempat anionik, yang mampu berinteraksi dengan muatan positif obat 3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH2-CH2-
dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatic dan pusat dasar I.3Penggolongan A.
Turunan Morfin
Hubungan struktur dan aktivitas morfin dijelaskan sebagai berikut: Fenolik OH
Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995) 6-Alkohol
(Patrick, 1995) Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang
berlawanan.
Peningkatan
aktivitas
lebih
disebabkan
oleh
sifat
farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor (Patrick, 1995) Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena reseptor analgesik terletak di otak dan untuk mencapai otak, obat harus melewati sawar darah otak. Dalam rangka untuk mencapai otak, maka terlebih dahulu harus melewati barier ini. Mengingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam
jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar (Patrick, 1995) Ikatan Rangkap pada C7 dan C8
(Patrick, 1995) Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995) Gugus N-Metil
(Patrick, 1995) Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus Nmetil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995) Cincin Aromatik Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin A dan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin A dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan
cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik (Patrick, 1995). Jembatan Eter Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan munurunkan aktivitas (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Stereokimia Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirrornya. Ini selanjutnya dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas (Patrick, 1995) Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu (Patrick, 1995)
Epimerization pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik (Patrick, 1995).
Penghilangan Cincin E Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).
Penghilangan Cincin D Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting (Patrick, 1995).
Pembukaan Cincin C dan D Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).
Penghilangan Cincin B, C, dan D Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincn B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)
Penghilangan Cincin B,C,D, dan E. Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu methadone (Patrick, 1995). Hubungan struktur-aktivitas lain a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas
analgesik, meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang. b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantian gugus hidroksil alkohol
dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas. c. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan efek
analgesik. e. Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau
lebih tinggi dibanding morfin. f. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. g. Demetilasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom
N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif Ukuran dari substituen N akan mempengaruhi potensi dan sifat agonis atau antagonis. Secara umum, substitusi N-metil akan menghasilkan senyawa dengan sifat agonis yang baik. Peningkatan ukuran substituen N dengan 3 atau 5 karbon akan menghasilkan senyawa yang antagonis dengan beberapa atau semua reseptor opioid (Siswandono dan Soekardjo, 2008; Foye et al, 1995)
B. Turunan Meperidin Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.
C. Turunan Metadon Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik – menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.
Contoh: •
Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali
meperidin. Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan
euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan. •
Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α
(+). Bentuk isomer α (-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik. II.
Analgetika non narkotik
II.1 Pendahuluan
Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008). II.2Mekanisme Kerja a. Analgesik Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada system saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ionion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008). b. Antipiretik
Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat (Siswandono dan Soekardjo, 2008). c. Antiradang Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008). II.3Penggolongan A. Analgetik-Antipiretika Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon. Turunan Anilin dan para-Aminofenol Hubungan struktur-aktivitas 1) Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen. 2) Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang
lebih
besar
menyebabkan
pembentukan
methemoglobin
dan
mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah.
3) Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air,
tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur. 4) Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya. 5) Asetilasi
gugus
amino
dari
para-aminofenol
(asetaminofen)
akan
menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati. 6) Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat. 7) Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan
sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik. 8) Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia. 9) Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik.
(Siswandono dan Soekardjo, 2008) B. Obat Antiradang Bukan Steroid a. Turunan asam salisilat Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat 1)
Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus
karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya. 2)
Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan
aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar. 3)
Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.
4)
Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme
atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. 5)
Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat
meningkatkan aktivitas. 6)
Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat
(diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah. 7)
Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat.
Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut.
Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.
(Siswandono dan Soekardjo, 2008) b. Turunan Asam N-Arilantranilat Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Hubungan struktur aktivitas: 1)
Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi
bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituensubstituen pada posisi 2,3, dan 6 2)
Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini
menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesic 3)
Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus
isosterik seperti O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas. (Siswandono dan Soekardjo, 2008) III.
Contoh Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Senyawa Analgetika Wang et al (2005) pada sebuah jurnal yang berjudul ” QSAR Study of 4Phenylpiperidine Derivatives As µ Opioid Agonists By Neural Network
Method”
menganalisis mengenai hubungan kuantitatif struktur-aktivitas
pada derivat 4-phenylpiperidine yang hasilnya bisa dilihat pada tabel dibawah. •
Dari 43 senyawa dapat dibagi menjadi 2 cluster berdasarkan substitusi R2 dan aktivitasnya meningkat ketika penggantian substitusi R2 dari gugus eter menjadi gugus asiloksi.
•
Ikatan hidrogen yang ada antara reseptor dan karbonil oksigen, akan memberikan kontribusi untuk berbagai aktivitas dari senyawa.
•
N terprotonasi harus berinteraksi dengan residu anionik, ikatan hidrogen terbentuk antara karbonil oksigen dan residu pada reseptor pada lokasi yang spesifik. Selain itu, pada substitusi N-, penambahan gugus fenil dengan rantai alkil yang fleksibel akan menimbulkan suatu ikatan hidrofobik dengan rongga lipofilik.
•
DAFTAR PUSTAKA Foye, W. O., T. L. Lemke, and D. A. Williams. 1995. Principles of Medicinal Chemistry: Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Patrick, Graham. 1995. An Introductin To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press. Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press. Wang, Xing-hai., Yun Tang , Qiong Xie, Zhui-bai Qiu. 2005. QSAR Study of 4Phenylpiperidine Derivatives As μ Opioid Agonists By Neural Network Method. European Journal of Medicinal Chemistry 41 (2006) 226–232
