JURNAL NEUROLOGI
Disadur oleh : ASMIN OKTORIA MANURUNG 06 – 098 Pembimbing : Dr. Tumpal Siagian ,SpS
KEPANITRAAN KLINIK NEUROLOGI Periode 27 Juni – 23 Juli 2011 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KEDOKTERAN INDONESIA JAKARTA 2011
Terapi Hipotermia setelah Trauma Cedera Otak pada Anak
Terapi hipotermia secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dan hasil neurologis pada cedera otak traumatis .Serangkaian kasus awal yang melibatkan 18 anakanak menyarankan bahwa terapi hipotermia dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan hasil neurologis antara anak dengan otak traumatis injury.Pengamatan ini menyebabkan dua percobaan acak yang melibatkan anak kecil. Dalam dua percobaan, peneliti menganalisis total 96 anak-anak dengan cedera otak traumatik yang parah dan melaporkan bahwa terapi hipotermia tampak aman dan tidak menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam efek samping yang serius, namun, uji coba ini tidak bertenaga untuk mendeteksi perbaikan yang signifikan dalam kelangsungan hidup atau perbaikan neurologis.Dalam percobaan tunggal-pusat, acak dilaporkan pada tahun 1997, Marion et al.menemukan bahwa 24 jam terapi hipotermia menurunkan risiko hasil yang buruk, didefinisikan sebagai kematian, keadaan vegetatif persisten, atau cacat yang parah , dalam subkelompok orang dewasa dengan skor 5 sa mpai 7 pada Skala Coma Glasgow pada masuk setelah cedera otak traumatis. Data ini memberikan dasar pemikiran untuk percobaan dari 24 jam terapi hipotermia pada anak-anak, dan kami mulai belajar kami segera setelah percobaan ini ditemukan.Kami hipotesis bahwa, dibandingkan dengan normothermia (36,5-37,5 ° C), pengobatan dengan hipotermia (32-33 ° C) selama 24 jam, dimulai dalam waktu 8 jam setelah cedera otak traumatic yang parah , akan mengurangi risiko hasil yang tidak menguntungkan pada 6 bulan. METODE Kami melakukan studi ini di 17 pusat di tiga negara . Pasien memenuhi syarat jika mereka 1 sampai 17 tahun dan memiliki cedera otak traumatis, skor pada Skala Coma Glasgow 8 atau kurang di lokasi kecelakaan atau di ruang gawat darurat, computed tomografi (CT) scan yang menunjukkan cedera akut otak, dan kebutuhan untuk ventilasi mekanik. Kami mengecualikan pasien yang diskrining lebih dari 8 jam setelah cedera, serta pasien dengan syok refrakter, kematian otak diduga, cedera non accidental, serangan jantung berkepanjangan di lokasi kecelakaan, cedera tulang belakang serviks tinggi, cacat perkembangan saraf parah sebelum cedera , cedera otak akibat luka tembak, akut terisolasi epidural hematoma, atau kehamilan. Studi ini disetujui oleh dewan etika penelitian di setiap institusi yang berpartisipasi. Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua atau wali; persetujuan ditangguhkan diperoleh ketika orang tua atau wali tidak tersedia dalam 8 jam setelah injury.
Setelah setiap pasien telah dinilai dan kondisi pasien telah distabilkan, seorang dokter studi acak pasien untuk kelompok perlakuan dengan menggunakan sistem telepon berbasis pusat yang tersedia 24 jam sehari. Sebuah studi kedokteran secara acak , disiapkan oleh statistik independen, diblokir dalam kelompok empat (pusat berpartisipasi tidak menyadari ukuran blok) dan termasuk variabel stratifikasi dua: pusat dan usia (kurang dari 7 tahun dan 7 tahun atau lebih). Alasan untuk stratifikasi menurut umur pada saat cedera didasarkan pada beberapa studi yang menunjukkan pemulihan kurang dalam nilai IQ, perhatian, dan fungsi eksekutif antara anak-anak yang menderita luka parah sebelumnya di masa kecil, dibandingkan dengan mereka yang luka-luka kemudian di masa kanak-kanak. 8-10
Pedoman Pengobatan Pedoman untuk pendinginan, pemanasan ulang dan manajemen dari tekanan intrakranial dan tekanan perfusi serebral didirikan oleh konsensus para peneliti yang berpartisipasi, setelah meninjau semua bukti.Pasien relevan didinginkan dengan menggunakan teknik pendinginan permukaan. Suhu dipertahankan pada esophageal rata-rata (± SD) dari 32,5 ± 0,5 ° C selama 24 hours. Untuk pemanasan ulang, suhu meningkat dengan laju 0,5 ° C setiap 2 jam. Setelah rewarming dalam kelompok hipotermia, dan segera dimulai pada kelompok normothermia, suhu dipertahankan pada 37 ± 0,5 ° C sampai hipertensi intrakranial diselesaikan.Kami mencatat karakteristik awal , termasuk data demografi dan cedera , skor pada Skala Coma Glasgow dan Skor Pediatric Trauma. Hasil Studi Hasil utama dari penelitian ini adalah proporsi pasien yang memiliki hasil yang tidak menguntungkan - didefinisikan sebagai cacat berat, keadaan vegetatif persisten, atau kematian - pada 6 bulan, yang dinilai tanpa pengetahuan tentang tugas pengobatan. Dengan menggunakan sebuah wawancara telepon scripted, seorang psikolog terlatih situs dinilai setiap pasien sesuai dengan skala enam poin Kinerja Kategori Pediatric Cerebral (dengan skor 1 mewakili kinerja normal, 2 cacat ringan, 3 cacat sedang, cacat berat 4, 5 keadaan vegetatif persisten, dan 6 kematian) . Sebuah skor pada skala ini juga dinilai melalui wawancara orang tua atau wali 1 minggu setelah cedera kepala, di mana mereka diminta untuk memperkirakan tingkat anak fungsi sebelum cedera, dan 1, 3, dan 12 bulan setelah cedera. Selain itu, pengukuran fungsi intelijen ,memori,dan kecepatan pemrosesan informasi dinilai di semua anak-anak yang dapat berpartisipasi dalam pengujian 3 dan 12 bulan setelah cedera, pada titik-titik waktu,
orang tua juga mewawancarai dengan penggunaan instrumen yang menilai eksekutif anak functions. tekanan darah, tekanan intrakranial, cointerventions, panjang tinggal di unit perawatan intensif (ICU) dan di rumah sakit, dan tingkat efek samping, termasuk hipotensi, infeksi, perdarahan, aritmia, dan kelainan elektrolit, juga dicatat. Analisis Statistik Kami memperkirakan bahwa mendaftarkan 202 anak-anak akan memungkinkan kita untuk mendeteksi pengurangan 20 poin persentase dalam risiko absolut hasil yang tidak menguntungkan, dari 50% di kontrol (normothermia) kelompok 30% pada kelompok hipotermia, dengan dua sisi tingkat alpha 0,05 dan kekuatan statistik 80%. Dengan asumsi rata-rata 10% hilang saat follow-up, ukuran sampel perkiraan kami 222 anak-anak. Dua analisis sementara direncanakan dari keamanan dan kemanjuran dari pengobatan studi ditinjau oleh, data buta independen dan komite pemantauan keamanan setelah 33% dan 66% dari pasien telah terdaftar dan diikuti selama 6 bulan setelah cedera.Tingkat dari hasil yang tidak menguntungkan, kematian, dan efek samping dibandingkan antara kelompok, dengan P <0,001 ditunjuk sebagai ambang batas untuk menghentikan percobaan jika ada bukti kuat dari manfaat yang signifikan atau membahayakan dalam salah satu dari kelompok belajar. Tidak ada rencana untuk menghentikan percobaan awal jika ada tampaknya tidak ada bukti manfaat tidak setara atau membahayakan. Pada setiap analisis sementara, data dan komite pemantauan keamanan merekomendasikan kelanjutan dari sidang. Analisis statistik dari hasil primer dilakukan dengan menggunakan chi-square test menurut prinsip intention-to-treat dan kemudian sesuai perlakuan yang diterima. Analisis sensitivitas dilakukan untuk account untuk pasien dengan data yang hilang untuk hasil primer. Kami merencanakan delapan sebuah analisis subkelompok apriori, termasuk satu untuk anak-anak kurang dari 7 tahun dibandingkan dengan anak 7 tahun atau lebih. Analisis eksplorasi dilakukan dengan menggunakan model regresi logistic untuk menyesuaikan efek faktor klinis yang mungkin terkait dengan hasil pada anak dengan cedera otak traumatis - kelompok intervensi (hipotermia vs nor mothermia), usia kurang dari 7 tahun dibandingkan dengan usia 7 tahun atau lebih, nilai pada Glasgow Coma Scale (skor berkisar dari 3 sampai 15, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi yang lebih baik) pada masuk ke rumah sakit (3 atau 4 vs 5 sampai 8), suhu di masuk kurang dari 35 ° C dibandingkan dengan 35 ° C atau lebih, tekanan intrakranial lebih dari 20 mm Hg vs 20 mmHg atau kurang, hipotensi atau hipoksia ada atau tidak tentang penerimaan, jumlah terapi yang digunakan untuk mengontrol tekanan intrakranial (0 sampai 3 vs 4 atau 5), salin hipertonik digunakan atau tidak digunakan untuk mengontrol tekanan intrakranial, dan tiga variabel yang dicatat pada CT scan (ada atau tidak adanya hematoma ekstradural, edema
serebral, dan pergeseran garis tengah). Kematian dianalisis dengan cara chi-square test. Analisis lebih lanjut eksplorasi kematian dilakukan dengan menggunakan Cox proportional hazard model, dengan analisis disesuaikan dan disesuaikan dari waktu untuk mati dalam dua kelompok. Semua hasil sekunder dianalisis sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Variabel kontinyu dianalisis pertama dengan Student independen t-test dan kemudian dengan model linier umum. Variabel kategoris, termasuk tingkat efek samping, dianalisis dengan menggunakan uji chi-square test. Tambahan analisis variabel yang berhubungan dengan proses perawatan, termasuk panjang tinggal di ICU dan rumah sakit, dilakukan dengan cara prosedur nonparametrik (Wilcoxon rank-sum test). HASIL Pasien dan Tugas Pengobatan Dari Februari 1999 sampai Oktober 2004, total 1.441 pasien berturut-turut dengan cedera otak traumatis dirawat di ICU anak yang berpartisipasi dalam studi ini. Tiga ratus dua puluh tujuh dari 1441 pasien (23%) memenuhi kriteria kelayakan. Dari 327 pasien yang memenuhi syarat, 69 tidak diidentifikasi dan orang tua atau wali tidak didekati untuk persetujuan dalam waktu 8 jam setelah cedera, 33 memiliki orang tua atau wali yang menolak persetujuan, dan 225 (69% dari pasien yang memenuhi syarat) yang terdaftar. Seratus delapan pasien secara acak ditugaskan untuk terapi hipotermia, dan 117 pasien untuk normothermia. Sebanyak 7 pasien (3% dari pasien yang terdaftar) tidak memiliki monitor dimasukkan untuk mengukur tekanan intrakranial - 3 dari 108 pasien (3%) pada kelo mpok hipotermia dan 4 dari 117 (3%) pada kelompok normothermia. Intervensi dan Monitoring Seratus dua dari 108 pasien (94%) yang ditugaskan untuk terapi hipotermia menerima intervensi (rata-rata suhu, 33,1 ± 1,2 ° C selama 24 jam). Waktu yang berarti untuk inisiasi pendinginan adalah 6,3 ± 2,3 jam (kisaran, 1,6-19,7) setelah cedera, waktu yang berarti untuk pencapaian kisaran suhu target 3,9 ± 2,6 jam (kisaran, 0,0-11,8), dan waktu berarti penyelesaian pendinginan setelah periode 24 jam pada target suhu 18,8 ± 14,9 jam (kisaran, 2,5-148,0). Dalam 114 dari 117 pasien (97%) pada kelompok normothermia, suhu normal (36,9 ± 0,5 ° C) dipertahankan selama 24 jam. Tidak ada pasien yang ditugaskan ke grup normothermia diperlakukan dengan hipotermia. Setiap kegagalan untuk mengikuti protokol dan pedoman suhu pengobatan ditinjau oleh panitia perawatan klinis, dan umpan balik yang cepat diberikan kepada kepala sekolah dan peneliti situs untuk meningkatkan kepatuhan dengan protokol.
Sebuah proporsi yang signifikan lebih tinggi dari pasien dalam kelompok normothermia daripada di kelompok hipotermia menerima salin hip ertonik untuk mengontrol tekanan intrakranial selama 24 jam pertama. Sebuah proporsi yang signifikan lebih tinggi dari pasien dalam kelompok hipotermia dibandingkan kelompok menerima obat vasoaktif normothermia untuk hipotensi selama periode pemanasan ulang. Jika tidak, tidak ada ketidakseimbangan signifikan dalam tingkat di mana terapi yang digunakan untuk mengobati hipertensi intrakranial atau dalam keseimbangan cairan antara kelompok . Hasil studi Data hasil primer yang tersedia untuk 205 pasien (91%). Secara keseluruhan, 20 dari 225 pasien (9%) hilang untuk menindaklanjuti pada 6 bulan - 6 dari 108 pasien (6%) pada kelompok hipotermia dan 14 dari 117 (12%) pada kelompok normothermia. Tiga puluh dua dari 102 pasien (31%) pada kelompok hipotermia dan 23 dari 103 (22%) pada kelompok normothermia memiliki hasil yang tidak menguntungkan pada 6 bulan (risiko relatif dari sebuah hasil yang tidak menguntungkan dengan terapi hipotermia, 1,41, 95%,confidence interval [CI], 0,89-2,22, P = 0,14). Dalam sebuah analisis sensitivitas yang menyumbang 20 pasien yang hilang untuk menindaklanjuti pada 6 bulan dan dengan asumsi kasus terburuk dalam kelompok hipotermia dan kasus terbaik dalam kelompok normothermia, terapi hipotermia dikaitkan dengan hasil yang tidak menguntungkan (P = 0,001 ), dengan skenario yang berlawanan (kasus terbaik dan terburuk dalam dua kelompok, masing-masing), tidak ada peningkatan risiko hasil yang tidak menguntungkan dengan terapi hipotermia (P = 0,82). Dengan regresi logistik model disesuaikan untuk faktor klinis yang mungkin terkait dengan hasil pada anak dengan cedera otak traumatis, rasio odds yang disesuaikan untuk sebuah hasil yang tidak menguntungkan dengan terapi hipotermia adalah 2,33 (95% CI, 0,92-5,93, P = 0,08). Kami juga melakukan analisis dari hasil primer sesuai dengan perlakuan yang diterima, tapi kami mencatat ada perbedaan besar dari analisis intention-to-treat. Dalam analisis subkelompok pasien usia 7 tahun atau lebih, risiko hasil yang tidak menguntungkan lebih tinggi dengan terapi hipotermia dibandingkan dengan normothermia (risiko relatif, 1,71; 95% CI, 0,96-3,06, P = 0,06). Risiko relatif dari sebuah hasil yang tidak menguntungkan juga lebih tinggi dengan terapi hipotermia dalam subkelompok yang termasuk pasien yang mencatat pengukuran tekanan intrakranial semua kurang dari 20 mm Hg (risiko relatif, 2,12; 95% CI, 1,07-4,19, P = 0,03) . Tidak ada perbedaan yang signifikan pada sub kelompok lain yang dianalisis. Nilai Kinerja Pediatric Cerebral Kategori membaik dengan waktu setelah cedera pada kedua kelompok, perbaikan lebih besar pada kelompok normothermia daripada di hipotermia
kelompok 1, 3, 6, dan 12 bulan setelah cedera, meskipun perbedaannya tidak signifikan (P = 0,07). Ada 23 kematian (21%) pada kelompok hipotermia, dibandingkan dengan 14 kematian (12%) pada kelompok normothermia (risiko relatif kematian dengan terapi hipotermia, 1,40, 95% CI, 0,90-2,27, P = 0,06). Dalam model proporsional Cox-bahaya disesuaikan, rasio bahaya untuk kematian dengan terapi hipotermia adalah 1,84 (95% CI, 0,95-3,58, P = 0,07), sedangkan dalam model yang disesuaikan untuk faktor klinis yang mungkin terkait dengan hasil pada anak-anak dengan cedera otak traumatis, rasio bahaya untuk kematian adalah 2,36 (95% CI, 1,04-5,37, P = 0,04). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jangka waktu pemantauan tekanan intrakranial, ventilasi mekanik, atau tetap di ICU anak atau rumah sakit antara kedua kelompok (Tabel 3). Tekanan intrakranial lebih rendah selama periode pendinginan dan lebih tinggi selama periode pemanasan ulang dalam kelompok hipotermia, dibandingkan dengan kelompok normothermia, perbedaan signifikan pada 16 jam (P = 0,02), 24 jam (P = 0,01), 48 jam ( P = 0,01), dan 72 jam (P = 0,03). Denyut jantung secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menjalani terapi hipotermia dibandingkan pada mereka dalam kelompok normothermia (P <0,001) . Selama pemanasan ulang setelah terapi hipotermia, kita mencatat episode signifikan lebih hipotensi (P = 0,047) dan tekanan darah lebih rendah berarti dan tekanan perfusi serebral (P <0,001 untuk kedua perbandingan). Hipotensi diperlakukan dengan bolus cairan intravena dan vasopressor sesuai dengan pedoman pengobatan studi. Tidak ada efek samping serius lainnya secara signifikan terkait dengan penggunaan terapi hipotermia . Kami melakukan neuropsikologi tindak lanjut untuk 59% dari korban pada 3 bulan dan untuk 63% dari korban pada 12 bulan. Pasien tidak dinilai jika mereka terlalu muda untuk berpartisipasi dalam pengujian (umumnya, lebih muda dari 5 tahun) atau memiliki kerusakan fungsional atau fisik yang parah yang membuat penilaian tidak mungkin, atau jika orang tua atau wali tidak dapat dihubungi atau menolak tindak lanjut . Skor pada penilaian jangka panjang memori visual secara signifikan lebih buruk pada kelompok hipotermia daripada di kelompok normothermia 12 bulan setelah cedera (P = 0,05) . Tidak ada perbedaan lainnya dalam hasil neuropsikologi antara kelompok. Pada kelompok hipotermia, dibandingkan dengan kelompok normothermia, tingkat rata-rata glukosa serum secara signifikan lebih tinggi dalam 24 jam pertama (171,2 ± 91,9 mg per desiliter [9,5 ± 5,1 mmol per liter] vs 138,7 ± 46,8 mg per desiliter [7,7 ± 2,6 mmol per liter], P = 0,002), jumlah platelet secara signifikan lebih rendah (± 174.900 61.000 per kubik milimeter ± 67.200 vs 192.000 per kubik milimeter, P = 0,05), dan waktu protrombin dan tingkat laktat serum secara signifikan lebih tinggi antara 25 dan 72 jam (protrombin
waktu, 15,3 ± 2,6 detik vs 14,3 ± 2,5 detik; P = 0,03; tingkat laktat, 11,7 ± 7,2 mg per desiliter vs 9,0 ± 5,4 mg per desiliter; P = 0,03). KESIMPULAN Dalam sidang ini, multi center acak, terkontrol, kami menemukan bahwa di antara anak-anak dengan cedera kepala besar, terapi hipotermia sedang (32 sampai 33 ° C), dimulai dalam 8 jam setelah cedera dan dipelihara selama 24 jam, tidak meningkatkan hasil fungsional pada 6 bulan. Kami mengamati kecenderungan peningkatan mortalitas pada kelompok hipotermia dan tidak menemukan bukti manfaat sehubungan dengan hasil sekunder, termasuk hasil fungsional dan neuropsikologi pada 3 dan 12 bulan, lama tinggal di ICU atau rumah sakit, dan kejadian buruk. Sementara kami melakukan percobaan ini, hasil studi besar terapi hipotermia pada 392 orang dewasa dengan cedera otak traumatik yang parah itu published.Penelitian ini, dilakukan oleh Clifton dkk., Tidak menunjukkan manfaat yang berarti dalam tingkat kelangsungan hidup atau dalam fungsional hasil dan komplikasi mendokumentasikan lebih, seperti hipotensi kritis, pada orang dewasa yang dirawat dengan hipotermia selama 48 jam dibandingkan pada mereka yang diobati dengan normothermia. Tiga dari empat tinjauan sistematis yang menggenang percobaan data pada hipotermia, termasuk 1130 orang dewasa di empat tinjauan sistematis, juga mencatat tidak adanya manfaat dari terapi hipotermia setelah otak traumatis terapi injury.Hipotermia tampaknya manfaat pada beberapa orang dewasa dan bayi baru lahir dengan ot ak hipoksiaiskemik injury tapi tidak pada orang dewasa dengan cedera otak traumatis . Keterbatasan potensi percobaan kami adalah bahwa waktu yang berarti untuk inisiasi hipotermia adalah 6,3 jam. Hal ini masuk akal bahwa terapi hipotermia mungkin akan lebih efektif jika itu dimulai sebelumnya, seperti yang dilaporkan dalam model hewan cedera otak traumatis, di mana hipotermia itu dilembagakan dalam waktu 15 menit, namun, akan ada tantangantantangan logistik besar untuk melakukan uji coba tersebut . Kami tidak mendeteksi manfaat dalam subkelompok kami pasien yang dirawat awal. Keterbatasan lain dari percobaan kami adalah bahwa terapi yang lebih lama mungkin telah mengakibatkan hasil yang menguntungkan. Kami memilih untuk mengobati pasien selama 24 jam berdasarkan bukti dari penelitian terhadap adults.Namun, dalam satu tinjauan sistematis, analisis subkelompok menunjukkan bahwa hipotermia terapi yang diberikan selama lebih dari 48 jam mengurangi risiko kematian dan hasil neurologis miskin ( risiko relatif, dibandingkan dengan normothermia, 0,70 [95% CI, 0,56-0,87] dan 0,65 [95% CI, 0,48-0,89], masing-masing)
Hipotermia, dengan penyesuaian gelar dan kedalaman sesuai dengan tekanan intrakranial, mungkin manfaat sebagai terapi untuk hipertensi intrakranial refrakter pada anak-anak banyak dengan otak traumatis, parah injury.Keterbatasan lain yang potensial dari studi kami adalah sampel kecil. Studi masa depan harus didukung untuk mendeteksi efek pengobatan yang lebih kecil. Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Kami menggunakan pendekatan yang sama untuk mengontrol hipertensi intrakranial dan mengelola keseimbangan cairan dalam dua group. Kami tidak menemukan bukti bahwa cointerventions seperti manajemen tekanan intrakranial dan cairan atau aspek-aspek lain perawatan berkontribusi pada kegagalan terapi hipotermia. Tingkat follow-up di 6 bulan kurang dari 10%. Berdasarkan hasil ini percobaan multicenter, kita menyimpulkan bahwa penggunaan protokol ini hipotermia tidak dibenarkan untuk pengobatan cedera kepala berat pada anakanak. Penelitian lebih lanjut dapat menjelaskan apakah pelaksanaan awal terapi hipotermia atau terapi hipotermia lebih lama akan meningkatkan hasil pada anak dengan cedera otak traumatik yang parah. SUMBER INFORMASI Dr. Hutchison at the Department of Critical Care Medicine, Hospital for Sick Children, 555 University Ave., Toronto, ON M5G 1X8, Canada, or at
[email protected]