Karsinoma tiroid

KARSINOMA TIROID

Oleh:

Airlangga Witra Nanda Abdillah., dr

Pembimbing: Dr. Koenia S O., dr.,Sp.B(K)Trauma.,FINACS.,FICS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PROGRAM STUDI ILMU BEDAH UMUM UNIVERSITAS AIRLANGGA / RSU Dr. SOETOMO / RSU HAJI SURABAYA 2015 1

KATA PENGANTAR

Penyusun memanjatkan puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis menyelesaikan Makalah yang berjudul “Karsinoma Tiroid”. Tiroid”.

Selama penyusunan Makalah ini, penyusun telah banyak mendapatkan  bantuan yang tidak sedikit dari beberapa pihak, sehingg se hinggaa dalam kesempatan ini kami mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah memberikan bantuan sehingga makalah ini dapat terselesaikan sebagaimana mestinya. Penyusun menyadari bahwa selama dalam penyusunan Makalah ini jauh dari sempurna dan banyak kekurangan dalam penyusunannya. Oleh karena itu penyusun mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun guna kesempurnaan Makalah ini. Penyusun berharap Makalah ini dapat bermanfaat bagi semua pihak yang membaca pada umumnya dan penyusun pada khususnya.

Surabaya, April 2015

Dr.dr. Koernia Swa Oetomo, SpB. (K) Trauma. Tra uma. FINACS,FICS

i

DAFTAR ISI

Kata Pengantar Daftar Isi Daftar Singkatan BAB I PENDAHULUAN BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi dan Epidemiologi 2.2 Anatomi 2.3 Fisiologi 2.4 Etiologi 2.5 Patofisiologi 2.6 Klasifikasi 2.6.1 Karsinoma Tiroid Papiler 2.6.2 Karsinoma Tiroid Folikular 2.6.3 Karsinoma Tiroid Meduler 2.6.4 Karsinoma Tiroid Anaplastik 2.7 Diagnosis 2.7.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis 2.7.2 Laboratorium 2.7.3 Ultrasonografi 2.7.4 Scanning tiroid / sidik tiroid 2.7.5 Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB) 2.7.6 Potong Beku (VC) 2.7.7 Histopatologi 2.8 Penatalaksanaan 2.8.1 Operatif 2.8.2 Non Pembedahan 2.9 Komplikasi Pembedahan 2.10 Prognosis BAB III KESIMPULAN DAFTAR PUSTAKA

i ii iii 1 3 3 3 6 6 8 13 14 14 15 16 16 16 18 18 20 20 22 23 23 23 29 32 32 34 35

ii

DAFTAR SINGKATAN CT TSH VC cAMP HT PTC HCG TBG FNAB FTC PPV  NPV  NTT RND MAPK  PET  BRAF

RAS

MEK RET ERK

Computed Tomography Thyroid Stimulating Hormone Vries Coupe Cyclic Adenosin Monophosphat Hashimoto Thyroiditis  Papillary Thyroid Carcinoma  Human Chorionic Gonadotropin Gonadotropin Thyroxine Binding Globulin Fine Needle Aspiration Biopsi Follicular Thyroid Carcinoma Positive Predictive Value Negative Predictive Value Near total thyroidectomy  Radical neck dissection Mitogen-Activated Protein Kinase Positron Emission Tomography Gen yang memberikan perintah untuk menghasilkan protein. Protein ini akan membantu memberikan sinyal kimiawi dari luar sel ke dalam inti sel Gen yang berikatan dengan BRAF kinase sehingga menstimulasi terjadinya proses kaskade sehingga terjadi pertumbuhan dan dan  proliferasi sel bagian dari jalur RAS/BRAF/MEK RAS/BRAF/MEK yang akan menstimulasi  proliferasi sel proto-onkogen yang terletak pada kromosom 10, mengkode reseptor membrane melalui aktivitas tirosin kinase Extracellular signal-Regulated Kinases

iii

BAB 1 PENDAHULUAN

Kanker tiroid merupakan salah satu penyakit keganasan yang cukup sering ditemukan dan saat ini menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia. 1 American Cancer Society memperkirakan sebanyak 22.500 kasus baru karsinoma tiroid ditemukan di Amerika Serikat pada tahun 2004. 2  Hingga kini insidens karsinoma tiroid di Indonesia masih belum diketahui, namun data Badan Registrasi Kanker Indonesia menunjukkan frekuensi relatif sebesar 4,43%. 3 Kanker tiroid ini tergolong  slow growing   tumor dengan perjalanan penyakit yang lambat, serta morbiditas dan mortalitas yang rendah. Akan tetapi, sebagian kecil tumbuh lebih cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal. 4 Angka kematian kanker tiroid hanya 0,4% dari semua kematian akibat kanker, tapi yang menjadi  permasalahan adalah bagaimana mengenal pembesaran kelenjar tiroid (nodul) sebagai suatu proses keganasan, karena banyak kelainan atau nodul tiroid yang lain tetapi  bukan suatu karsinoma.3 Hal penting pada nodul tiroid ialah mengetahui status fungsi nodul dan menentukan apakah nodul tesebut jinak atau ganas. Setelah didapatkan kepastian diagnosis keganasan tiroid, pilihan tindakan ialah pembedahan. Sementara bila tidak ditemukan adanya keganasan, pilihan tindakan dapat berupa observasi, supresi tiroksin atau pembedahan. 5,6 Berbagai modalitas diagnostik untuk mengetahui karakteristik nodul tiroid antara lain ultrasonografi, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), dan biopsi aspirasi jarum halus (FNAB) sebagai pemeriksaan tunggal. (Oertel) Di samping itu, status fungsi nodul tiroid juga dapat dilihat melalui pemeriksaan kadar Thyroid Stimulating Hormone (TSH) dan hormon tiroid. Diagnosis pasti ( gold standard ) suatu nodul tiroid ialah pemeriksaan histopatologi jaringan yang didapatkan melalui tindakan pembedahan, dan  pemrosesan jaringan tersebut membutuhkan waktu 3-5 hari. Terdapat metode lain yang lebih cepat, yakni pemeriksaan potong beku atau  frozen section (VC) intraoperatif untuk menentukan keganasan pada lesi tiroid serta menentukan tindakan definitif dan jenis operasi yang dikerjakan.  7

1

Tujuan makalah ini adalah untuk mengenal dan menegakkan keganasan tiroid sejak dini melalui anamnesis, pemeriksaan fisis, maupun pemeriksaan diagnostik, sehingga tindakan definitif dan jenis operasi yang tepat dapat ditentukan.

2

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Definisi dan Epidemiologi

 Nodul tiroid secara klinis dikenal dengan ditemukannya pembesaran kelenjar tiroid, ditandai dengan adanya pertumbuhan yang berlebihan dan perubahan struktural dan atau fungsional pada satu atau beberapa bagian di dalam jaringan tiroid normal. 8  Nodul ini amat sering ditemukan pada pasien dan umumnya umumnya benigna. Kanker kelenjar tiroid adalah suatu neoplasma pada kelenjar tiroid yang bersifat ganas. Kanker tiroid sebenarnya merupakan kasus yang cukup jarang terjadi karena kebanyakan dari masalah di kelenjar tiroid bersifat jinak. Namun kanker tiroid merupakan kanker dengan jumlah nomor satu di antara kanker pada sistem metabolikendokrin. Di samping itu, prevalensi karsinoma tiroid saat ini meningkat secara linier dengan bertambahnya usia, pajanan terhadap sinar pengion dan adanya defisiensi iodium.

 1,6

Prevalensi keganasan pada nodul tiroid multipel maupun nodul tunggal tidak  jauh berbeda. Gharib dalam laporannya mendapatkan prevalensi 4,1 % dan 4,7 % 6

masing-masing untuk nodul tunggal dan nodul multi.   Pada orang Asia khususnya Asia Tenggara Tenggara insidensinya juga meningkat. Karsinoma Karsinoma tiroid papiler papiler merupakan 9

 jenis histopatologi terbanyak.   Data menunjukkan kanker tiroid termasuk dalam 10  besar kanker terbanyak di Indonesia dan merupakan penyebab kelima kanker pada  10

wanita.  Angka kematian (mortality ( mortality rate) rate) karsinoma tiroid ti roid cukup rendah berkisar 0,4 % - 0,5 %. 7

2.2

Anatomi

Kelenjar tiroid adalah kelenjar kecil berbentuk kupu-kupu, terletak di leher tepatnya di bawah adam’s apple atau jakun, yaitu antara fasia koli media dan fasia  prevertebralis dengan banyak pembuluh darah. darah. Kelenjar ini terdiri dari dua lobus yang  berada setinggi tulang vertebra servikal kelima sampai torakalis perama, serta  bergabung di tengahnya melalui bagian kecil kelenjar, yaitu isthmus. Berat kelenjar ini sekitar 20 gram, dipengaruhi oleh berat badan dan masukan iodium. Pada  perempuan, kelenjar tiroid membesar saat menstruasi dan kehamilan. 11

3

Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid.

12

Kelenjar tiroid terdiri dari dua tipe sel, yaitu sel principal (folikuler tiroid) yang  bertanggung jawab terhadap formasi dari koloid dan sel parafolikuler (sel-C) yang menghasilkan hormon kalsitonin yang bertanggung jawab terhadap homeostasis kalsium. 11 Kelenjar tiroid dilapisi oleh fasia viseralis yang membagi lapisan tengah dari fasia servikal bagian dalam dan melekat secara halus pada tulang laryngeal. Ligamentum suspensorium anterior dimulai dari bagian superior-medial dari kelenjar tiroid yang melekat pada krikoid dan kartilago tiroid.  11 Bagian postero-medial dari kelenjar melekat pada samping kartilago krikoid, cincin trakea pertama dan kedua oleh ligamentum suspensorium posterior (ligamentum Berry). Melalui cara ini, nervus laryngeal rekuren biasanya menuju laring melalui ligamentum Berry atau antara ligamen utama dengan sisi lateralnya.

 11

Lapisan-lapisan demikian bertanggung jawab pada pergerakan kelenjar tiroid dan struktur yang berhubungan dengan proses menelan. Pada tiap gerakan menelan, selalu diikuti dengan gerakan terangkatnya kelenjar ke arah kranial. Ciri khas ini digunakan dalam pemeriksaan fisis untuk menentukan apakah suatu benjolah di leher  berhubungan dengan dengan kelenjar tiroid atau tidak.

 11

4

Aliran Arteri dan Vena

11

Kelenjar tiroid mendapat asupan dari 4 buah arteri yang utama: (1) arteri tiroidea superior kanan dan kiri, cabang dari arteri karotis eksterna; (2) arteri tiroidea inferior kanan dan kiri, cabang dari arteri subklavia. Sistem vena berasal dari pleksus perifolikuler yang menyatu di permukaan dan membentuk: (1) vena tiroidea superior yang berjalan bersama arteri; (2) vena tiroidea media di sisi lateral; (3) vena tiroidea inferior.

Aliran Limfatik

11

Kelenjar tiroid kaya akan peredaran limfatik. Drainase sistem limfatik penting untuk dipahami karena berkaitan dengan pembedahan karsinoma tiroid. Di samping itu, kelenjar getah bening dari kelenjar tiroid berhubungan secara bebas dengan  pleksus trakealis, trakeal is, serta terdapat nodus paratrakea, trakeoesofageal, t rakeoesofageal, dan mediastinal di  posisi anterior maupun superior. Terdapat nodus jugular pada posisi atas tengah dan  bawah. Nodus retrofaringeal dan esofageal berada pada posisi lateral. Selain itu, nodus servikal yang terletak pada segitiga posterior dan nodus limfatik pada segitiga submaksilaris berkaitan dengan proses metastasis karsinoma tiroid.

Sistem Persarafan

Kelenjar

11

tiroid

mendapat

 persarafan dari cabang nervus vagus, yaitu nervus laringeus superior dan inferior (nervus laringeus rekuren).  Nervus rekuren dan cabang nervus laringeus

superior

tersebut

mempersarafi laring dengan pita suara ( plica  plica vocalis). vocalis). Nervus rekuren berada  pada bagian dorsal tiroid sebelum memasuki laring serta terletak pada kedua sisi. Fungsi motorik nervus ini

Gambar 2. Persarafan Persarafan Kelen Kelen ar Tiroid. Tiroid.

adalah mengabduksi pita suara dari garis tengah. Kerusakannya menyebabkan kelumpuhan pita suara. Apabila kerusakan terjadi pada kedua sisi, terjadi hilangnya suara dan obstruksi saluran udara sehingga dibutuhkan tindakan intubasi dan trakeostomi. 5

2.3

Fisiologi

8

Tiroid terdiri dari folikel, umumnya sferis, yang dilapisi epitel kolumnar sampai kuboid rendah dan berisi koloid yang banyak mengandung tiroglobulin. Kelenjar ini termasuk bagian tubuh yang sensitif dan dapat bereaksi terhadap berbagai ra ngsang. Fungsi tiroid dipengaruhi oleh hipofisis. Jika TSH dikeluarkan hipofisis anterior, maka sel epitel folikel tiroid akan meminositosis koloid sehingga mengubah tiroglobulin menjadi tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) dalam jumlah yang lebih sedikit. Tiroksin dan triiodotironin disimpan dalam folikel tiroid sebagai tiroglobulin yang dalam kondisi fisiologis tidak termasuk dalam sirkulasi darah. Kemudian T4 dan T3 dibebaskan ke dalam sirkulasi sistemik dan berikatan dengan protein Gambar 3. Fisiol Fisiologi ogi Kelenjar Kelenjar Tiroid. Tiroid.

 perifer.

 plasma secara reversibel untuk dibawa ke jaringan

T3 dan T4 yang bebas akan berinteraksi dengan reseptor intrasel dan

akhirnya mengakibatkan metabolisme karbohidrat dan lemak meningkat. Selain itu akan merangsang sintesis protein pada berbagai tipe sel. Akibat akhir proses ini adalah meningkatkan laju metabolik dasar. Kelenjar tiroid juga mengandung sel parafolikel yang menghasilkan hormon kalsitonin. Kalsitonin adalah polipeptia yang mengatur metabolism kalsium, dapat meningkatkan penyerapan kalsium di tulang serta menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas. 11

2.4

Etiologi

Seperti penyakit kanker lainnya, belum diketahui penyebab jelas kanker tiroid. Akan tetapi, terdapat beberapa faktor yang diketahui menyebabkan pembesaran kelenjar tiroid, baik secara difus maupun nodular :

7



Kekurangan intake iodium



Diskarsionegenesis yang merupakan faktor genetik



Penyakit autoimun



Penyinaran sinar pengion

6

Secara klinis, khusus untuk karsinoma tiroid, berbagai hipotesis muncul tentang etiologi karsinoma tiroid, yang menggambarkan bahwa sebenarnya etiologi yang pasti  belum diketahui, seperti berbagai keganasan yang lain yang juga yang belum diketahui penyebabnya.

7

Gambar 4. Penyebab Nodul Tiroid.

13

Terdapat beberapa faktor risiko yang dianggap memiliki risiko terhadap terjadinya keganasan tiroid yaitu : 13 a.

Usia Secara umum, kanker tiroid terjadi pada usia antara 20 hingga 60 tahun. Faktor risiko ini  berkaitan dengan jenis histopatologi yang y ang ditemukan. dit emukan. Pada anak berusia kurang dari 20 tahun dengan nodul tiroid, risiko keganasan didapatkan 2x lipat lebih besar daripada kelompok dewasa.

 b. Jenis Kelamin Perbandingan terjadinya karsinoma tiroid pada perempuan dan laki-laki ialah 3:1 c.

Ras

d. Genetik e.

Riwayat penyakit dalam keluarga

f.

Diet Masyarakat yang tinggal pada daerah endemik goiter memiliki risiko karsinoma tiroid lebih tinggi, khususnya pada jenis papiler dan folikuler.

g. Riwayat radiasi Dampak ionisasi pada radiasi merupakan satu-satunya faktor risiko yang terbukti  berperan pada keganasan tiroid. (Kratky J, Vitkova V itkova H, Bartakova J, Telicka Z, Antosova M, Limanova Z, et al. Thyroid Nodules: Pathophysiological Insight on Oncogenesis and  Novel Diagnostic Techniques. Physiol Res 2014; 63(2):S263-275.) h. Kelainan tiroid sebelumnya 7

Gambar 5. Faktor yang Meningkatkan Risiko Keganasan.

2.5

13

Patofisiologi

Walaupun terdapat berbagai macam faktor risiko pada keganasan tiroid, mekanisme pasti proses onkogenesis tiroid dan hubungan antara gambaran nodul tiroid pada ultrasonografi serta karakteristik biologisnya masih belum diketahui.

Hipotiroid

Hipotiroid diketahui sebagai stimulus pertumbuhan kelenjar tiroid. Pada kelainan ini, sintesis dan produksi hormon tiroid serta proliferasi sel-sel folikular dimediasi oleh sekresi TSH. Pengikatan TSH dengan reseptornya menyebabkan terjadinya produksi cAMP. Kadar cAMP yang tinggi akan mengaktivasi protein kinase A yang dependen pada cAMP, kemudian memfosforilasi substratnya. Salah satu substrat tersebut merupakan faktor CREB yang dapat mengaktifkan transkripsi gen, proses yang bertanggung jawab pada proliferasi sel-sel tiroid. Kaskade ini memiliki peran pada pertumbuhan tumor dalam kelainan hipotiroid dan juga kanker  14

tiroid jenis well-differentiated .

Pemberian terapi levotiroksin, berfungsi untuk mensupresi kadar TSH, yang diberikan pada pasien pascatiroidektomi pada jenis karsinoma tiroid differentiated menunjukkan hasil yang bermakna.

 15

Beberapa studi juga juga menunjukkan bahwa risiko

keganasan nodul tiroid berbanding lurus dengan peningkatan kadar TSH.

16

Sedangkan pada penderita dengan kadar TSH dipertahankan <0,4 mIU/l memberikan risiko keganasan tiroid yang lebih rendah.

 17

8

Perubahan Perubahan Molekular

Perubahan utama yang berperan pada onkogenesis tiroid adalah mutasi BRAF dan RAS, serta rearrangement pada rearrangement pada RET-PTC dan PAX8/PPAR-gamma. PAX8/PPAR-gamma. Seperti tampak pada Gambar 6, gen

BRAF

terlibat

 pensinyalan  Normalnya

pada

jalur

RAS/RAF/MEK. BRAF

kinase

yang

diaktifkan oleh ikatan dengan protein RAS akan menstimulasi terjadi proses kaskade sehingga terjadi pertumbuhan dan proliferasi sel. Mutasi gen tersebut mengakibatkan aktivitas fosforilasi yang Gambar 6. Jalur Sinyal RAS/RAF/MAP.

 permanen pada protein BRAF, tidak

 bergantung lagi pada ikatan i katan dengan protein RAS. Pada studi yang dilakukan terhadap 115 penderita kanker tiroid papiler, ditemukan mutasi gen BRAF pada 72 kasus (63%).18 RET, proto-onkogen yang terletak pada kromosom 10, mengkode reseptor membrane melalui aktivitas tirosin kinase. Setelah terjadi pengikatan dengan ligannya, gen ini mengaktivasi jalur RAS/BRAF/MEK. Mutasi lain yang umumnya ditemukan adalah mutasi aktif pada gen RAS. Selain pada keganasan tiroid, mutasi ini juga didapatkan pada adenoma folikuler  jinak.

 19

Meski demikian, mutasi RAS RAS dikaitkan dengan peningkatan peningkatan risiko terjadinya

karsinoma tiroid folikuler.

Gambar 7. Hipotesis karsinogenesis karsinogenesis pada tipe karsinoma tiroid yang berbeda. Mutasi RAS + : terdapat mutasi onkogen RAS, mutasi RAS: tidak terdapat mutasi onkogen RAS, RET/PTC: gambaran rearrangement RET/PTC, BRAF: gambaran mutasi onkogen BRAF, p53: gambaran mutasi tumor

supresor gen p53.

14

9

Penyakit Autoimun Tiroid

Korelasi antara tiroiditis Hashimoto (HT) dan karsinoma tiroid papiler (PTC) masih menjadi perdebatan. Beberapa ahli bahkan menyebutkan bahwa HT merupakan faktor risiko perkembangan PTC. Lebih lanjut lagi, baik HT maupun PTC menunjukkan epidemiologi dan gambaran molekular yang hampir serupa, yaitu: riwayat paparan radiasi, peningkatan insiden pada perempuan, tinggal pada area dengan konsumsi tinggi iodium.  20 Studi meta-analisis menunjukkan bahwa berdasarkan gambaran histologis, terdapat hubungan yang signifikan antara HT dan PTC. Sebanyak 23,2% dari total  pasien dengan PTC menunjukkan gambaran gambaran HT.  21

Kehamilan

Prevalensi nodul tiroid pada kehamilan dilaporkan sebesar 9-34%. Sekitar 1215% nodul tersebut dicurigai ganas dan kemungkinan merupakan tipe karsinoma  papiler.

22

  Sebanyak 10% dari kanker tiroid terjadi pada usia reproduktif dan

terdiagnosis saat kehamilan atau beberapa saat setelah persalinan.  23 Diagnosis kanker tiroid yang ditemukan selama kehamilan diketahui memiliki prognosis buruk dibandingkan yang ditemukan pada masa non-gravid.

 24

Mekanisme perkembangan keganasan tiroid pada masa kehamilan ini masih  belum dapat dijelaskan. Kemungkinan yang paling pal ing sering se ring disebutkan ialah kaitannya dengan human chorionic gonadotropin (hCG) dan stimulasi estrogen, peningkatan vaskularisasi, serta penurunan sistem imun terhadap kanker.

 24

Gambar 8. Faktor utama yang mempengaruhi onkogenesis dan progresi tumor pada kelenjar tiroid  14

selama masa kehamilan.

10

Hormon hCG tidak hanya memiliki struktur yang sama dengan molekul TSH, tetapi juga memiliki reseptor yang identik. Saat kadar hCG mencapai puncaknya, kadar TSH serum akan menurun drastis.

25

  Hormon hCG ini merupakan stimulus

 poten terhadap pertumbuhan kelenjar tiroid pada trimester pertama kehamilan. Oleh karena itu, pada sel-sel folikular yang rentan, stimulus hCG yang berlebihan menyebabkan penyisipan terhadap pertumbuhan sel kanker dengan cepat.

 24

Estrogen, beserta reseptornya, berperan pada onkogenesis tiroid, pemrograman ulang, serta pertumbuhan.  26 Efek tidak langsung estrogen ialah peningkatan thyroxine binding globulin (TBG) sedangkan efek langsung terhadap sinyal selular dimediasi oleh pengikatan estradiol (E2) pada reseptor estrogen intraselular (ESR1 dan ESR2) serta menginisiasi transkripsi pada gen target. Pensinyalan yang berlangsung cepat, seperti aktivasi kinase dan fosfatase dan peningkatan influx ion melewati membran ditemukan pada karsinoma tiroid folikular.

27

Selain itu, proliferasi dan pertumbuhan

sel kanker tiroid dipromosikan oleh agonis reseptor ER  ER , berbeda dengan ER   yang memicu terjadinya apoptosis dan fungsi supresi. Dengan demikian, ER   dan ER  tentu memiliki peran penting pada patofisiologi kanker tiroid, seperti pada kanker  payudara. 27 Peningkatan vaskularisasi parenkim tiroid, dapat dilihat melalui USG Doppler, merupakan gambaran khas yang ditemukan saat kehamilan. Hal ini dimediasi oleh stimulasi hCG dan VEGF. Selanjutnya, hal ini memfasilitasi terjadinya angioinvasi sel kanker dan berkontribusi terhadap prognosis buruk dari keganasan tiroid pada kehamilan ini.

 14

Beberapa perubahan sistem imun yang berkaitan dengan perkembangan dan  progresi keganasan tiroid ditemukan pada kehamilan. Hal tersebut mencakup tolerans imun terhadap janin sebagai  semi-allograft , perubahan TH-1 menjadi TH-2, efek imunosupresif dari progesterone, serta efek tolerogenik dari sel T-regulator. Sel TH-2 dan T-regulator merupakan mediator penting pada toleransi dalam kehamilan dan kanker. 28

Marker Ultrasonografi

Meningkatnya kualitas dan resolusi peralatan ultrasonografi di masa modern ini menjadikan pemeriksaan USG tiroid sebagai kunci dari suatu teknik non-invasif

11

untuk memprediksi gambaran biologis suatu nodul tiroid. Berikut ini beberapa hal yang perlu diperhatikan pada pemeriksaan ultrasonografi: a. Ukuran Karsinoma

tiroid

papiler

(PTC)

umumnya

menunjukkan

gambaran

mikrokarsinoma. 29 Sejauh ini, nodul nodul berukuran berukuran diameter >1 cm dicurigai dicurigai ganas dan perlu dilanjutkan dengan pemeriksaan FNAB. Namun studi lain menunjukkan bahwa dari 7348 nodul tiroid, nodul dengan ukuran >2 cm baru menunjukkan risiko tinggi sebagai keganasan tiroid dan perlu dilakukan  pemeriksaan FNAB.30 Berbeda dengan PTC, frekuensi karsinoma tiroid folikuler (FTC) meningkat sejalan dengan peningkatan ukuran nodul tiroid. Di samping itu, nodul yang menunjukkan gambaran folikuler pada pemeriksaan sitologi  perlu diperhatikan dengan baik apabila mengalami pertumbuhan karena dapat  berisiko terhadap terjadinya FTC dan penderita membutuhkan tindakan  pembedahan. Bukti menunjukkan bahwa ukuran nodul tiroid sebagai prediktor keganasan relevan pada lesi folikuler, sedangkan risiko PTC biasanya sebanding dengan lesi kecil dan besar.  b. Vaskularisasi Peningkatan vaskularisasi intra-nodular pada USG Doppler merupakan faktor risiko keganasan tiroid, khususnya PTC. Angiogenesis merupakan peran penting  pada pertumbuhan dan proliferasi tumor. Namun demikian, peralatan USG terkini yang memiliki sensitivitas tinggi dapat menerima sinyal Doppler pada vaskularisasi intra-nodular dari nodul jinak dan hal ini dapat menyebabkan sulitnya membedakan nodul tersebut dari keganasan. c. Ekogenitas dan batas nodul Gambaran PTC pada ultrasonografi menunjukkan nodul ireguler hipoekoik. Bentuk ireguler tersebut diakibatkan proliferasi sel tumor yang tidak menentu, sedangkan gambaran hipoekoik mungkin disebabkan oleh pembentukan jaringan folikular yang berkurang. Meski demikian, perlu diingat bahwa sebagian besar nodul tiroid terlihat hipoekoik, sehingga hanya gambaran bermakna yang dapat dicurigai sebagai keganasan. Penilaian ekogenitas e kogenitas nodul ini bersifat subjektif dan  bergantung pengalaman operator atau dokter ahli. d. Kalsifikasi Gambaran kalsifikasi pada nodul tiroid mungkin berhubungan dengan  peningkatan risiko keganasan.

31

  Makrokalsifikasi yang ditandai oleh bercak 12

hiperekoik berukuran besar (>2 mm) menyebabkan acoustic shadow dan dapat terlihat pada nodul jinak maupun ganas. Mikrokalsifikasi, ditandai bagian hiperekoik berukuran kecil (<2 mm) tanpa acoustic shadow, shadow , biasanya ditemukan  pada lesi papiler (PTC) dengan pertumbuhan lambat dan non-invasif, serta memiliki prognosis yang baik. Mikrokalsifikasi ini terjadi pada sebagian besar nodul tiroid ganas (26-70%)

32

Secara histopatologi, mikrokalsifikasi terlihat

sebagai “psammoma bodies” (PBs). Sayangnya, mikrokalsifikasi seringkali dikaburkan oleh agregasi koloid padat (pada nodul jinak “koloid”) atau fibrosis  pada jaringan (pada tiroiditis Hashimoto). 33 e. Kekakuan nodul Pertumbuhan sel kanker yang ireguler dan tidak terkontrol dapat mengakibatkan tingginya kekakuan pada massa tumor. Hal ini dapat mengakibatkan beberapa hal,

seperti

peningkatan

tekanan

cairan

interstisial

(IFP),

peningkatan

 permeabilitas defek pada pembuluh darah tumor sehingga terjadi terja di kebocoran. ke bocoran. Di samping itu, matriks ekstraseluler pada tumor berisi serat kolagen yang lebih  padat dan meningkatkan jumlah fibroblas. Oleh karena itu, i tu, tumor menjadi lebih kaku dibandingkan jaringan normal. 2.6

Klasifikasi

Menurut World Health Organization  Organization  (WHO), klasifikasi tumor tiroid  berdasarkan histopatologinya dibagi dibagi seperti pada tabel berikut.

Tabel 1. Klasifikasi Karsinoma Tiroid.

12

Tumor Primer Tumor maligna sel folikuler Karsinoma folikuler Karsinoma papiler Karsinoma diferensiasi buruk Karsinoma undiferensiasi (anaplastik) Tumor maligna sel C Karsinoma medular Tumor maligna mix sel folikuler & sel C Tumor epitel Karsinoma sel skuamosa, karsinoma adenoskuamosa, karsinoma produksi musin  Neoplasma trabekular berhialin (adenoma predominan)  Neoplasma berasosiasi dengan poliposis intestinal familial adenomatosa Karsinoma mukoepidermoid  Neoplasma thymus & related  Teratoma 13

Tumor nonepitelial maligna Limpoma maligna Sarkoma Tumor Sekunder Melanoma metastasis Karsinoma metastasis sel renal Karsinoma metastasis mammae Karsinoma metastasis pulmonal 2.6.1 Karsinoma Tiroid Tiroid Papiler

Karsinoma papiler (PTC) merupakan tipe yang paling banyak ditemukan, sekitar 80% dari seluruh kasus kanker tiroid.

 34

Sekitar 70% tipe ini ditemukan

 pada perempuan usia reproduktif. re produktif. Angka 10-years survival rate survival  rate sebesar  sebesar 98%. 35 Umumnya tumor ini tumbuh lambat, biasanya terdapat pada usia kurang dari 40 tahun dan jarang ditemukan pada anak-anak. Tumor papiler termasuk golongan yang berdiferensiasi baik, multisentris sebanyak 85% kasus dan didapatkan  berbagai varian yang dapat juga menentukan prognosis. prognosis. Gambaran makroskopik tumor papiler berupa massa keras, berwarna putih keabuan, multifokal (20%), encapsulated   (10%), atau infiltrative  infiltrative  disertai fibrosis, kista dengan pertumbuhan papiler di dalamnya dan kalsifikasi. (lioyd) Jenis ini merupakan tumor tidak bersimpai dengan struktur papiler dan folikulernya ditandai oleh inti yang overlapping ,  ground-glass appearance dengan celah longitudinal dan invaginasi sitoplasma ke dalam inti. Sebanyak 20-80% pasien tumornya bersifat multisentrik, dan sekitar sepertiganya bilateral di kedua lobus tiroid. Penyebaran terutama melalui kelenjar getah bening yang diawali ke KGB regional, dapat juga bermetastasis jauh ke paru-paru atau tulang. Biasanya terdapat multisentris atau bilateral, tumor primer atau rekurens dapat menginfiltrasi trakea atau esofagus hingga menimbulkan gejala obstruksi.4

2.6.2 Karsinoma Tiroid Tiroid Folikular

Tipe ini ditemukan sekitar 5-10% dari seluruh kasus kanker tiroid dan lebih sering ditemukan di daerah yang kekurangan iodium. Dengan pemakaian garam iodium di daerah endemik, insiden keganasan ini menurun. Perbandingan  perempuan dengan laki-laki adalah 2:1. Tumor ini juga lebih banyak pada usia di atas 40 tahun. Gambarannya lebih sering unilateral dari pada bilateral. 5

14

Histopatologi memperlihatkan struktur kelenjar. Ditandai oleh diferensiasi folikuler tanpa perubahan inti seperti pada tipe papiler. Adanya invasi ke kapsul dan

pembuluh

darah

merupakan

pembeda

tipe

karsinoma

ini

dari

adenomafolikuler. Dua bentuk karsinoma ini ialah minimally invasive dan widely invasive carcinoma.  carcinoma.  Jenis ini kurang menunjukkan multisentrisitas dan 4

 penyebaran ke kelenjar getah bening regional.   Penyebaran terutama melalui sistem vaskular (hematogen), metastasis jauh ke tulang, alat-alat visseral (hati dan

paru-paru)

vaskularisasinya.

dan

kulit.

Lesi

Kemungkinan

metastasis

untuk

sering

mengalami

berpulsasi

transformasi

karena menjadi

karsinoma tiroid anaplastik dua kali lebih besar dari tipe karsinoma tiroid  papiler.  36 Diagnosis keganasan jenis folikular didasarkan pada ada tidaknya invasi sel tumor ke kapsul tiroid atau pembuluh darah sedangkan gambaran morfologi sel tidak ada yang khas. Ada 3 macam invasi sel yaitu : 36 1. Invasi minimal (encapsulated  (encapsulated  );  ); invasi hanya pada kapsul. 2. Invasi moderate; moderate; ditemukan angioinvasif 3. Invasi luas; invasi pada kapsul dan pembuluh darah.

2.6.3 Karsinoma Tiroid Tiroid Meduler

Jenis yang sering terjadi pada usia 50-60 tahun ini ditemukan pada 5-10% dari seluruh kasus kanker tiroid. Tipe ini jarang ditemui dan kebanyakan  berkelompok dalam keluarga. Tipe ini sering didapatkan bersama dengan  penyakit hormonal lainnya seperti adenoma paratiroid dan feokromositoma. Karsinoma tiroid meduler ini bersifat herediter (20%) dan sporadik (80%). 4 Tipe herediter biasanya bilateral, namun untuk sporadik umumnya unilateral. Angka 5-years survival rate sekitar rate sekitar 86%. 5,37 Tumor meduler berasal dari sel C ( Amine Precursor Up take and  Decarboxylation cell ) atau parafolikular yang terletak pada bagian atas dan tengah lobus tiroid, banyak mengandung amiloid, yang merupakan sifat khasnya. 4 Di samping itu, tumor ini mengeluarkan kalsitonin yang dapat diukur dengan radioimmunoassay  radioimmunoassay  yang dapat digunakan untuk  follow up  up  atau  screening , bahkan sebelum benjolan dapat diraba oleh pasien atau dokter. Diagnosis dini pada tipe ini sangat mempengaruhi prognosis penderita.

4

15

2.6.4 Karsinoma Tiroid Tiroid Anaplastik

Tipe ini didapatkan pada 5-10% dari seluruh kasus kanker tiroid. 4 Meskipun jarang ditemui, tumor ini amat ganas. Perjalanan penyakit ini cepat dan biasanya fatal. Dalam beberapa minggu atau bulan, penderita menunjukkan keluhan akibat penekanan dan invasi karsinoma berupa gejala obstruksi  pernafasan atau obstruksi esofagus. Keadaan pasien cepat menurun dan tumor cepat mengadakan metastasis.38 Tipe ini secara histopatologi terdiri dari anaplastik  spindle cell  c ell ,  giant cell  dan  dan  small  cell . Sel ini bervariasi dalam ukuran, bentuk dan inti. Banyak ditemukan mitosis. Penyebaran melalui sistem getah bening dan bermetastasis  jauh. Karsinoma jenis folikuler maupun papiler dapat berkembang menjadi jenis ini.

2.7

4

Diagnosis

Penegakan diagnosis karsinoma tiroid dapat dilakukan melalui beberapa  pemeriksaan yang akan dijelaskan berikut ini.

2.7.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Pemeriksaan Fisis

6,34

Melalui anamnesis, kecurigaan adanya keganasan pada penderita nodul tiroid apabila ditemukan beberapa hal berikut :  Usia dan jenis kelamin : apabila nodul tiroid terjadi pada usia < 20 tahun atau > 50 tahun  Riwayat radiasi daerah leher dan kepala : risiko keganasan tiroid sekitar 33-37%  Kecepatan tumbuh tumor : nodul ganas membesar dalam waktu cepat sedangkan nodul jinak biasanya membesar dengan lambat  Riwayat gangguan mekanik pada leher : keluhan gangguan menelan, rasa sesak, perubahan suara, disfagia  Riwayat penyakit dalam keluarga

Saat melakukan pemeriksaan fisis, melalui palpasi beberapa hal yang  perlu dinilai :

16

 Kelenjar tiroid akan ikut bergerak ke atas saat penderita diminta menelan;   Nodul bisa soliter atau multipel dengan konsistensi keras dan tidak  bisa digerakkan dari dasarnya. Umumnya keganasan terdapat pada nodul soliter, sedangkan pada multipel biasanya terdapat pada salah satu nodul yang lebih menonjol dan lebih keras dari pada lainnya;  Bila kelenjar besar sekali namun tidak tampak gejala sesak napas, ada tidaknya penekanan pada trakea dapat dinilai dengan cara menekan lobus lateral kelenjar sehingga timbul stridor;  Ada tidaknya nyeri. Nodul tidak nyeri, apabila multipel dan dapat digerakkan biasanya merupakan struma difus atau hiperplasia tiroid. Apabila nodul multipel tidak nyeri tetapi tidak mudah digerakkan, dapat dicurigai keganasan;  Ada tidaknya pembesaran KGB regional secara lengkap;  Ada tidaknya benjolan pada tulang belakang, klavikula, dan sternum, serta tempat terjadinya metastasis (paru, ginjal, hepar, otak).

Pada pemeriksaan fisis, biasanya tidak dijumpai tanda-tanda khas kanker tiroid, kecuali bila telah dijumpai adanya infiltrasi jaringan sekitar dan adanya pembesaran kelenjar getah bening ipsilateral menyertai  pembesaran tiroid. Studi yang pernah dilakukan di Indonesia terhadap 149 kasus karsinoma tiroid dari 477 penderita nodul tiroid menunjukkan ketepatan diagnosis pemeriksaan klinis sebesar 82%, dengan tanda-tanda fisik seperti batas nodul tidak tegas, pembesaran KGB regional, nodul konsistensi keras, nodul di isthmus dan permukaan berbenjol-benjol. Tabel 2. Pemeriksaan klinis Mencurigakan Keganasan Tiroid.

Sangat Curiga

6

Kecurigaan Menengah

-

 Nodul padat keras

-

-

 Nodul cepat membesar  Nodul terfiksasi jaringan sekitarnya Paralise pita suara Pembesaran KGB regional Metastase tulang atau paru Riwayat keluarga dengan neoplasma endokrin multiple

-

 Nodul > 4cm dan sebagian dengan gambaran kistik pada USG Usia < 20 tahun > 50 tahun Laki-laki dengan nodul soliter Riwayat radiasi leher

17

2.7.2 Laboratorium

Tidak ada pemeriksaan spesifik untuk mendiagnosis keganasan tiroid, kecuali pada jenis meduler di mana kadar kalsitonin dapat digunakan untuk diagnostik dan follow-up. Pertama-tama, tentukan dahulu status fungsi nodul tiroid dengan  pemeriksaan TSH dan free T4 (FT4) sehingga dapat diidentifikasi adanya hipertiroidisme. 34 Pada keganasan tiroid, umumnya fungsi tiroid normal.  Namun perlu diingat, bahwa hasil normal belum tentu menghilangkan kemungkinan keganasan. Selain itu, pemeriksaan kadar tiroglobulin cukup sensitif pada keganasan tiroid. Pemeriksaan ini umumnya bermanfaat untuk monitor rekurensi pascaterapi. Akan tetapi, tiroglobulin tidak dapat memonitor tipe anaplastik dan meduler karena jenis tersebut tidak mensekresi tiroglobulin. Kadar tiroglobulin normalnya 1,5-3,0 ng/ml. Peningkatan kadar tiroglobulin (mencapai > 400 ng/ml) pasca total tiroidektomi menunjukkan kecurigaan rekurensi atau metastasis dan perlu dilakukan  pemeriksaan lebih lanjut. Sayangnya, pemeriksaan ini tidak spesifik karena dapat pula ditemukan pada nodul tiroid jinak seperti penyakit Grave’s, adenoma tiroid, dan tiroiditis.  American Thyroid Association tidak menyarankan pemeriksaan rutin tiroglobulin preoperative pada  pasien dengan karsinoma tiroid differentiated (DTC) namun dapat digunakan sebagai indicator rekurensi atau metastasis seperti disebutkan di atas. 34

2.7.3 Ultrasonografi

Ultrasonografi banyak digunakan sebagai pilihan pertama untuk evaluasi sebuah nodul. Pemeriksaan ini dapat mendeteksi nodul dengan ukuran 2-3 mm dan mempunyai akurasi yang tinggi menentukan nodul kistik dan padat, menentukan jumlah nodul, letak nodul, pembesaran kelenjar getah bening dan dapat pula digunakan menilai respon  pengobatan terapi supresif serta pengarah biopsi, Dalam menentukan nodul jinak dan ganas tidak dijumpai tanda yang khas, namun  pemeriksaan ini dapat memberikan sugestif nodul jinak dan ganas seperti  pada tabel berikut.

 39-41

18

Tabel 3. Karakteristik ultrasonografi nodul tiroid (Benigna vs Maligna).

Malign

42

Benign

Hypoechogenicity Micro or interrupted rim calcifications Irregular margins Absence of halo or incomplete halo Increased intranodular flow Height > width Significant increase in size over time Invasion of anterior strap muscles Presence of abnormal lymphadenopathy

Pure cystic nodule Hyperechoic Halo sign or a smooth margin Spongiform nodule Uninterrupted eggshell calcifications Aabsent or peripheral vascularity Significant decrease in size over time Multiple coalescent nodules without normal intervening parenchyma cervical  Normal, small reactive, cervical nodes

Karakteristik sonografi nodul ganas tiroid yaitu :   batas tidak teratur/tidak tegas;   bentuk tidak teratur;  struktur eko solid;  ekogenitas hipoekoik;  eko internal heterogen;  mikrokalsifikasi;  terdapat invasi vaskuler

Sensitivitas pada neoplasma nonfolikuler 86,5% sedangkan tipe folikuler hanya 18,2% serta spesifisitas masing-masing 92,3% dan 88,7%. Secara keseluruhan, nilai sensitivitas sebesar 81,8% dan spesifisitas 90,6%. 43

 43

Gambar 9. Komposisi Komposisi nodul tiroid berupa nodul so lid, kistik, dan kombinasi keduanya.

19

2.7.4 Scanning tiroid / sidik tiroid

12

Prinsip pemeriksaan ini adalah persentase uptake dan distribusi iodium radioaktif J131dalam kelenjar tiroid. Yang dapat dilihat dari  pemeriksaan ini adalah besar, bentuk, dan letak kelenjar tiroid serta distribusi dalam kelenjar. Uptake iodium dapat diukur dalam waktu 3, 12, 24 dan 48 jam. Uptake normal dalam 24 jam adalah 15-40%. Dari uptake ini diketahui fungsi tiroid apakah hiportiroid, eutiroid atau hipetiroid. Pemeriksaan ini tidak dapat digunakan untuk membedakan jinak atau ganas secara pasti. Scanning tiroid dapat dilakukan dengan menggunakan dua macam isotop, yaitu iodium radioaktif (123-I) dan technetium

pertechnetate

(99m-Tc).

Isotop 123-I lebih banyak digunakan dalam evaluasi fungsi tiroid, sedangkan Gambar 10. Pemeriksaan Pemeriksaan sidik tiroid.

99m-Tc lebih digunakan untuk evaluasi

anatominya. Dari distribusi iodium dapat diketahui sifat tonjolan tersebut tersebut dan membandingkannya dengan jaringan sekitar. Hasil sidik tiroid dapat dibedakan 3 bentuk: 1.  Nodul dingin bila penangkapan iodium i odium nihil atau kurang dibandingkan dengan sekitarnya. Hal ini menunjukkan me nunjukkan fungsi fungsi yang rendah. 2.  Nodul panas bila penangkapan iodium lebih banyak dari pada sekitarnya. Keadaan ini memperlihatkan aktivitas yang berlebihan. 3.  Nodul hangat bila penangkapan iodium sama dengan sekitarnya. Hal ini berarti fungsi nodul sama dengan bagian tiroid yang lain. Keganasan biasanya terekam sebagai nodul dingin soliter. Nodul hangat  biasanya bukan keganasan. Apabila dijumpai nodul yang panas ini hampir  pasti bukan suatu keganasan.

2.7.5 Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB)

Pemeriksaan FNAB merupakan prosedur diagnostik yang memiliki  beberapa keunggulan keunggulan dibandingkan modalitas diagnostik lainnya, antara lain sederhana, cepat, cost-effective, cost-effective, aman dan mempunyai akurasi yang tinggi bila dilakukan oleh ahli patologi yang berpengalaman. Oleh karena 20

itu, biopsi jarum halus ini lebih banyak digunakan sebagai alat diagnostik inisial pada pasien dengan nodul tiroid apabila dibandingkan dengan  scanning radionuklid atau ultrasonografi.

44

FNAB digunakan terutama

 pada pemeriksaan preoperatif nodul tiroid dan memberikan hasil memuaskan. 43  Oleh karena itu, FNAB direkomendasikan pada seluruh institusi sebagai prosedur pemeriksaan pada nodul tiroid.

 45

Pemeriksaan ini dilakukan dengan mengambil sejumlah kecil bagian dari sel atau cairan melalui penusukan pada nodul tiroid menggunakan jarum yang sangat kecil, yakni 23-25G. Sediaan yang telah diambil sebagian difiksasi basah dan dipulas dengan Papanicoulau sedangkan  12

Gambar 11. Karsinoma Karsinoma tiroid t iroid tipe papiler.

sisanya dikeringkan di udara untuk dipulas dengan May Gruenwald Giemsa.

Pemeriksaan ini direkomendasikan pada nodul tiroid dengan ciri-ciri sebagai berikut: a. Diameter lebih dari 1 cm dengan konsistensi solid dan hipoekoik pada  pemeriksaan ultrasonografi  b.  Nodul yang pertumbuhannya sugestif ekstrakapsular atau meta stasis ke kelenjar limfe servikal c. Pasien nodul tiroid dengan riwayat radiasi leher pada masa kanakkanak atau remaja d. Riwayat pembedahan kanker tiroid e. Peningkatan kadar kalsitonin tanpa adanya penyebab yang bermakna f. Diameter kurang dari 10 mm atau jumlah lebih dari 2 nodul dengan sugestif ganas Studi yang telah dilakukan menggunakan FNAB memberikan nilai sensitivitas 98%, spesifisitas 70%, nilai prediktif positif (PPV) 91%, nilai  prediktif negatif (NPV) 93%, dan akurasi diagnosis 91%. 46  Karena umumnya penyebab utama  false negative  pada diagnosis sitologi biopsi  jarum halus ialah  sampling error , saat ini dilakukan beberapa cara untuk mengoptimalkan hasil pemeriksaan, salah satunya dengan ultrasonografi  guided .

13

21

Hasil pemeriksaan FNAB dikelompokkan berdasarkan kriteria Bethesda, terdiri dari : 1.  Nondiagnostic / Unsatisfactory 2.  Benign 3.  Atypia of Undetermined Significance (AUS) / Follicular Lesion of of Undetermined Significance 4.  Folicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Follicular Neoplasm 5. Suspicious for Malignancy 6.  Malignant  Meski demikian, pemeriksaan ini juga memiliki keterbatasan  berhubungan dengan sampel yang tidak adekuat, kemampuan dokter melakukan aspirasi, pengalaman ahli sitologi dalam menginterpretasi spesimen, dan tumpang tindih gambaran sitologi antara lesi folikular  jinak dan ganas. 47

2.7.6 Potong Beku Beku (VC)

Potong beku merupakan pemeriksaan yang paling banyak digunakan  pada pembedahan tiroid untuk determinasi lesi tiroid. Potong beku intraoperatif dilakukan ahli bedah untuk mengonfirmasi diagnosis sitologi dari biopsi jarum halus yang telah dilakukan sebelumnya. Pemeriksaan ini secara umum digunakan untuk diagnosis secara cepat, serta evaluasi ekstensi dan batas tumor.

 47

Dalam proses pembedahan, setelah nodul atau lobus tiroid diangkat, sebagian kecil jaringan disiapkan untuk pemeriksaan potong beku dan diinterpretasi intraoperatif oleh ahli patologi, dimana dibutuhkan waktu cukup panjang untuk menunggu hasil. Keunggulan potong beku ini antara lain kita mendapatkan jaringan dalam jumlah yang cukup dan dapat dilakukan identifikasi jaringan. 47 Meskipun demikian, potong beku dinilai menghabiskan waktu, memerlukan biaya mahal, serta membutuhkan peralatan khusus untuk  pelaksanaannya.

47

Alat yang digunakan ialah cryostats  cryostats  berupa wadah

tertutup yang berisi bar-plate untuk jaringan yang dibekukan dan  47

mikrotom yang dapat dimanipulasi dari luar cryostats. cryostats.  Pemeriksaan ini  juga sulit dalam menentukan adenoma folikuler atau karsinoma folikuler 22

seperti halnya pemeriksaan bajah, oleh karena tidak dapat memberikan informasi invasi pembuluh darah atau invasi kapsul.

 6

2.7.7 Histopatologi

Diagnosis pasti dari kanker tiroid dilakukan dengan biopsi, di mana sel-sel dari area pembesaran tiroid diambil kemudian diperiksa di bawah mikroskop. 2 Pemeriksaan biopsi histopatologi pada tiroid dapat berupa lobektomi atau ismulobektomi atau biopsi insisi pada tumor yang non resektabel. Pemeriksaan ini merupakan  gold standard atau standar baku emas dalam menentukan jenis nodul tiroid. Pemeriksaan bersifat invasif karena mengambil sebagian atau seluruh tiroid untuk kemudian diperiksa menggunakan mikroskop oleh ahli sitologi. Hasil pemeriksaan tersebut memperlihatkan jenis nodul jinak atau ganas. Tehnik ini lebih unggul dibandingkan pemeriksaan lainnya karena dapat diperoleh sampel jaringan yang banyak dan luas sehingga hasilnya lebih sensitif dan spesifik. Dengan pemeriksaan histopatologi ini pun jenis karsinoma folikuler dapat dibedakan dari adenoma folikuler dengan adanya invasi tumor atau invasi vaskuler. Akan tetapi, kelemahan teknik ini terletak pada proses yang rumit dan  biaya yang lebih besar untuk pemeriksaannya.

 12

  Selain itu, pemeriksaan

ini sulit dilakukan tanpa tenaga ahli, memerlukan anestesi lokal dan tehnik  pengerjaan steril, waktu yang lama dalam pemrosesan, serta komplikasi yang lebih berat (misalnya perdarahan dan cedera nervus laringeal). 12

2.8

Penatalaksanaan 2.8.1 Operatif

Pembedahan nodul tiroid dapat dibedakan berdasarkan indikasinya: diagnostik atau terapeutik. Algoritme penanganan pembedahan pada nodul tiroid dapat dilihat pada bagan di bawah ini. Bedah diagnostik berupa biopsi insisi atau eksisi, sedangkan terapeutik  bersifat ablatif. Beberapa pembedahan terapeutik yaitu : a. Total tiroidektomi Pengangkatan seluruh lobus tiroid beserta KGB sekitar.

23

 b. Subtotal tiroidektomi Pengangkatan sebagian besar lobus kanan dan lobus kiri dari jaringan tiroid dengan menyisakan masing-masing kapsul posterior kurang lebih 3 gram yang berlokasi di bagian posterior dari kedua lobus dimana dekat dengan nervus rekurens dan glandula paratiroid. c.  Near total tiroidektomi (NTT) Pengangkatan hampir seluruh jaringan kelenjar tiroid dengan meninggalkan sebagian kecil jaringan. Teknik NTT dapat dilakukan untuk mengurangi resiko kerusakan nervus laringeal rekuren atau glandula paratiroid.

 4

Gambar 12. Bagan Penatalaksanaan Nodul Tiroid.

24

Gambar 13. Bagan Penatalaksanaan Alternatif Nodul Tiroid.

4

Gambar 14. Bagan Penatalaksanaan Kanker Tiroid dengan Metastasis Regional.

4

d. Total lobektomi Pengangkatan satu lobus tiroid.

25

e. Subtotal lobektomi Pengangkatan sebagian besar lobus kanan atau kiri dengan menyisakan kapsul posterior kurang lebih 3 gram. f.Ismolobektomi f. Ismolobektomi Pengangkatan satu atau dua lobus tiroid dengan isthmus. g.  Radical neck dissection (RND) Pengangkatan seluruh tumor ganas dan KGB sekitar dari level 1  –  5 serta jaringan limfoid di daerah leher sisi yang bersangkutan dengan batas batas: 

Batas atas : margo inferior mandibula



Batas belakang : M. Trapezius



Batas bawah : antara Clavicula dengan midline sternum



Batas Medial : garis tengah leher



Dasar : M. Scalenus Pengangkatan juga menyertakan nervus asesorius, vena jugularis interna

atau eksterna, M. Sternokleidomastoideus, Sternokleidomastoideus, dan M. Omohyoideus, Omohyoideus, kelenjar ludah submandibularis, dan parotis. Batasan level : o

Level 1 : Submandibularis dan Submentalis Submentalis

o

Level 2 : Upper Jugularis

o

Level 3 :  Mid Jugularis

o

Level 4 :  Lower Jugularis

o

Level 5 :  Post triangle

 Radical Neck Dissection  Dissection  adalah suatu teknik

operasi

pembedahan

yang

digunakan untuk mengobati kanker di daerah

kepala

dan

leher.

Operasi

 pembedahan ini tidak boleh dilakukan  jika kanker telah menyebar ke luar lua r daerah

Gambar 15. Level KGB.

kepala dan leher. Tujuan operasi ini adalah mengangkat kanker sebanyak banyaknya. Dalam mengeluarkan kanker, banyak limfatik sistem, arteri,

26

maupun vena yang juga ikut diangkat. Terdapat beberapa bentuk dari RND ini: 1. RND modiifikasi 1 : dengan mempertahankan N. Asesorius; 2. RND modiifikasi 2 : dengan mempertahankan N. Asesorius dan V. Jugularis Interna; 3. RND modiifikasi 3 : dengan mempertahankan N. Asesorius, V. Jugularis Interna, dan M. Sternokleidomastoideus Hasil dari operasi ini bergantung pada kondisi kanker, jenis metastasis dan kualitas operasi. Kebanyakan kanker leher bisa diobati dengan  Radical  Neck Surgery, Surgery, walaupun angka keberhasilan jangka panjang masih belum  pasti. Pasien dengan bilateral

metastasis atau multipel

metastasis

mempunyai survival mempunyai survival rate yang rate yang lebih pendek.

 12

Gambar 16. Operasi Radical Neck Dissection  pada Kanker Kanker Tiroid.

h.  Minimally-invasive endoscopic thyroidectomy Pemakaian endoskopi pada operasi tiroidektomi mulai berkembang  beberapa tahun terakhir. Teknik ini memiliki prinsip yang sama dengan open procedure tiroidektomi namun menggunakan insisi yang kecil. Di samping itu, teknik ini unggul dalam segi kosmetik karena luka operasi kecil, nyeri pascaoperasi minimal, dan perawatan di rumah sakit lebih singkat. Kasus-kasus yang dapat menggunakan teknik ini : 

Pasien dengan adenoma folikular



Karsinoma Papiler low risk  dengan  dengan pembesaran <10mm



Karsinoma Thyroid yang berdiferensiasi baik

27

 12

Gambar 17. Teknik minimally-invasive endoscopic thyroidectomy .

Prinsip-Prinsip Pembedahan Karsinoma Tiroid

Para ahli merekomendasikan total tiroidektomi pada karsinoma papiler dan folikuler dengan ukuran >1 cm, yang terdiagnosis preoperatif. Pilihan tersebut didasari oleh sifat biologi tumor dan modalitas penatalaksanaan yang ada. Sedangkan pada tipe di atas dengan low risk cancer , maka dapat dilakukan lobektomi. Perkembangan studi terakhir banyak memperdebatkan teknik central neck dissection sebagai penatalaksanaan profilaksis pada kedua tipe tersebut untuk mencegah rekurensi lokal serta komplikasi yang berkaitan dengan  pembedahan reoperatif pada central neck . 34 Total tiroidektomi atau near total tiroidektomi merupakan pilihan yang  paling efektif untuk karsinoma berdiferensiasi baik dan tipe meduler (sel Hurthle), dimana tidak ada terapi lain yang efektif.

34

  Selain itu, tipe meduler

 biasanya multifokal dan tidak menangkap iodium. Hal ini berbeda dengan karsinoma tipe papiler dan folikuler, di mana mikrometastasis dapat ditatalaksana dengan efektif menggunakan ablasi iodin radioaktif. Total tiroidektomi dengan RND dilakukan pada karsinoma tipe meduler dengan adanya metastasis pada kelenjar getah bening. Sebesar 81% pasien dengan keganasan tiroid yang dapat dipalpasi memiliki metastasis KGB sentral, sehingga

penambahan

RND

dapat

meningkatkan

angka

keberhasilan

dibandingkan total tiroidektomi saja. 34 Pada karsinoma tipe anaplastik, apabila saat operasi berlangsung ditemukan tipe ini dari pemeriksaan potong beku, selama belum terjadi ekstensi  jauh dapat dilakukan total atau subtotal tiroidektomi kemudian diikuti radiasi eksterna. Karena tumor ini umumnya berukuran masif dan mengakibatkan

28

sumbatan jalan napas, pemasangan trakeostomi perlu dilakukan sebagai tindakan life-saving . Sebaliknya, apabila tipe ini telah terdiagnosis pasti sebelum operasi, maka sebaiknya dilakukan radiasi saja.  34 Tiroidektomi total hasilnya terbukti lebih baik daripada subtotal tiroidektomi atau lobektomi. Meski demikian, masih terdapat perbedaan  pendapat mengenai karsinoma tiroid dengan fokus soliter unilateral. Sebagian menganjurkan

lobektomi+ismektomi

dengan

atau

tanpa

modified neck

dissection ipsilateral, sedangkan sisanya menganjurkan near total tiroidektomi atau total. 34 Terdapat kontroversi lain mengenai karsinoma tipe papiler, di mana 80% kasus akan tetap baik tanpa melihat bentuk pengobatan yang diberikan. Bila ukuran tumor >1 cm, disepakati untuk dilakukan total tiroidektomi untuk meniadakan kemungkinan timbulnya keganasan pada lobus lainnya dengan tetap mempertahankan kapsul posterior kelenjar tiroid sehingga tidak merusak kelenjar paratiroid dan nervus laringeus rekuren.

 34

2.8.2 Non-Pembedahan Non-Pembedahan

a. Radioterapi Pengobatan ini bertujuan untuk mengontrol pertumbuhan sel ganas dengan cara menghancurkan sel kanker atau merusak sel tersebut menggunakan radiasi ion sehingga tidak dapat bermultiplikasi lagi. Lapangan radiasi juga mencakup jaringan limfoid dan pembuluh darah yang menjadi target metastasis tumor. Walaupun radiasi ini mengenai seluruh sel, umumnya sel normal lebih tahan terhadap radiasi dibandingkan sel kanker. 12 Apabila tumor inoperabel atau pasien menolak operasi untuk lobus kontralateral, dapat dilakukan : 

Radiasi interna dengan I131 Radioiodin I131 merupakan terapi yang dipercaya pada penderita kanker tiroid karsinoma tipe papiler dan folikuler dengan metastasis.

34

Terapi ini dilakukan dengan pemberian I131 peroral (dosis standar 75150 Ci).

 34

Sayangnya, banyak pasien yang memiliki memi liki tumor dengan sifat

tidak dapat meng-uptake iodin tersebut, sehingga terjadi radioresisten dan prognosis yang buruk (angka (a ngka 10-years survival rate sekitar 10%).48 29

Sekitar 70% karsinoma tiroid papiler memiliki mutasi gen yang sering berganti-ganti dan mengkode reseptor  growth factor RET atau  NTRK1 (tiga isoform dari RAS dan BRAF). Aktivasi primer dari  protein-protein tersebut menstimulasi sinyal mitogen-activated protein kinase (MAPK) yang menghambat ekspresi gen pembentuk hormon tiroid, termasuk simporter sodium-iodida dan tiroid peroksidase, yang memfasilitasi uptake iodin. Berdasarkan pemahaman tersebut, studi ini meneliti pasien kanker tiroid dengan metastasis yang refrakter terhadap  pemberian radioiodin dengan terapi inhibitor selektif MEK 1 dan MEK 2, yaitu selumetinib (AZD6244, ARRY-142886). Perubahan uptake iodin dinilai melalui pemeriksaan pemeriksaan PET-CT iodine-124 secara berseri.48 Studi-studi terdahulu yang menggunakan berbagai macam zat untuk merangsang uptake radioiodin pada kanker tiroid metastasis refrakter tidak menunjukkan manfaat klinis yang signifikan. Meski demikian, studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian selumetinib pada  penderita kanker tiroid dengan metastasis, yang bersifat refrakter terhadap radioiodin, dapat menghambat jalur MAPK dengan cara meningkatkan uptake radioiodin tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa inhibitor MAPK dapat menginduksi uptake serta penyerapan iodin. Dengan demikian, efikasi terapeutik pemberian radioiodin dapat ditingkatkan. Akan tetapi, studi ini masih terbatas pada hewan  percobaan dan belum diaplikasikan pada manusia.

 48

Pendekatan studi ini difasilitasi oleh beberapa perkembangan ilmu: (1) penemuan perubahan genetik di mana aktivasi sinyal MAPK dapat menstimulasi dediferensiasi sel-sel kanker tiroid; (2) ketersediaan klinis dari inhibitor MEK selektif; (3) serta kemajuan teknologi PETCT iodine-124 untuk mengukur iodin yang diserap oleh lesi.  48 Sebanyak lima orang pasien yang memiliki tumor mutasi NRAS mengalami peningkatan uptake iodin setelah pemberian selumetinib, di mana 4 orang di antaranya menunjukkan respon parsial sedangkan 1 orang lainnya tidak mengalami perubahan pada penyakitnya pasca  pemberian radioiodin. Hasil penelitian ini memberikan tantangan tanta ngan besar  bagi para ahli untuk mengembangkan penatalaksanaan terapeutik pada  48

kanker yang dipengaruhi oleh mutasi RAS.

30

Berbeda dengan mutasi RAS, hanya 1 dari 9 pasien dengan mutasi BRAF

yang

mendapatkan

terapi

radioiodin.

Pasien

tersebut

menunjukkan konversi yang mencolok pada lesi, dari negatif menjadi  positif terhadap iodine-124 PET, setelah pemberian selumetinib, serta menunjukkan respon parsial pada penyakit kankernya. Perbedaan hasil  pada mutasi RAS dan BRAF belum dapat dijelaskan, namun diduga sinyal MAPK tidak dihambat sepenuhnya pada tumor dengan mutasi BRAF karena aliran yang lebih tinggi pada jalur tersebut.  48 Hasil seperti disebutkan di atas membuktikan prinsip bahwa inhibitor MEK dapat menginduksi uptake dan retensi iodin pada tumor tiroid. Keuntungan jangka panjang terapi ini apabila melalui pemberian molekul inhibitor kinase saja ialah terapi pengobatan dalam waktu singkat dapat memberikan efek klinis yang tahan lama. 

 48

Radiasi eksterna Terapi ini diberikan pada karsinoma tiroid dengan residu cukup besar dan

tidak

mungkin

dilakukan

operasi

lagi.

Radiasi

eksterna

menggunakan Cobalt-60 sebagai terapi paliatif, khususnya pada metastasis tulang. 12

 Prosedur Tindakan

12

Isotop I-131 ditelan dalam bentuk dosis tunggal dengan bentuk kapsul atau cair dan dengan cepat masuk ke pembuluh darah traktus gastrointestinalis, kemudian masuk ke kelenjar tiroid dan mulai menghancurkan kelenjar tersebut. Efeknya baru terlihat dalam satu sampai tiga bulan dengan efek maksimal tiga sampai enam bulan setelah pengobatan.

 Efek Samping

12

Dapat timbul rasa nyeri setelah pengobatan dan pembengkakan kelenjar ludah. Untuk hal ini, maka penderita boleh diberikan obat simptomatik seperti aspirin, ibuprofen atau asetaminofen. Perlu diingat bahwa I131 yang diberikan pada masa kehamilan dapat merusak kelenjar tiroid bayi dan masuk ke dalam tubuh bayi melalui air susu.

31

 b. Kemoterapi

12,34

Pemberian kemoterapi tidak banyak berperan. Umumnya kemoterapi diberikan pada karsinoma anaplastik karena radiasi internal dan hormonal tidak bermanfaat lagi. Obat yang diberikan adalah adriamisin tunggal atau kombinasi dengan cyspaltinum. c. Terapi hormonal

12,34

Terapi ini digunakan sebagai suplementasi setelah total tiroidektomi. Selain sebagai tambahan kebutuhan, terapi ini bertujuan menekan TSH yang diduga ikut berperan dalam merangsang proliferasi pertumbuhan selsel maligna. Hormon yang diberikan ialah preparat tiroksin atau triiodotiroksin. Terapi supresi L-tiroksin terhadap sekresi TSH dalam  jangka panjang dapat memberikan efek samping di berbagai organ target, seperti tulang (meningkatnya bone turnover, bone loss), dan jantung.

2.9

Komplikasi Pembedahan

34



Terputusnya nervus laringeus rekuren serta cabang eksterna nervus tersebut



Hipotiroidisme



Ruptur esofagus

2.10 Prognosis

12,34

Prognosis kanker tiroid merupakan bahan pertimbangan dalam pemberian  pengobatan, sehingga dapat ditentukan tipe yang perlu pe rlu diberikan pengobatan agresif atau tidak. Faktor risiko prognosis tersebut ditentukan oleh AMES (Age, Metastasis,  Extent of primary cancer, tumor Size), Size), yang terdiri dari : 

Ages

: pria < 41 th, wanita < 51 th atau pria > 40 th, wanita > 50 th



Metastasis : metastasis jauh atau tanpa metastasis jauh



Extent

: papilare intratiroid atau folikulare dengan infasi kapsul minimal atau dengan dengan invasi invasi mayor. mayor.



Size

: 5 cm / > 5 cm

Dari faktor tersebut, ditentukan apakah penderita memiliki risiko rendah atau tinggi. Risiko rendah : 1. Setiap usia risiko rendah tanpa metastasis

32

2. Usia risiko tinggi tanpa meta dan dengan ekstensi dan ukuran tumor risiko rendah. Risiko tinggi : 1. Setiap pasien dengan metastasis, atau 2. Usia risiko tinggi dengan salah satu ekstensi atau ukuran tumor untuk risiko tinggi. Selain itu, survival survival rate karsinoma tiroid bergantung pada tipe dan stadiumnya, seperti tampak pada tabel-tabel berikut ini. Berbeda pada karsinoma anaplastik, 5 years survival rate tipe tersebut dianggap sama sebagai stadium IV, yaitu sebesar 9%.

12

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid papiler 

Stage

5-Year Relative Survival Rate

I

100%

II

100%

III

96%

IV

45% 12

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid folikuler 

Stage

5-Year Relative Survival Rate

I

100%

II

100%

III

79%

IV

47%

12

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid meduler 

Stage

5-Year Relative Survival Rate

I

100%

II

97%

III

78%

IV

24%

33

BAB 3 KESIMPULAN

Kanker tiroid menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia. Meskipun pertumbuhan tumor tergolong lambat, sebagian kecil tumor tumbuh lebih cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal. Mortalitas akibat kanker tiroid kecil dan prognosis pada penderita kanker tiroid relative baik, tetapi menegakkan diagnosis keganasan tiroid menjadi tantangan tersendiri karena banyak kelainan atau nodul tiroid yang lain tetapi bukan suatu karsinoma. Berdasarkan klasifikasi WHO, karsinoma tiroid dibagi dalam 4 tipe, yaitu  papiler (80%), folikuler fol ikuler (5-10%), meduler (5-10%), ( 5-10%), dan anaplastic (5-10%). Berbagai modalitas diagnostik untuk mengetahui karakteristik nodul tiroid antara lain ultrasonografi, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI),  biopsi aspirasi jarum halus (FNAB), pemeriksaan potong beku, dan histopatologi sebagai gold sebagai gold standard . Terdapat berbagai modalitas terapi karsinoma tiroid, khususnya pada tipe yang  berdiferensiasi adalah dengan ablasi iodium radioaktif dan terapi supresi L-tiroksin. Agresivitas terapi dilakukan berdasarkan faktor risiko prognostik pada tiap pasien. Meskipun hingga saat ini belum terdapat kesepakatan bentuk terbaik pengobatan pada karsinoma tiroid, tiroidektomi disepakati sebagai langkah pertama yang harus dilakukan pada karsinoma tiroid atau pada nodul tiroid yang dicurigai ganas. Pada karsinoma tiroid yang inoperabel, radioiodin I131 merupakan terapi yang dipercaya untuk tipe papiler dan folikuler dengan metastasis. Bagi penderita kanker tiroid dengan metastasis yang refrakter terhadap radioiodin, seperti mutasi RAS atau BRAF, studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian selumetinib (inhibitor jalur mitogen-activated protein kinase/MAPK) kinase/MAPK) dapat menginduksi uptake serta penyerapan iodin. Keuntungannya ialah terapi ini diberikan dalam waktu singkat, namun memberikan efek klinis yang tahan lama. lama .

34

DAFTAR PUSTAKA

1. SEER stat fact sheets : Thyroid 2012 (cited 2012) available from:  http://seer.cancer.gov/  http://seer.cancer.gov/ statfacts/html/thyro.html. 2. American Cancer Society. Thyroid Cancer. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. 3. Ramli M, Panigoro SS. Pengelolaan bedah (diagnostik dan terapi) pada penyakit

tiroid. Jakarta Endocrinology Meeting. Jakarta,2003:2-24. 4. Djokomoeljanto. Naskah Lengkap Simposium Nasional V Penyakit Kelenjar

Tiroid 2009, PB PERKENI, Kelompok Studi Tiroidologi Indonesia. In: Djokomoeljanto, editor. Semarang: Badan Penerbit Undip; 2009. p. 89 . 5. Oertel YC. Classification of thyroid thyroid malignancy. In: Wartofsky L, Nostrand DV,

M. editors. Thyroid Cancer. A Comprehensive Guide to Clinical Management. 2nd edition. New Jersey: Humana Press, 2006.p.85-6 . 6. Suyatno, Pasaribu ET. Kanker kelenjar tiroid. In: Bedah Onkologi: Diagnostik dan Terapi. Jakarta: CV Sagung Seto, 2010.p.1-34. 7. Burch BH. Evaluation and management of the solid thyroid nodule. Endocrinol Metab Clin North Arm 1995;24(4):663-710. 8. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. In: Noer S, editor. 3ed. Jakarta: FKUI; 1996. p. 783791. 9. Enewold L, et al. Rising thyroid cancer incidence in the United States by demographic and tumor characteristics 1980-2005. Cancer epidemiol biomarkers prev.2009;18:784-91. 10. Tjindarbumi D, Mangunkusumo R. Cancer in Indonesia, present and future. Jpn J Clin Oncol.2002;33:17-21. 11. Brunicardi FC, et al. Thyroid. In: Sc hwartz’s Principles of Surgery. 8th  Edition. USA: McGraw-Hill Companies, 2007. 12. Ramod K Sharma M. Thyroid Cancer. WebMD LLC; 2011 [updated Jun 1, 2011; cited 2012 Jan 20]; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/851968. from:  http://emedicine.medscape.com/article/851968. 13. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. American Association of Clinical

Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, And European Thyroid Association Medical Guidelines For Clinical Practice For The Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. AACE/AME/ETA Thyroid Nodule Guidelines, Endocr Pract. 2010;16. 14. Kratky J, Vitkova H, Bartakova J, Telicka Z, Antosova M, Limanova Z, et al. Thyroid  Nodules: Pathophysiological P athophysiological Insight on Oncogenesis and Novel Diagnostic D iagnostic Techniques. Physiol Res 2014;63(2):S263-275.

35

15. Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005;1:32-4. 16. Boelaert K, Horacek J, Holder RL, Watkinson JC, Sheppard MC, Franklyn JA. Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4295-4301. 17. Fiore E, Rago T, Provenzale M, Scutari M, Ugolini C, Basolo F, et al. Lower levels of TSH are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid nodular disease: thyroid autonomy may play a protective role. Endocr Relat Cancer 2009;16:1251-60. 18. Schulten HJ, Salama S, Al-Mansouri Z, Alotibi R, Al-Ghamdi K, Al-Hamour OA, et al. BRAF mutations in thyroid tumors from an ethnically diverse group. Hered Cancer Clin Pract 2012;10:1186-97. 19. Cantara S, Capezzone M,Marchisotta S, Capuano S, Busonero G, Toti P, et al. Impact of  proto oncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid nodules improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1365-69. 20. Cunha LL, Ferreira RC, Marcello MA, Vassallo J, Ward LS. Clinical and pathological implications of concurrent autoimmune thyroid disorders and papillary thyroid cancer. J Thyroid Res 2011:1-13. 21. Lee JH, Kim Y, Choi JW, Kim YS. The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto’s thyroiditis: a meta -analysis. Eur J Endocrinol 2013;168:343-9. 22. De Groot L, Abalovich M, Alexander E, Amino N, Barbour L, Cobin R, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrin Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2543-65. 23. Gibelli B, Zamperini P, Proh M, Giugliano G. Management and follow-up of thyroid cancer in pregnant women. Acta Otorhinolaryngol Ital 2011;31:358-65. 24. Alves VG, Santin PA, Furlanetto WT. Prognosis of thyroid cancer related to pregnancy: a systematic review. J Thyroid Res 2011;10:1-5. 25. Voigt V, Maher G, Wolf HH, Schmoll JH. Human chorionic gonadotropin-induced hyperthyroidism in germ cell cancer-a case presentation and review of the literature. Onkologie 2007;30:330-4. 26. Tafani M, De Santis E, Coppola L, Perrone AG, Carnevale I, Russo A, Pucci B, et al. Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression. Biomed Pharmacother 2014;68:1-5. 27. Santin PA, Furlanetto WT. Role of estrogen in thyroid function and growth regulation. J Thyroid Res 2011;10:1-5.

36

28. Holtan GS, Creedon JD, Haluska P, Markovic NS. Cancer and pregnancy: parallels in growth, invasion, and immune modulation and implications for cancer therapeutic agents. Mayo Clin Proc 2009;84:985-1000. 29. Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull 2011;99:39-

51. 30. Kamran SC, Marqusee E, Kim MI, Frates MC, Ritner J, Peters H, Benson CB, et

al. Thyroid nodule size and prediction of cancer. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:564-70. 31. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, Sebo TJ. Sonography of thyroid nodules:

a “classic pattern” diagnostic approach. Ultrasound ! 2005;21:157-65. 2005;21:157 -65. 32. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, Moon HJ, Son EJ, Park SH, et al. Thyroid imaging

reporting and data system for US features of nodules: a step in establishing better stratification of cancer risk. Radiology 2011;260:892-9. 33. Lewinski A, Adamczewski Z. Decision making for surgery in the suspect thyroid

nodule. Thyroid Int 2013;1:3-18. 34. Schneider DF, Chen H. New Developments in the Diagnosis and Treatment of Thyroid Cancer. CA Cancer J Clin 2013;63(6):373-94. 35. Lioyd RV, Buehler D, Khanafsar E. Papillary thyroid carcinoma variants. Head Neck  pathol. 2011;5(1):51-6. 36. Dackiw APB, Zeiger M. Extent of surgery for differentiated thyroid cancer. In: Clark OH, editor. SCNA. Philadelphia: Saunders, 2004 ;84:817-32. 37. Carling T,Udelsman R. Cancer of the endocrine system. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer : principles and practice of oncology. 7 th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & wilkins,2005;p.1489-580. 38. Sclumberger M, et al. Follow up and management of differentiated thyroid carcinoma. In: a European perspective in clinical practice. EJCE. 2004;151: 539-48. 39. Maia FF, Matos PS, Silva BP, Pallone AT, Pavin EJ, Vassalo J et al. Role of ultrasound, clinical and scintigraphy parameters to predict malignancy in thyroid nodule. Head and  Neck Oncology 2011;3:17. 40. Lee YJ, Kim DW, In HY, Park JS, Kim SH, Eom JW. Differentiation between benign and malignant solid thyroid nodules using an US classification system. Korean J Radiol 2011;12(5): 559-62. 41. Kim MJ, Kim EK, Kwak JY, Park JS, Chung WY, Nam KH et al. Differentiation of thyroid nodules with macrocalcification: role of suspicious sonographic findings. J Ultrasound Med 2008;27: 1179-84.

37

42. Kim DW, Lee EJ, Kim SH, et al. Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: comparison in efficacy according to nodule size. Thyroid, 2009 Jan;19(1):27-31. 43. Lee YH, Kim DW, In HS, Park JS, Kim SH, Eom JW et al. Differentiation between  benign and malignant solid thyroid nodules using an US classification system. Korean J Radiol 2011;12(5):559-67. 44. Mackenzie E, Mortimer RH. Thyroid Nodules and Thyroid Cancer. MJA 2004; 180: 242-7. 45. Huang TW, Lai JH, Wu MY, Chen SL, Wu CH, Tam KW. Systematic review of clinical  practice guidelines in the diagnosis and management of thyroid nodules and cancer. BMC Medicine 2013;11:191. 46. Afroze N, Kayani N, Hasan SH. Role of fine needle aspiration cytology (FNAC) in the management of thyroid pathology  –  the  the Aga Khan University Hospital experience. J Pak Med Assoc 1999;49(6):133-5. 47. Makes B. Accuracy of frozen section combined with imprint and fine needle aspiration  biopsy in thyroid nodules. Med J Indones Indones 2007;16(2):89-93. 48. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D. SelumetinibEnhanced Radioiodine Uptake in Advanced Thyroid Cancer. N Engl J Med 2013;368:623-32.

38