BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang
Dalam Dalam dunia dunia kefarm kefarmasi asian an para para apotek apoteker er dan pakar-p pakar-pakar akar kim kimia
sen senanti antias asa a
meranc ancang ang
sedi sediaa aan n
obat obat
supa su pay ya
mampu ampu
menrancang terobosan baru dalam menciptakan suati produk yang berk berkual ualit itas as,, baik baik dari dari segi segi kese keseta tabi bila lan n obat obat maup maupun un efek efek yang yang ditimbulk ditimbulkan. an. Sudah sepantasnya. sepantasnya. Sebagai Sebagai seorang seorang
farmasis farmasis
kita
harus selalu menggali menggali informasi terkini mengenai teknologi teknologi obat dari berbagai segi. Disi Disini ni
yang ang
pali paling ng
dite diteka kank nkan an
yait yaitu u
pada pada
pref prefor ormu mula lasi si..
Preformu Preformulasi lasi merupakan merupakan metode metode perancangan perancangan suatu riset dalam rang rangka ka
meny menyus usun un
kons konsep ep
baru baru
yang yang
nant nantin inya ya
haru harusm smam ampu pu
menghasilkan suatu maha karya yang bernilai. Dibutuhkan kearifan dan dan kece kecerd rdas asan an yang yang mump mumpun unii dalam dalam meny menyus usun un pref prefor ormu mula lasi si suatu suatu sediaa sediaan. n. Terutam Terutama a dalam dalam mengen mengenal al monogr monografi afi,sp ,spesi esifik fikasi asi mencak mencakup up sif sifatat-sif sifat at suatu suatu zat dan reaksi reaksi yang yang mungki mungkin n terjad terjadii apabila bercampur dengan zat lain saat dikombinasikan. Diantara semua sifat dan reaksi yang penting untuk kita ketahui bersam bersama a yang yang paling paling kami kami soroti soroti dis disini ini yaitu yaitu mengen mengenai ai Disolu Disolusi si suatu zat. Dimana ini meerupakan suatu tahapan yang yang sangat berperan penting dalam menentukan hasil suatu efek obat dalam tubuh Manusia. Laju disolusi atau kecepatan melarut obat-obat yang relatif tidak larut dalam air telah lama menjadi masalah pada industri farmasi. Obat-obat tersebut umumnya mengalami proses disolusi yang lambat demikian pula laju absorpsinya. Dalam hal ini partikel obat terlarut akan diabsorpsi pada laju rendah atau bahkan
1
tidak diabsorpsi seluruhnya. Dengan demikian absorpsi obat tersebut menjadi tidak sempurna
1.2 Rumusan Rumusan masalah masalah 1. Apa yang disebut dengan Disolusi?
mempengaruhi kecepatan disolusi? 2. Apa saja yang dapat mempengaruhi 3. Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi? 4. Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi? 5.
Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat ?
I.3 Tujuan Makalah
Sesuai dengan rumusan makalah di atas makalah ini disusun untuk mengetahui a) Apa yang disebut dengan Disolusi?
mempengaruhi kecepatan disolusi? b) Apa saja yang dapat mempengaruhi c) Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi? d) Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi?
e) Bagaimana Bagaimana aplikasi aplikasi pengaruh pengaruh disolusi disolusi zat erhadap erhadap obat ? 2
I.4. Kegunaan Makalah
Makalah Makalah ini disusun dapat memberikan memberikan manfaat. baik secara secara teoritis teoritis maupun secara praktis. Dimaksudkan juga untuk pengembangan konsep penelitian khususnya bagi dunia kefarmasiaan.
I.5. Prosedur Makalah
Makalah Makalah ini disusun disusun dengan dengan pendekatan pendekatan kuantitat kuantitatif if . metoda metoda yang digunakan digunakan adalah metode deskriptif. Melalui metode ini penulis akan menguraikan secara jelas permasala permasalahan han dan komprehensi komprehensif. f. Data dikumpulkan dikumpulkan dengan teknik studi pustaka artinya penulis mengambil data melalui membaca literature, kemudian data tersebut diolah menjadi sebuah makalah.
BAB II PEMBAHASAN 2.1 Tinjauan Teori 2.1.1 Definisi
Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau senyaw senyawaa obat dari sediaa sediaan n padat padat ke dalam dalam suatu suatu medium medium terten tertentu. tu. Uji disolu disolusi si berguna berguna untuk untuk menger mengertah tahui ui sebera seberapa pa banyak banyak obat obat yang yang melaru melarutt dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) (Ansel, 1989).Laju 3
disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi menggambarkan kecepatan obat larut dalam media disolusi. Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu. Suatu hubungan yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut (Astuti,2008) (Astuti,2008) : dM dt
DS DS =
h
( Cs
−
C )
dM.dt-1
:
kecepa epatan disolu olusi
D
:
koefisien difusi
S
:
luas permukaan zat
Cs
:
kelarutan zat padat
C
:
konsentrasi zat dalam larutan pada waktu
H
:
tebal lapisan difusi
Dalam teori disolusi disolusi atau perpindahan perpindahan massa, diasumsikan diasumsikan bahwa selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h. Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan, maka harga (Cs-C) diang diangga gap p sama sama denga dengan n Cs. Cs. Jadi Jadi,, pers persam amaa aan n kece kecepat patan an diso disolu lusi si dapa dapatt disederhanakan menjadi dM dt
DSCs =
h
Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa
2.1.2 Faktor Faktor yang dapat dapat mempengar mempengaruhi uhi kecepata kecepatan n disolusi disolusi suatu zat, yaitu: 1. Suhu
4
Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang ber bersi sifa fatt endot endoter ermi mik k sert sertaa memp memper erbes besar ar harg hargaa koefi koefisi sien en difu difusi si zat. zat. Menurut Einstein, koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan berikut (Astuti,2008) : k T
D=
6η r
Keterangan : D
:
koefisien difusi
r
:
jari-jari molekul
k
:
konstanta Boltzman
ή
:
viskosita pelarut
T
:
suhu
2. Visk Viskos osit itas as Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu zat zat
sesu sesuai ai deng dengan an pers persam amaa aan n
menur enurun unka kan n
visk viskos osiitas tas
dan dan
Eins Einste tein in..
Meni Mening nggi giny nyaa
mem memper perbesa besarr
suhu suhu juga juga
kece kecepa pattan
diso disollusi usi
(Astuti,2008). 3. pH Pel Pelar arut ut pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat asam atau basa lemah. Untuk asam lemah dc dt
Ka = K .C .Cs 1 + + ( H )
Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan demikian, kecepatan disolusi zat juga meningkat. Untuk basa lemah dc dt
H + = K .C .Cs 1 + ( ) K a
Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan demikian, kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti,2008). 5
4. Pengadukan Kecepatan Kecepatan pengadukan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi difusi (h). jika pengad pengaduka ukan n berlan berlangsu gsung ng cepat, cepat, maka maka tebal tebal lapisa lapisan n difusi difusi akan cepat cepat berkurang (Astuti,2008). 5. Ukuran Ukuran Partik Partikel el Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti,2008). 6. Poli Polimo morf rfis isme me Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme. Struktur intern internal al zat yang yang berlai berlainan nan dapat dapat member memberika ikan n tingka tingkatt kelaru kelarutan tan yang yang berbeda juga. Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada bentuk stabilnya, sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti,2008). 7. Sifat Sifat Permuk Permukaan aan Zat Zat Pada Pada umumny umumnyaa zat-za zat-zatt yang yang digunak digunakan an sebagai sebagai bahan bahan obat obat bersif bersifat at hidrofob. Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut, tegangan permukaan antar antar partik partikel el zat dengan dengan pelaru pelarutt akan akan menuru menurun n sehing sehingga ga zat mudah mudah terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti,2008).
2.1. 2.1.3 3 Laju Laju diso disolu lusi si obat obat secar ecara a in vitr vitro o dipe dipeng ngar aruh uhii beberapa factor Berikut dpat kita kletahui 1. Sifat fisika fisika kimia obat. Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi. Obat ber berbe bent ntuk uk gara garam, m, pada pada umum umumny nyaa lebi lebih h mudah mudah laru larutt dari dari pada pada obat obat ber berbe bent ntuk uk asam asam maupu maupun n basa basa bebas bebas.. Obat Obat dapa dapatt memb membent entuk uk suat suatu u polimorf polimorfii yaitu yaitu terdapatnya terdapatnya beberapa kinetika kinetika pelarutan pelarutan yang berbeda berbeda 6
meskip meskipun un memili memiliki ki strukt struktur ur kimia kimia yang yang identi identik. k. Obat Obat bentuk bentuk krista kristall secara secara umum umum lebih lebih keras, keras, kaku dan secara secara termod termodina inamik mik lebih lebih stabil stabil daripada bentuk amorf, kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah terdisolusi daripada bentuk kristal. 2. Faktor Faktor alat dan kondisi kondisi lingkungan. lingkungan. Adan Adanya ya perb perbed edaa aan n alat alat yang yang digu diguna naka kan n dala dalam m uji uji diso disolu lusi si akan akan meny menyeb ebab abka kan n
perb perbed edaa aan n
kece kecepa pata tan n
pela pelaru ruta tan n
obat obat..
Kece Kecepa pata tan n
pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat menaik menaikkan kan kecepat kecepatan an pelaru pelarutan tan.. Selain Selain itu itu temper temperatu atur, r, viskos viskosita itass dan komp kompos osis isii
dari dari medi medium um,,
sert sertaa
peng pengam ambi bila lan n
samp sampel el
juga juga
dapa dapatt
mempengaruhi kecepatan pelarutan obat. 3. Faktor Faktor formul formulasi asi.. Berbaga Berbagaii macam macam bahan bahan tambaha tambahan n yang yang digunak digunakan an pada sediaa sediaan n obat obat dapat dapat mempeng mempengaru aruhi hi kineti kinetika ka pelaru pelarutan tan obat dengan dengan mempen mempengar garuhi uhi tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat, ataupun ataupun bereaksi bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan bahan tamb tambah ahan an yang yang bers bersif ifat at hidr hidrof ofob ob sepe sepert rtii magn magnes esiu ium m stea steara rat, t, dapa dapatt menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa bahan bahan tambah tambahan an lain lain dapat dapat membent membentuk uk komple kompleks ks dengan dengan bahan bahan obat, obat, misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks tidak tidak laru larutt denga dengan n tetr tetras asik ikli lin. n. Hal Hal ini ini meny menyeb ebabk abkan an juml jumlah ah obat obat terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah obat yang diabsorpsi.
2.1. 2.1.4 4 Pene Penent ntua uan n kece kecepa pata tan n diso disolu lusi si suat suatu u zat zat dapa dapatt dilakukan melalui metode : 1. Meto Metode de Suspe Suspens nsii Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan eksak eksak terhada terhadap p luas luas permuk permukaan aan partik partikeln elnya. ya. Sampel Sampel diambi diambill pada 7
waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara yang sesuai. 2. Metode Metode Permu Permukaa kaan n Konstan Konstan Zat ditempatkan ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui diketahui luasnya luasnya sehingga sehingga variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan. Umumnya zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu, kemudian ditentukan seperti pada metode suspensi.
Pene Penent ntua uan n
deng dengan an meto metode de susp suspen ensi si dapa dapatt
dila dilaku kuka kan n
deng dengan an
menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP. Sedangk Sedangkan an untuk untuk metode metode permuk permukaan aan tetap, tetap, dapat dapat diguna digunakan kan alat alat sepert sepertii diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut.
Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008) Dalam bidang farmasi, penentuan kecepatan disolusi disolusi suatu suatu zat perlu dilaku dilakukan kan karena karena kecepa kecepatan tan disolu disolusi si merupa merupakan kan salah salah satu satu faktor faktor yang yang mempengaruhi mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh. Penentuan Penentuan kecepatan kecepatan disolusi disolusi suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan obat, antara lain: 1. Tahap Tahap Pra Pra Form Formula ulasi si
8
Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan bak baku u obat obat deng dengan an tuju tujuan an untu untuk k memi memili lih h sumb sumber er baha bahan n baku baku dan dan memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut. 2. Tahap Tahap Formul Formulasi asi Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih formula sediaan yang terbaik. 3. Taha Tahap p Produ Produks ksii Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas sediaan obat yang diproduksi.
Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya. Obat dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk sedi sediaa aan n
sebe sebelu lum m diab diabso sorp rpsi si.. Taha Tahapa pan n
ters terseb ebut ut meli melipu puti ti disi disint nteg egra rasi si,,
deagregasi dan disolusi. Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam proses disintegrasi, disolusi dan absorpsi, ditentukan oleh tahap yang paling lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step . Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting adalah laju disolusi disolusi dari obat padat tersebut. tersebut. Seringkali Seringkali disolusi disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obatobat obat yang yang mempuny mempunyai ai kelaru kelarutan tan rendah rendah,, karena karena tahapa tahapan n ini sering seringkal kalii merupa merupakan kan tahapa tahapan n yang yang paling paling lambat lambat dari dari berbaga berbagaii tahapa tahapan n yang yang ada dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik (Martin,2008). Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama harus memisahkan memisahkan diri dari permukaan permukaan padat, kemudian bergerak menjauhi per permu mukaa kaan n mema memasu suki ki pelar pelarut ut.. Terg Tergant antun ung g pada pada kedua kedua pros proses es ini ini dan dan
9
bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat digambarkan secara fisika. Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam zat murni, ada tiga dasar model fisika yang umum, yaitu: a. Model lapisan lapisan difusi difusi (diffu (diffusion sion layer layer model). model). Mode Modell ini ini pert pertam amaa kali kali dius diusul ulka kan n oleh oleh Ner Nerst dan dan Brun Brunne ner. r. Pada Pada permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ , merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan dengan permukaan padat. Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung cepat. Begitu model solut melewati antar muka “liquid film – bulk film”, penca pencampu mpuran ran secara secara cepat cepat akan akan terjad terjadii dan gradie gradien n konsen konsentra trasi si akan akan hilang hilang.. Karena Karena itu kecepat kecepatan an disolu disolusi si ditent ditentukan ukan oleh oleh difusi difusi gerakan gerakan Brown dari molekul dalam liguid film. (interfacial barrier model ). ). b. Model barrier antar muka (interfacial Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan dala dalam m hal ini ini terj terjad adii difu difusi si sepa sepanj njan ang g lapi lapisa san n tipi tipiss caira cairan. n. Seba Sebaga gaii hasilnya, hasilnya, tidak dianggap dianggap adanya kesetimbangan kesetimbangan padatan-larutan, padatan-larutan, dan hal ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini. Proses pada antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari proses transpor. Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati lapisan tipis statis (stagnant). Dankwert model ). c. Model Dankwert ( Dankwert ). Model ini beranggapan beranggapan bahwa transpor transpor solut solut menjauhi menjauhi permukaan permukaan padat terjad terjadii melalu melaluii cara cara paket paket makros makroskopi kopik k pelaru pelarutt mencapa mencapaii antar antar muka muka padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak.
10
Taha Tahapp- taha tahap p disi disint nteg egra rasi si deag deagre rega gasi si dan dan diso disolu lusi si keti ketika ka obat obat meningggalkan suati tablet atau matrik granular
2.1.5 2.1.5 contoh contoh perhit perhitun ungan gan disol disolus usii
Sediaan granul dengan berat 0.55g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28 x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C. Sesudah menit pertama, jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76mg. Jika kelarutan Cs dari obat tersebut adalah 15 mg/ml pada 250 C, berapakah konstanta laju disolusi k atau D/h ? M berubah secara linier dengan t awal! Jawab : dM = 760mg = 12,67 mg/detik dt
60 detik 12,67 mg/detik = k x 0,28 x 15 mg/cm3 K = 3,02 x 10-4 cm/detik
Dalam contoh diatas 0,760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit atau 760/500 = 1,5 mg/ cm. harga ini satu persepuluh dalam dalam kela kelarrutan utan
obat obat
dan dan
dibu dibuan ang g
dar dari
pers persam amaa aan n
(15) (15)
tanp tanpaa 11
menimb menimbulk ulkan an kesala kesalahan hanyan yang g berart berartiya iyang ng dapat dapat diliha dilihatt dengan dengan persamaan (15) K=
12,67 mg/ detik (0,28 x 104 cm2 ) (15 mg/ cm – 1,5 mg/cm )
K = 3,35 x 10-4 cm/detik.
2.1.6 Aplikasi disolusi pada obat
Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)
Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa untuk untuk kemudian kemudian dilanjutk dilanjutkan an ke proses proses absorpsi. absorpsi. Absorpsi obat setela setelah h penggu penggunaa naan n melalu melaluii mulut mulut dapat dapat terjad terjadii pada pada rongga rongga mjulu mjulutt dan anus. anus. Umumny Umumnyaa halape halapenti nting ng yang yang dihara diharapka pkan n dan seba sebagi gian an besa besarr cont contoh oh adal adalah ah sema semaki kin n besa besarr abso absorbs rbsii maka maka semakin baik. Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi proses absorpsi.
3. Produk obat yang cukup dilakukan uji ek ekivalensi in in vitro (uji disolusi terbanding) 12
3.1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo 3.2. 3.2. Prod Produk uk obat obat “cop “copy” y” yang yang hany hanyaa berb berbed edaa kekua kekuata tan–u n–uji ji diso disolu lusi si terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi. a. Tablet lepas cepat Produk obat “copy” dengan kekuatan berbeda,yang dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika : - semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan; -studi -studi ekival ekivalens ensii telah telah dilaku dilakukan kan sediki sedikitny tnyaa pada pada salah salah satu satu kekuata kekuatan n (biasa (biasanya nya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih rendah); - profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50. b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif, maka maka perb perban andi ding ngan an prof profil il diso disolu lusi si (f2 (f2 > 50) 50) deng dengan an satu satu kond kondis isii uji uji yang yang direkomendasi sudah cukup. c. Tablet lepas lambat Jika Jika produk produk uji dalam dalam bentuk bentuk sediaa sediaan n yang yang sama sama tetapi tetapi berbed berbedaa kekuat kekuatan, an, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat sangat poten poten (sampa (sampaii 10 mg persat persatuan uan dosis) dosis) zat inakti inaktifny fnyaa sama sama banyak, banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50, dala dalam m 3 pH yang yang berb berbed edaa (ant (antar araa pH 1.2 1.2 dan dan 7.5) 7.5) deng dengan an meto metode de uji uji yang yang direkomendasi. 13
4.2.3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari produk obat. Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat. a. zat aktif memiliki memiliki kelarutan kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilit permeabilitas as dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1), serta : - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau ; - produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding. b. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3), serta : - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan ; - produk produk obat obat tidak tidak mengan mengandung dung zat inakti inaktiff yang yang diketa diketahui hui menguba mengubah h motil motilita itass dan/atau permeabilitas saluran cerna c. zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6.8; BCS kelas 2 asam lemah), serta : - produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8, dan ; - produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH). Catatan : * BCS dari zat aktif : - Kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi; - Kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi; - Kelas 3 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah; - Kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah.
Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif) : 14
Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam < 250 ml media air pada kisaran pH 1.2 s/d 6.8 pada suhu 37 + 1o C. Penentuan kelarutan pada setiap pH p H harus dilakukan minimal triplo.
Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) : Jika absorpsi pada manusia > 85 %
dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya. ** Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat) : -disolusi sangat cepat : Jika > 85% dari jumlah zat aktif ak tif yang tertera di label melarut dalam waktu < 15 menit dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75 rpm jika terjadi coning) dalam volume < 900 ml masing-masing media berikut : (i) larutan HCl pH 1.2; (ii) bufer asetat pH 4.5; dan (iii) buffer fosfat pH 6.8. - disolusi cepat : sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit *** Profil disolusi (dari produk obat) - Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat); - Waktu – waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat : 10, 15, 30, 45, dan 60 menit; - Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis; - Profil Profil disolu disolusi si dibandi dibandingka ngkan n dengan dengan menggu menggunaka nakan n faktor faktor kemir kemiripa ipan n f2 yang yang dihitung dengan persamaan berikut : Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk pembanding (R = reference)
15
Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test) - Nilai f2 50 atau lebih besar (50–100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke – 2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk; - Jika produk ”copy” dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianju dianjurka rkan), n), perban perbandin dingan gan profi profill disolu disolusi si tidak tidak diperl diperlukan ukan.. Disamp Disamping ing itu harus harus ditunj ditunjukk ukkan an bahwa bahwa eksipi eksipien en dalam dalam kompos komposisi isi produk produk obat obat sudah sudah dikena dikenal, l, bahwa bahwa tidak ada efek terhadap motilitas motilitas saluran saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi mempengaruhi absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tamba ambaha han n
infor nforma masi si
yang ang
menu menunj njuk ukka kan n
tidak dak
adan adany ya
damp dampak ak
terha erhada dap p
bioavailabi bioavailabilitas litas.. Uji disolusi disolusi terbanding terbanding juga dapat digunakan digunakan untuk memastikan memastikan kemiri kemiripan pan kualita kualitass dan sifatsifat-sif sifat at produk produk obat dengan dengan perubah perubahan an minor minor dalam dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.
BAB III PENIUTUP 3.1
Kesimpulan
1. Lepasn Lepasnya ya suatu suatu obat obat dari system system pemberia pemberian n melipu meliputi ti Disolus Disolusii dan Difusi 2. Pelepasan Pelepasan suatu obat dipengaruhi dipengaruhi oleh laju disolusi disolusi Factor or yang yang dapa dapatt memp mempen enga garu ruhi hi laju laju diso disolu lusi si yait yaitu u Suhu Suhu 3. Fact ,Vis ,Visko kosi sita tas, s,
pH
pelar pelarut ut,,
Peng Pengadu aduka kan, n,
Ukur Ukuran an
parti partike kel, l,
Polimorfisme, Sifat permukaan zat.
3.2
Saran
1. Dala Dalam m
mene menent ntuk ukan an
pref prefor ormu mula lasi si Hend Hendak akla lah h
memp memper erha hati tika kan n
disolusi suatu zat 16
2. Senant Senantias iasaa melakuk melakukan an peneli penelitia tian n lebih lebih lanjut lanjut mengen mengenai ai disolusi disolusi sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi para penyusun preformulasi sediaan obat.
DAFTAR PUSTAKA
Ansel , Howard c. 1989. Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati. Jakarta : UI pres Martin Martin,, Alfred Alfred dkk. 2008. 2008. DasarDasar-das dasar ar Farmas Farmasii Fisik Fisik Dalam Dalam Ilmu Ilmu Farmas Farmaseti etik. k. Jakarta : UI PRESS Sulistia G. dkk. Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UI. Jakarta, 1995 Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta. Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan Departemen Kesehatan RI, 1995
17
