METABOLISME OBAT
I. TUJUAN Mempelajari Mempelajari
pengaruh pengaruh
beberapa
senyawa senyawa
kimia
terhadap
enzim
pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.
II. DASAR TEORI Metabol Metabolism ismee obat obat sering sering juga juga disebu disebutt biotran biotransfo sforma rmasi, si, metabo metabolis lisme me obat obat terutama terjadi dihati, yakni di mambran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan dicytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) (e kstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru , darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8) Reaksi transformasi dan perombakan-perombakan didalam hati terutama dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal dan meliputi sejumlah reaksi biokimiawi. a. Reaksi perombakan perombakan,, yakni :
Oksidasi Oksidasi : alkohol, alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi dioksidasi menjadi menjadi CO2 dan air, sistem enzim oksidatif oksidatif terpenting didalam hati adalah cytochrom puso, yang bertanggungjawab atas banyaknya reaksi peromb perombaka akan n oksida oksidatif tif.. Sistem Sistem ini terbagi terbagi lagi lagi dalam dalam bebera beberapa pa bagian bagian dengan kode CYP.
Reduksi Reduksi : misalnya misalnya kloralhidra kloralhidratt direduksi direduksi menjadi trikoretanal trikoretanal,, vitamin vitamin C menjadi dehidroaskarbat.
Hidrolisa : molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua bagian, misalnya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase (maltase dan lain-lain) dan asam karbonamida oleh amidase.
b. Reaksi Reaksi pengga penggabun bungan gan (konyu (konyugas gasi). i). Disini Disini moleku molekull obat obat tergab tergabung ung dengan dengan suatu molekul yang terdapat didalam tubuh sambil mengeluarkan air, misalnya dengan zat-zat alamiah berikut :
Asetilasi; asam sulfat mengikat gugus-amino yang tak dapat dioksidasi, misalnya asetilasi dari sulfonamida dan piramidon.
Sulfatasi; asam sulfat mengikat gugus-OH fenolis menjadi ester, misal estron (sulfat).
Glukuronidasi; asam glukuronat membentuk glukuronida dengan cara mengikat gugus-OH (fenolis) pula (morfin, kamfer dan sebagainya) dan trikloretanol.
Metilasi;
molekul
obat
bergabung
dengan
gugus-CH 3,
misalnya
nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat-metilnya. Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai contoh dapat dikemukakan natrium salisilat dan etanol bila diberikan dengan dosis yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-waktu dari etanol. Kecepatan biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan pula dari konsentrasinya dalam darah. Obay\t lain yang terkenal mengakibatkan induksi enzim adalah barbiturat, anti-epileptika(fenitoin,
primidon,
karbamazepin),
klofibrat,
alkohol
(pada
penggunaan kronis), fenilbutazon, griseofulvin dan spironolakton. Bahan penyegar dan produk makanan dapat juga mengandung indikator enzim, misal minum kopi (kofein). (Tjay, Tan Hoan,dkk.2002.Obat-Obat Penting, hal 26-27) Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolismr pada tingkat transkipsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh semua enzim mikrosomal, jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Inhibitor enzim juga sering disebut antimetabolit karena terjadi metabolisme subtrat yang terputus (Qantagonis) dan selanjutnya aksi enzim juga terhambat. Dengan menghambat kerja enzim yang berkaitan dengan terhadap pengaduan kecepatan suatu reaksi adalah sangat efektif inhibitor di bagi 2 kelompok inhibitor reversibel dan inhibitor irreversibel. Inhibitor reversibel dapat bersifat kompetitif atau non-kompetitif tergantung dalam titik masuk dalam bagian reaksi enzim subrat. Inhibitor reversibel aktif dengan enzim untuk kekuatan interotamik yang lemah. Inhibitor irreversibel akan membentuk ikatan yang tetap dengan enzim diharapkan obat memberi efek farmakologi yang lama sehingga pemberian obat tidak sering . Hal ini disebabkan karena tingkan inhibisi tidak terpengaruh oleh kuners obat dan bahan. Untuk inhibitor irreversibel ini lebih sering diberikan pemberian obat karena adanya sintesa kembali dari enzim segar. (Anief, Moch.1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh, hal 29) Inhibisi enzim metabolisme adalah hambatan terjadi langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung untuk mencegah terjadi terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontra indikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi juga dapat bersifat non kompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya irreversibel). (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8-9)
III. ALAT DAN BAHAN Alat: -
Sepuit injeksi dan jarum ( 1-2 ml )
-
Stopwatch
-
hewan uji (mencit)
-
Phenobarbital
-
Simetidin
Bahan:
IV. SKEMA KERJA tiap kelas dibagi menjadi 3 kelompok, masing-masing kelompok mendapat 5 ekor mencit
kel I (kontrol), hewan uji diberi phenobarbital 80 mg/kg BB dosis tunggal secara intraperitoneal
kel II, seperti kel I dengan perlakuan phenobarbiital 80 mg/kg BB secara intraperiitoneal selama 3 hari tiap 24 jam
kel III, sepeti kel I yang diberikan bersama-sama dengan simetidin secara intraperitoneal 80 mg/kg BB 1 jam sebelumnya
diamati lama waktu sampai terjadoi hypnosis serta lama waktu tidur karena phenobarbital dengan parameter righting refleks
IV. DATA PENGAMATAN
waktu reflek balik
no
perlakuan
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor
07.18 07.25 07.24 07.25 07.20 07.35 07.20 07.30 07.28 07.30
badan hilang kembali 07.45 16.15 07.49 16.15 07.40 12.35 07.47 16.15 07.48 16.15 07.53 10.50 07.37 10.11 08.15 10.03 08.40 10.25 07.54 10.46
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
induktor induktor induktor induktor induktor induktor induktor induktor induktor induktor
07.30 07.33 07.42 07.32 07.42 07.28 07.35 07.37 07.35 07.29
07.40 08.16 08.15 08.15 08.09 08.20 08.24 08.10
1 2 3 4 5
control control control control control
07.30 07.26 07.35 07.28 07.43
08.52 07.52 08.57 08.45 08.45
No 1 2 3
Perlakuan Inhibitor Induktor Kontrol
pemberian
Rerata Onset 27.3 36.6 65.8
onset
durasi
keterangan
27 24 16 22 28 18 17 45 72 24
510 506 295 508 507 117 94 108 105 112
redistribusi 08.40-09.04 redistribusi 09.06-09.28
09.58 11.30 11.00 10.00 09.45 09.25 09.40
10 32 33 43 27 52 47 41
138 194 165 111 85 61 90
13.00 10.00 13.40 13.40 13.40
82 26 82 77 62
288 180 283 295 295
Rerata Durasi 286.2 120.6 268.2
redistribusi 08.30-08.57 redistribusi 09.20-10.35 redistribusi 07.40-07.45
V. PERHITUNGAN DOSIS
Pemberian intraperitoneal: a. Pada mencit no I: Konsentrasi larutan stok 50 mg / ml Dosis
= 80 mg / kg BB
Mg obat
= 80 mg / kg x 29,3 . 10-3 kg = 2,34 mg
Volume pemberian = dosis x 1 ml stok = 2,34 mg
x 1ml
50 mg = 0,05 ml
b. Pada mencit no II: Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml Dosis
= 80 mg/kg BB
Mg obat
= 80 mg/kg x 30,8 . 10 -3 kg = 2,46 m
Volume pemberian
= dosis x 1 ml stok = 2,46 mg x 1 ml 50 mg = 0,05 ml
c. Pada mencit no III: Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml Dosis
= 80 mg/kg BB
Mg obat
= 80 mg/kg x 22,2 . 10-3 kg = 1,78 mg
Volume pemberian
= dosis x 1 ml
stok = 1,78 mg
x 1 ml
50 mg = 0,04 ml
d. Pada mencit no IV: Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml Dosis
= 80 mg/kg BB
Mg obat
= 80 mg/kg x 30,6 . 10-3 kg = 2,45 mg
Volume pemberian
= dosis x 1 ml stok = 2,45 mg x 1 ml 50 mg = 0,05 ml
e. Pada mencit no V: Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml Dosis
= 80 mg/kg BB
Mg obat
= 80 mg/kg x 33,1 . 10-3 kg = 2,65 mg
Volume pemberian
= dosis x 1 ml stok = 2,65 mg x 1 ml 50 ml = 0,05 ml
f. Pada mencit no VI: Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml Berat badan mencit + tara
= 103,8 g
Berat tara
= 74,2 g -
Berat mencit
29,6 g
Dosis = 80 mg/kg BB Mg obat
= 80 mg/kg x 29,9 . 10-3 kg = 2,39 mg
Volume pemberian
= dosis x 1 ml stok = 2,39 mg x 1 ml 50 mg = 0,05 ml
VI. PEMBAHASAN
Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dalam proses metabolisme dapat terjadi metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP (cytochrome P450). Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8) Pada praktikum kali ini induktor yang digunakan adalah luminal pada dosis 80 mg/kg BB. Fenobarbital merupakan obat yang larut dalam lemak yang dapat menginduksi sintesis enzim metabolisme di hati dan mukosa saluran cerna. Obat ini dapat menginduksi hampir semua isoenzim CYP. Jika metabolit yang terjadi sedikit atau tidak mempunyai efek farmakologik, maka zat penginduksi mengurangi efek obat, sehingga dosis obat perlu ditingkatkan karena terjadi toleransi farmakokinetik, hal ini yang memungkinkan mencit pada percobaan induksi ada yang tidak tidur. Efek induksi tersebut dapat hilang apabila penggunaan penginduksi tersebut dihentikan. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)
Sedangkan
untuk
inhibitor
obat
yang
digunakan
adalah
simetidin.
Berkebalikan dengan luminal, simetidin dapat menghambat sitokrom P450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat lain yang merupakan substrat enzim tersebut akan terakumulasi
bila diberikan bersamaan dengan
simetidin. Dan luminal adalah obat yang metabolismenya dipengaruhi oleh simetidin. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 283) Inhibisi enzim metabolisme sendiri hambatannya terjadi secara langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi dapat juga nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya irreversibel). (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8) Melihat dari interaksi yang terjadi apabila penggunaan inhibitor bersamaan dengan obat yang terpengaruhi metabolismenya dengan inhibitor tersebut, hal tersebut yang menjelaskan kenapa durasi yang lama terjadi pada mencit yang diberi simetidin. Perlu dijadikan perhatian bahwa sustrat isoenzim CYP merupakan obat dengan margin of safety yang sempit, maka hambatan metabolismenya akan menyebabkan efek toksisk sehingga dosis substrat
harus diturunkan jika hendak
diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) karena akumulasi obat substrat berakibat membahayakan. (Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)
VII. KESIMPULAN Karena bereaksi setelah terjadi proses metabolisme, maka pemberian induktor dan inhibitor sangat berpengaruh pada durasi waktu tidur mencit, sedangkan untuk onset seharusnya memberikan hasil yang hampir sama karena cara pemberiannya sama.
Apabila terdapat mencit yang tidak tidur dimungkinkan telah terjadi toleransi terhadap obat yang diberikan. Inhibitor merupakan senyawa yang menghambat proses metabolisme, sedangkan induktor merupakan senyawa yang meningkatkan aktivitas dan kapasitas enzim pemetabolisme. Dari praktikum tersebut diperoleh hasil : No 1 2 3
Perlakuan Inhibitor Induktor Kontrol
Rerata Onset 27.3 36.6 65.8
Rerata Durasi 286.2 120.6 268.2
VIII. DAFTAR PUSTAKA
Tjay, Tan Hoan,dkk . 2007. Obat-obat Penting. PT. Ekex Media Komputindo Gramedia: Jakarta
Anonim. 1995. Farmakologi dan Terapi edisi V. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta
Anief, Moch. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh. Universitas Gadjah Mada Pers : Jogjakarta
