Metabolismo de los carbohidratos durante el período de ayuno Valmore Bermúdez P. MD, MPH, PhD
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Vías del metabolismo de Carbohidratos activas durante el período de Ayuno
• Degradación Degrada Degr adación ción del Glucógeno Glucógen Glucó geno o • uconeo ucon uc oneog eog ne nes nes s
DEGRADACI N DEL LU EN
Vías del metabolismo de Carbohidratos activas durante el período de Ayuno • Degradación del Glucógeno – – Esta vía ocurre en el período interinter -prandial o el período de ayuno. – – Los únicos tejidos con capacidad importante de síntesis/degradación de glucógeno son el hígado y el tejido muscular. – – La duración de los depósitos de glucógeno es variable, pero en un individuo en relativo reposo es de unas 6 a 8 horas. – – Esta vía ocurre en el citosol citosol..
Degradación del glucógeno hepático Vs degradación del glucógeno muscular • Degradación del Glucógeno Muscular – – Genera como producto final GlucosaGlucosa-1-P – – La lucosa 11-P se isomeriza a GlucosaGlucosa-6-P – – La glucosaglucosa-6-P entra a la vía glucolítica glucolítica
– Degradación del Glucógeno Hepático – – Genera como producto final Glucosa libre – – La glucosa sale al torrente sanguíneo a favor de su gradiente de concentración.
Figura 1. Degradación del glucógeno durante el ayuno en el tejido muscular y hepático. El glucógeno muscular se degrada hasta Glucosa-6-Fosfato para ingresar a la glucólisis y rendir piruvato para el uso exclusivo en el mismo músculo. Este órgano es incapaz de exportar glucosa debido a que durante el ayuno los transportadores de glucosa Glut-4 no se encuentran en la membrana plasmática debido a la baja concentración de insulina durante este momento. Por otro lado, el músculo no posee la enzima encargada de catalizar la conversión de la Glucosa-6-Fosfato en Glucosa libre (Glucosa-6-Fosfatasa), por lo que en el supuesto caso de que hubiesen transportadores éstos serían incapaces de transportar a la Glucosa-6-Fosfato. Por el contrario, en la célula hepática puede generarse glucosa libre capaz de salir de esta célula gracias a la presencia tanto de glucosa-6fosfatasa y Glut-2. Debe recordarse que el Glut-2 se encuentra constitutivamente expresado en la membrana del hepatocito y no requiere la presencia de insulina para traslocarse a la membrana
Degradación del glucógeno hepático Vs degradación del glucógeno muscular • En conclusión – El hígado es un órgano solidario, porque usa su – glucógeno para degradarlo a glucosa durante el ayuno, y luego, liberar esta glucosa al plasma. – Por este motivo el Hígado es el órgano por – excelencia que regula los niveles de glucosa plasmática en AYUNO. – El músculo es egoísta, pues usa su glucógeno – para generar glucosa para sí mismo.
Enzima reguladora
Figura 2. Pasos de la degradación del glucógeno. A) La enzima Glucógeno Fosforilasa ataca a la molécula de glucógeno rompiendo los enlaces lineales a-14 con la introducción de un fosfato proceso que se conoce como fosforólisis. El producto de este proceso son moléculas de Glucosa-1-Fosfato que dependiendo del tejido se convertirán en Glucosa-6-Fosfato para ser derivadas a la glucólisis (músculo) o a glucosa libre (Hígado). B) Cuando la actividad de esta enzima llega a cuatro residuos de glucosa de una ramificación actúa la enzima glucano transferasa que transfiere tres residuos a una cadena lineal dejando expuesta la ramificación a16, sitio en el que actúa la enzima desramificante que rompe por hidrólisis el punto de ramificación originando una molécula de glucosa libre (C). En D Se aprecia nuevamente la actividad de la Glucógeno Fosforilasa rompiendo los enlaces a-14 culminando con el ciclo.
Figura 3. Regulación de la degradación del glucógeno en músculo e hígado durante el ayuno. El incremento en al concentración sanguínea de adrenalina estimula los receptores a adrenérgicos en el músculo esquelético que produce un incremento en la concentración de Ca++ intracelular vía síntesis de Diacilglicerol e IP3 como segundos mensajeros. El incremento de Ca++ en el citosol estimula a la enzima clave GSK-2, una serin/treonin cinasa que activa por fosforilación a la fosforilasa b convirtiéndola a su forma activa (fosforilasa a). Un mecanismo alternativo de activación a nivel del músculo se lleva a cabo mediante la participación de otra cinasa llamada AMPK (Cinasa activada por al AMP). En este caso, el incremento en la concentración de AMP durante el ayuno activa a esta enzima la cual fosforila a la GSK-2 en residuos de serina lo que conduce a su activación. En el tejido hepático (Izquierda) la activación de la fosforilasa del glucógeno se lleva a cabo mediante la estimulación de los receptores de glucagón y b adrenérgicos que estimulan a la enzima PKA que fosforila a la GSK-2 que finalmente activa a la fosforilasa del glucógeno.
GLUCONEOG NESIS
Vías del metabolismo de Carbohidratos activas durante el período de Ayuno
Gluco--neo neo--génesis • Gluco – – Esta vía ocurre en el período de período de ayuno. – – Los únicos tejidos con capacidad importante para realizar gluconeogénesis son el Hígado y el Riñón. – – En esta vía se sintetiza glucosa a partir de compuestos que no son carbohidratos. – – Estos compuestos reciben el nombre de sustratos gluconeogénicos gluconeogénicos..
Vías del metabolismo de Carbohidratos activas durante el período de Ayuno • Gluco Gluco--neo neo--génesis – – Los sustratos gluconeogénicos mas importantes son: Aminoácidos gluconeogénicos Lactato Glicerol – – Una parte de esta vía ocurre en la mitocondria y otra en el citosol citosol.. – – Esta vía usa buena parte de la vía glucolítica glucolítica pero en sentido inverso.
Figura 4. Esquema general de la Gluconeogénesis. Esta vía metabólica tiene por objeto producir glucosa libre y exportarla hacia la circulación sanguínea para suplir a los tejidos que dependen solo de glucosa para su supervivencia, estos son, tejido nervioso, eritrocito, glóbulos blancos y algunos tejidos del embrión en desarrollo. Obsérvese que esta vía es alimentada por varios tipos de sustratos (Círculos y óvalos grises) en especial algunos aminoácidos, Lactato y Glicerol-3-Fosfato, los cuales en conjunto se denominan sustratos gluconeogénicos, los cuales convergen (excepto el Glicerol-3-fosfato) en Malato, el cual sale de la mitocondria y se oxida a oxaloacetato que luego por a enz ma os oeno ruva o ar ox c nasa (PEPCK) lo convierte en Fosfoenolpiruvato. Estos pasos permiten el salto de la reacción de conversión de Piruvato a oxaloacetato el cual es irreversible. El fosfoenolpiruvato ahora puede seguir escalando la glucólisis hasta la próxima reacción irreversible, es decir, de Fructosa-1,6-Difosfato a Fructosa-6-Fosfato, donde una enzima especial de la gluconeogénesis llamada Fructosa-1,6Difosfatasa genera Fructosa-6-Fosfato. Finalmente, la Glucosa-6-Fosfatasa, cataliza la última reacción irreversible generando glucosa libre.
Figura 5. Gluconeogénesis a partir del Glicerol. La principal fuente de glicerol como sustrato gluconeogénico se deriva de la hidrólisis de los triacilglicéridos del tejido adiposo. Este glicerol difunde hacia la sangre desde donde es transportado al hígado donde es fosforilado a glicerol-3-Fosfato y luego convertido en Fosfato de dihidroxiacetona (FDA) la cual ingresa a la gluconeogénesis generando glucosa que es exportada al torrente circulatorio.
Figura 6. Gluconeogénesis a partir del Lactato. El músculo en condiciones de hipoxia y el eritrocito (durante las 24 horas) producen Lactato como metabolito final de la glucólisis, el cual difunde hacia el torrente circulatorio desde donde es transportado al hígado. Una vez en el hepatocito el lactato es oxidado a piruvato por la enzima Lactato deshidrogenasa y luego derivado a la gluconeogénesis, es decir, convertido en oxaloacetato por la Piruvato Carboxilasa y luego en fosfoenolpiruvato por la PEPCK. Finalmente, la glucosa producida es vertida en la sangre. Cuando el eritrocito vuelve a tomar la glucosa y la convierte en lactato se establece el llamado ciclo de Cori.
Figura 7. Gluconeogénesis a partir de aminoácidos gluconeogénicos. Note como dos aminoácidos, el ácido aspártico y el ácido glutámico pueden transaminarse a sus respectivos alfa-cetoácidos, los cuales son intermediarios del ciclo de Krebs que serán convertidos el Malato para proseguir con la gluconeogénesis. Para este paso se utilizan enzimas llamadas transaminasas que utilizan al fosfato de piridoxal como coenzima. El grupo amino liberado por el aminoácido es transferido a la síntesis de urea en el hígado.
Regulación de la Gluconeogénesis • Enzimas reguladoras – – Piruvato carboxilasa – – os oeno p ruva o car ox c nasa – – FructosaFructosa-1,61,6-difosfatasa – – Glucosa Glucosa--6-fosfatasa
Regulación de la Gluconeogénesis • Piruvato Carboxilasa Carboxilasa:: Convierte el
Piruvato en Oxaloacetato – Utiliza ATP y CO2 – – Enzima dependiente de Biotina – – Regulación: – Inducida por el Glucagón Glucagón,, adrenalina y cortisol.. cortisol Reprimida por la insulina La Acetil Acetil--CoA es su modulador alostérico positivo
Regulación de la Gluconeogénesis • Fosfoenolpiruvato carboxicinasa: carboxicinasa:
Convierte el Oxaloacetato en Fosfoenol piruvato – Utiliza GTP y CO2 – – Enzima dependiente de Biotina – – Regulación: – Inducida por el Glucagón Glucagón,, adrenalina y cortisol.. cortisol Reprimida por la insulina
Figura 18. Estructura del promotor de la enzima Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa, una de las enzimas clave de la gluconeogénesis. Note que este promotor esta dividido en 4 regiones bien definidas en las cuales se unen diversas clases de factores de transcripción como el SREBP-1, PPar, RAR, COUP, HNF-4,3, GCR, TirHR, entre otros, a los cuales se acoplan tres tipos de Co-Activadores: PGC-1, SRC-1 y CBP/p300. Para más información, ver texto.
Regulación de la Gluconeogénesis • Fructosa Fructosa--1,6 difosfatasa difosfatasa:: Convierte la
Fructosa--1,6 Fructosa 1,6--difosfato en F F--6-Fosfato – Es una hidrolasa – – – egu egu ac ac n: n: Inducida por el Glucagón Glucagón,, adrenalina y cortisol.. cortisol Reprimida por la insulina Activada por el AMPc (PKA) Inactivada por: FF-2,6 BF, AMP, Insulina: PP1
Figura 19. Estructura del promotor de la enzima Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa, una de las enzimas clave de la gluconeogénesis. Note que este promotor esta dividido en 4 regiones bien definidas en las cuales se unen diversas clases de factores de transcripción como el SREBP-1, PPar, RAR, COUP, HNF4,3, GCR, TirHR, entre otros, a los cuales se acoplan tres tipos de Co-Activadores: PGC-1, SRC-1 y CBP/p300. Para más información, ver texto.
Regulación de la Gluconeogénesis • Glucosa Glucosa--6-fosfatasa: Convierte la
Glucosa--6-fosfato en Glucosa libre Glucosa – Es una hidrolasa – – – egu egu ac ac n: n: Inducida por el Glucagón Glucagón,, adrenalina y cortisol.. cortisol Reprimida por la insulina
Gracias por vuestra atención
