OBAT ANTI HIPERTENSI
PENDAHULUAN Hiperte Hipertensi nsi adalah adalah penya penyakit kit yang yang bersifa bersifatt multifa multifakto ktorial rial.. Tetapi etapi obat obat dituju ditujukan kan pada pada penuru penurunan nan tekana tekanan n darah darah melalu melaluii efek farmako farmakodin dinami amik k obat obat bersangkutan pada organ pengendalian pengendalian darah. Tekanan darah ditentukan oleh faktor utama yaitu !urah jantung dan resistensi perifer" sedangkan !urah jantung adalah hasil kali denyut jantung dan isi sekun!up. #esarnya isi sekun!up ditentukan oleh kekuatan konstruksi miokard dan $olume darah yang kembali ke jantung yang terakhir. %ni merupakan selisih dari $olume darah total dan $olume darah yang ditampung dalam $ena. &esistensi perifer merupakan gabungan resistensi pada pembuluh darah 'arteri dan arteriol( dan resistensi akibat akibat darahnya darahnya sendiri sendiri '$iskositas '$iskositas darah(. &esistansi pembuluh pembuluh darah disebabkan oleh tonus otot polos arteri dan arteriola dan oleh berkurangnya elastisitas dinding pembuluh darah" yang terakhir ini akibat arteriosklerosis yang terjadi dengan meningkatnya usia. #esarnya tekanan darah sistolik ditentukan terutama oleh isi sekun!up dan ke!epatan ejeksinya" sedangkan tekanan darah diastolik ditentukan oleh resistensi perifer dan denyut jantung 'karena denyut denyut jantung menentukan )aktu diastolik(.
*
Denyut +antung
-ontraktilitas Alokrad
,urah semenit
,urah +antung
Tekanan Darah
Tekanan Tekanan Perifer Per ifer
Aliran Darah #alik
olume Plasma
-apasitas $ena
Dari skema di atas ter!ermin ada / organ yang terlibat dalam pengaturan tekanan darah" yaitu0 *. Arteri Arteriola ola"" mengat mengatur ur tekan tekanan an perife perifer. r. . enul dan dan e ena" mengatu mengaturr aliran darah darah balik. balik. 1. 2injal" 2injal" mengen mengendal dalika ikan n $olum $olumee sirkula sirkulasi3p si3plasm lasma. a. /. +antun +antung" g" menen menentuk tukan an besar besar !urah !urah sekun!u sekun!up. p. -erj -erjaa dari dari ke!e ke!epa pata tan n ma!am a!am orga organ n peng pengen enda dali li teka tekana nan n dara darah h ini ini dikoordinasi oleh sistem refleks" yaitu0 *. sist sistem em sar saraf af sim simpa pati tik k . sistem sistem &enin4 &enin4Ang Angiot iotensi ensin4A n4Aldo ldoter teron. on. Dari uraian di atas" paling sedikit terdapat 5 sistem pengaturan tekanan darah yang bekerja sama dalam menentukan tekanan darah" yaitu0 *. 6eka 6ekani nism smee #aro #arores resep epto tor r #ila tekanan darah naik akan merangsang merangsang 7baroreseptor8 7baroreseptor8 yang terletak di sinus sinus !aroti! !aroti!us us dan ar!us ar!us aorta" aorta" selanju selanjutny tnyaa merang merangsan sang g pusat pusat $asomo $asomotor tor dan dengan melalui sistem saraf otonom menyebabkan jantung berdenyut lebih pelan dan dilatas dilatasii pembul pembuluh uh darah darah perife perifer. r. Akiba Akibatny tnyaa tekana tekanan n darah darah turun turun menjad menjadii normal kembali.
. 6eka 6ekani nism smee kem kemor orese esept ptor or #ila tekanan darah sistolik turun di ba)ah 59 mmHg" maka kemoreseptor yang terletak di sinus !aroti!us dan aorta akan terangsang oleh penurunan : dan peningkatan ,:. rangsangan diteruskan ke pusat $asomotor dan menyebabkan tekanan darah kembali menjadi normal. 1. ;istem ;istem ;;N ;;N saraf pusa pusatt terhadap terhadap rangs rangsang ang iskem iskemik ik #ila tekanan darah sistolik turun sangat rendah di ba)ah /9 mmHg" maka terjadi iskemik di pusat $asomotor dan merangsang seluruh sistem simpatik yang menyeb menyebabk abkan an $asoko $asokonst nstrik riksi si pembul pembuluh uh darah darah perife periferr dan mema!u mema!u akti$i akti$itas tas jantung sehingga tekanan darah menjadi normal normal kembali. /. 6ekanisme 6ekanisme &enin4angio &enin4angiotensin tensin4 4aasokonstrikt sokonstriktor or #ila #ila tekana tekanan n darah darah sistol sistolik ik turun turun kurang kurang dari *99 mmHg" mmHg" maka maka akan akan merangsang merangsang ginjal ginjal untuk mengeluarkan mengeluarkan rennin rennin yang yang mendorong mendorong pembentuk pembentukan an angiot angiotensi ensin n % selanju selanjutny tnyaa angiot angiotensi ensin n %% yang yang menyeb menyebabk abkan an $asoko $asokonst nstrik riksi si pembuluh darah perifer dan tekanan darah naik menjadi menjadi normal. <. 6eka 6ekani nism smee streo streoss relak relaksas sasii #ila #ila tekana tekanan n darah darah naik naik terlalu terlalu tinggi tinggi"" maka maka pembul pembuluh uh darah darah dengan dengan perlahan4lahan akan memanjang yang menyebabkan menyebabkan tekanan darah menjadi turun. =. 6ekani 6ekanisme sme 7,apil 7,apillary lary4>lu 4>luid id ;hift8 ;hift8 #ila tekanan darah naik maka tekanan dalam kapiler akan meningkat pula dan menyebabkan transsudasi !airan dari sirkulasi keluar" sehingga $olume darah berkurang dan tekanan darah turun menjadi menjadi normal. ?. 6ekani 6ekanisme sme 2injal 2injal ,airan ,airan Tubuh Tubuh #ila tekanan darah turun di ba)ah normal maka ginjal akan mengurangi pengeluaran air dan garam" maka terjadi penumpukan air dan garam dalam tubuh sehingga $olume !airan tubuh meningkat dan tekanan darah naik kembali menjadi normal. 5. 6eka 6ekani nism smee aldo aldost stero eron n Penurunan tekanan darah merangsang pengeluaran renin oleh ginjal" dan menyebabkan kenaikan angiotensin %% yang merangsang pengeluaran aldosteron oleh kelenjar adrenal. Aldosteron ini mempunyai efek reabsorpsi garam melalui
1
tubuli tubuli ginjal ginjal sehing sehingga ga kadar kadar garam garam dalam dalam tubuh tubuh mening meningkat kat dan merang merangsan sang g pengeluaran ADH yang menyebabkan penumpukan air dalam tubuh" maka tekanan darah naik menjadi normal.
;elain 5 sistem kontrol tekanan darah ini" terdapat pula beberapa faktor yang ikut mempengaruhi tekanan darah" yaitu0 a. Anti Anti Diu Diure reti tik k Hor Hormo mon n 'ADH 'ADH(( b. #ahan $asodilator yang dikeluarkan pada kerusakan jaringan. jaringan. !. -ont -ontro roll 7>eed 7>eed #a!k #a!k88 dari dari 7pro 7prosta stagl glan andi din8 n8 terh terhad adap ap fung fungsi si ginj ginjal al dan dan tahanan perifer. d. 6ekanisme 6ekanisme $asodilato $asodilatorr dan $asikonst $asikonstrikto riktorr lain yang yang belum diketahui. diketahui. ;istem ;istem kontro kontroll tekana tekanan n darah darah melalu melaluii mekani mekanisme sme *" " dan 1 bekerja bekerja paling !epat" hanya dalam beberapa detik" yaitu terhadap perubahan tekanan darah yang mendadak. ;edangkan mekanisme /" < dan = bekerja dalam )aktu sedang 'beberapa menit sampai beberapa jam(. ja m(. 6ekanisme ? dan 5 bekerja paling lambat" tetapi tetapi mempun mempunya yaii efek paling paling lama lama dan merupa merupakan kan mekani mekanisme sme kontro kontroll yang yang sangat penting dalam menjaga tekanan darah untuk )aktu yang tidak terbatas. Pada keadaan hipertensi pengaturan tekanan darah tetap merupakan fungsi dari organ dan sistem refleks tersebut" tetapi di atur pada ambang yang lebih tinggi" atau mungkin terjadi peningkatan fungsi yang berlebih pada salah satu atau lebih organ dan sistem refleks. #erarti penurunan tekanan darah yang konsisten pada penderita hipertensi dapat dilakukan dengan memberi obat4obat yang dapat menekan menekan fungsi organ3sistem organ3sistem refleks tersebut. tersebut. %ni merupakan merupakan dasar pemikiran yang sekarang kita anut dalam menurunkan tekanan darah penderita hipertensi.
PAT:2ENE;%; H%PE&TEN;% ;eoran ;eorang g dikata dikatakan kan hiperte hipertensi nsi bila bila terjadi terjadi pening peningkat katan an tekana tekanan n darah darah diastolik dan atau sistolik yang persisten atau kronik. Diagnosisnya di tegakkan berdasarkan pengukuran pada sedikitnya dua kali kunjungan karena tekanan darah seseorang berfluktuasi. #ila nilai rata4rata dari dua kali pengukuran tekanan darah diastolik pada sedikitnya kunjungan dua kali berturut4turut selalu @9 mmHg atau
/
lebih" atau bila nilai rata4rata dari beberapa kali pengukuran tekanan darah sistemik pada sedikitnya dua kunjungan berturut4turut selalu lebih dari */9 mmHg" maka penderita ini dinyatakan hipertensi. Peningkatan tekanan darah pada satu kali kunjungan saja hanya merupakan tanda bah)a diperlukan obser$asi lebih lanjut. -lasifikasi hipertensi dibedakan berdasarkan tingginya tekanan darah" derajat kerusakan organ dan etiologinya. ;eseorang dikatakan menderita hipertensi labil bila tekanan darah tidak selalu berada dalam kisaran hipertensif. Pada hipertensi akselerasi" peningkatan tekanan darah terjadi progresif dan !epat" disertai kerusakan $askuler yang terlihat pada funduskopi sebagai perdarahan retina tetapi tanpa papil udema. Hipertensi maligna adalah hipertensi akselerasi yang disertai papil udema pada keadaan ini tekanan darah sering kali lebih dari 993*/9 mmHg. #erdasarkan etiologinya" hipertensi dibagi atas hipertensi esensial dan hipertensi sekunder. *. Hipertensi sekunder0 Dalam hal ini kenaikan tekanan darah disebabkan oleh karena penyakit lain atau hal lain yang jelas menyebabkan kenaikan tekanan darah . . Hipertensi primer 'esensial hipertensi" idiopatik hipertensi( Dalam keadaan ini penyebab kenaikan tekanan darah adalah tidak jelas atau sama sekali tidak diketahui.
H%PE&TEN;% ;E-UNDE& *. -arena :bat4obatan a. Amine ;impatomimetik Agonist
'alfa(
adrenoreseptor"
bila
diberikan
se!ara
intra
$ena
menyebabkan kenaikan tekanan darah. ,ontoh0 pada penderita !ollaps karena hipotensi" pemberian pema!u alfa adrenoreseptor dapat menaikkan tekanan darah. b. -ontrasepsi :ral Efek samping dari penggunaan kontrasepsi oral adalah terjadinya kenaikan tekanan darah.
<
. Hormonal Pada hipertiroid atau pemberian hormon tiroid dapat menyebabkan kenaikan tekanan sistolik. 1. Tumor Hipertensi pada penderita feokromositoma disebabkan karena adanya katekolamin 'noradrenalin( yang diproduksi oleh jar ingan kromatin tumor. /. -elainan 2injal Penyakit ginjal seperti glomerulonephritis" renal periarteritis nodusa" diabetes renal" penyakit amilloldosis dan lain4lain dapat menyebabkan kenaikan tekanan darah. Hipertensi g i n j a l
'renal hipertensi( ini disebabkan karena
pelepasan renin dari sel juntaglomerulus" selanjutnya akan mengaktifkan angiotensin %% dan menyebabkan sekresi aldosteron. <. 6ineralokortikoid Hipertensi. ,ontoh0 sindroma ,ushings. =. Hipertensi Neurogenik. Perubahan dalam pusat
pengatur di otak yang berhubungan depan
emosi"ketegangan pikiran atau kesibukan dan juga perubahan akti$itas saraf simpatik mulai dari Hipotalamus sampai ke ujung saraf adrenergik yang menyebabkan kenaikan tonus sinpatife aksn menyebabkan timbulnya hipertensi.
H%PE&TEN;% P&%6E& Hampir 59 B @9C hipertensi merupakan hipertensi primer. 2ejala tekanan darah tinggi merupakan gambaran klinik yang menonjol" tanpa dapat diketahui adanya penyakit kelainan lain yang menyebabkannya. Pada hipertensi baik primer maupun sekunder" tekanan darah yang tinggi untuk )aktu yang lama akan menyebabkan kelainan sekunder pada alat tubuh yang khas untuk sindroma hipertensi lanjut. #ila tekanan darah yang tinggi ini dapat diturunkan maka komplikasi tersebut dapat di!egah" atau paling tidak dikurangi.
=
P&:2N:;%; H%PE&TEN;% #eberapa faktor jelas mempengaruhi prognosis hipertensi" terutama hipertensi esensial" yakni umur" jenis kelamin" kebiasaan merokok" kadar kolesterol serum"glukosa darah"berat badan dan akti$itas renin plasma. 6akin muda usia penderita se)aktu mulai menderita hipertensi" makin buruk prognosisnya. Hipertensi pada pria lebih buruk prognosisnya dibandingkan pada )anita yang usianya sama. :leh karena aterosklerosis yang prognosif selalu menyertai hipertensi" maka faktor4faktor risiko terjadinya aterosklerosis misalnya peningkatan kolesterol serum" glukosa darah" dan3atau merokok" memperburuk prognosis hipertensi. Demikian juga peningkatan akti$itas renin plasma memperburuk
prognosis
hipertensi"
sedangkan
peningkatan
berat
badan
meningkatkan tekanan darah. Apapun penyebabnya" hipertensi yang tidak diobati akan memperpendek umur penderita karena terjadinya komplikasi. Proses arteriosklerosis" yang ditentukan terutama oleh kadar serum LDL4kolesterol dan HDL4kolesterol" diper!epat oleh hipertensi dan per!epatannya sebanding dengan keparahan hipertensinya.
Per!epatan
proses
arteriosklerosis ini
dapat
menimbulkan
komplikasi aterosklerotik berupa angina pe!toris" infark miokard dan infark serebral. Di samping itu hipertensi sendiri dapat menyebabkan kerusakan organ" misalnya hipertrofi $entrikel kiri" gagal jantung kongestif" perdarahan otak" kerusakan ginjal"dan disse!ting aorti!aneurysm. ;elanjutnya" hipertensi juga dapat berkembang menjadi hipertensi akselerasi atau hipertensi maligna" yang ditandai dengan nekrosis arteri yang fibrinoid. %ni terlihat pada biopsi ginjal" pada funduskopi sebagai perdarahan dan eksudat retina dengan atau tanpa papil udem" dan pada otak sebagai ensefalopati hipertensif. >rekuensi terjadinya semua komplikasi ini meningkat dengan makin tingginya peningkatan tekanan darah. -ematian akibat hipertensi merupakan kematian kardio$askuler" dengan penyakit jantung koroner'infark miokard dan kematian mendadak( sebagai penyebab utama" diikuti dengan penyakit serebro$askuler 'terutama stroke( dan penyakit jantung lainnya" misalnya gagal jantung kongestif. +umlah kematian
?
kardio$askular meningkat dengan tajam sejak usia <9 tahun ke atas dengan kematian akibat infark miokard 41 kali kematian akibat stroke. 6eskipun penyakit jantung koroner merupakan komplikasi hipertensi yang paling sering terjadi" tetapi sebagaimana telah disebutkan" komplikasi aterosklerotik ini kejadiannya tidak hanya tergantung pada tingginya tekanan darah tetapi juga pada faktor4faktor risiko lainnya" yakni misalnya kadar serum kolesterol 'faktor utama(" merokok" diabetes melitus dan lain4lain. 6engingat prognosis yang buruk ini maka e$aluasi penderita hipertensi ditujukan untuk mengetahui 1 hal berikut0 *. ada tidaknya etiologi yang jelas dan yang mungkin dapat diperbaiki . ada tidaknya komplikasi pada organ dan 1. ada tidaknya faktor risiko kardio$askuler lainnya. Untuk mengetahui ini" dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap serta beberapa pemeriksaan laboratorium yang rele$an.
P&%N;%P PEN2:#ATAN H%PE&TEN;% Tujuan
pengobatan
hipertensi
adalah
untuk
men!egah
terjadinya
morbiditas dan mortalitas akibat tekanan darah tinggi. %ni berarti tekanan darah harus diturunkan dan dipertahankan pada tekanan darah normal bila mungkin" atau lebih realistik pada
tekanan darah serendah mungkin yang tidak
mengganggu fungsi ginjal" otak maupun jantung" atau menimbulkan gejala4gejala yang tidak dapat di toleransi. Telah terbukti bah)a makin rendah tekanan darah diastolik dan sistolik" makin baik prognosisnya. Tetapi pada penderita dengan penyakit jantung iskemik" prognosis kembali memburuk bila tekanan darah diturunkan sampai 5< mmHg.
PED:6AN U6U6 TE&AP% ANT%H%PE&TEN;% penderita dengan hipertensi berat harus segera diobati sedangkan penderita dengan hipertensi sedang dan ringan perlu dipastikan lebih dulu dengan pengukuran ulang. Untuk hipertensi sedang" pengukuran ulang dilakukan dalam )aktu 6inggu dan bila tekanan darah diastolik rata4rata persisten *9< mmHg
5
atau lebih penderita mulai diobati. #ila tekanan darah diastolik rata4rata turun di ba)ah *9< mmHg" maka dilakukan pengukuran ulang sekali lagi dalam )aktu 6inggu lagi" dan selanjutnya sama dengan pada hipertensi ringan. Pada hipertensi ringan" pengukuran ulang dilakukan pada sedikitnya kunjungan lagi dalam )aktu / 6inggu" dan penderita dengan tekanan darah diastolik rata4rata selalu *99 mmHg atau lebih mulai diobati dengan antihipertensi. :bat anti hipertensi juga mulai diberikan kepada penderita dengan tekanan darah diastolik rata4rata di ba)ah *99 mmHg bila di sertai dengan kerusakan
organ
dan3atau
faktor4faktor
risiko
lainnya
untuk
penyakit
kardio$askuler" yakni umur di atas <9 tahun" pria merokok" hiperkolesterolemia" diabetes melitus atau ri)ayat keluarga dengan komplikasi kardio$askuler yang serius" penderita dengan tekanan darah diastolik kerusakan organ atau faktor4 faktor risiko lainnya diberi terapi nonfarmakologik tanpa obat antihipertensi" dan penderita diamati selama 1 bulan. Penderita yang tekanan darah diastoliknya selalu di atas @/ mmHg mulai diberi antihipertensi" sedangkan yang tetap dalam kisaran @94@/ mmHg tanpa faktor4faktor risiko lainnya diteruskan dengan terapi nonfarmakologik tanpa obat tetapi harus diperiksa kembali setiap 14= bulan. 6ereka yang tekanan darah diastoliknya kemudian naik menjadi @< mmHg atau lebih dan menetap pada pemeriksaan ulang mulai diobati dengan antihipertersi.
-LA;%>%-A;% :#AT ANT%H%PE&TEN;% #erdasarkan tempat kerjanya obat antihipertensi dapat dibagi atas beberapa kelompok" yaitu0 A. D%U&ET%-A *. Tiaid0
-lorotiaid 6etiklotiaid -lortalidon
. ,loretik -uat0
>urasemid #usetamid
1. Urikosurik0
Tiorynafen
/. Hemat -alium0 ;pironolaktor
@
Triameteren Amilorid #. PELE6A; :T:T P:L:; A;-ULE& 'A;,:D%LAT:&( •
Hidralain
•
PinoFidil
• Nifeddipin ',a4antagonist( • Nitroprusid •
erapamil
,. :#AT4:#AT ;%6PAT:L%T%- *. #ekerja sentral0 &eserpin 6etil Dopa -lonodin. . #ekerja perifer0 2uanetidin >entolamin Penoksi #enamin Praosin 'Alfa4alfa bloker( Labetalol 'Alfa4beta bloker( 1. Penyekat Adrenoseptor0 Propanolol :Fprenolol Allrenolol Pindolol ;otalol Tinolol A!ebutolol 6etoprolol Atenolol dan lain4lain. D. PEN2HA6#AT AN2%:TEN;%N *. Antagonis Angiotensin0
;aralamin
. Penghambat 7,on$erting enyme80 -aptopril
*9
D%U&ET%-A Pekerja pada ginjal mengeluarkan garam dan air diikuti dengan perurunan $olume !airan intraseluler dan !urah jantung. Pada permulaan terapi dengan diuretik" penurunan tekanan darah terutama timbul karena penurunan !urah jantung selanjutnya terjadi adaptasi yang menyebabkan !urah jantung kembali normal" tetapi adaptasi yang menyebabkan !urah jantung kembali normal" tetapi perurunan tekanan darah tetap dipertahankan melalui $asodilatasi perifer.
PELE6A; :T:T P:L:; A;-ULE& 'A;:D%LAT:&( Pekerja langsung melemaskan otot polos $askuler $asodilator ada pula yang bekerja melalui perubahan aliran kalsium dalam sel. Efek $asodilatasi tidak dile)atkan melalui adrenosept!r alfa atau beta.
:#AT4:#AT ;%6PAT:L%T%- #ekerja dengan !ara mengganggu Arserosis neuro hormonal" berbagai tempat sepanjang serabut saraf simpatis. 2olongan simpatolitik merupakan kelompok terbesar dan se!ara farmakologik dapat dibagi atas beberapa kelas0 *. -elompok simpatolitik yang bekerja sentral 6enurunkan tekanan darah dengan !ara yang belum diketahui semua obat dalam kelompok ini memperlihatkan penekan aliran keluar 'out flo)( dari simpatis sentral. -erja dari metil dapat diduga terjadi melalui metabolit aktifnya" metil norepinefrin yang mempunyai khasiat agonis yang kuat terhadap reseptor alfa yang terdapat di batang otak" sedang efek perifernya sedikit sekali. -lonidin di samping mempunyai efek sentral juga merupakan agonis yang potent terhadap reseptor alfa pas!asinaptik di saraf perifer. Agaknya perangsangan reseptor alfa sentral inilah yang menyebabkan penurunan 7!ut flo)8 simpatis sentral" sehingga tekanan darah turun. ;ebaliknya bila yang terangsang adalah reseptor alfa perifer tekanan darah dapat naik" seperti yang diperlihatkan oleh pemberian klonidane se!ara intra $ena.
**
. -elompok simpatolitik perifer Gang dapat menurunkan tekanan darah adalah penghambat ganglion penghambat neuron adrenergik dan penyekat adrenoseptor. Penghambat ganglion tidak lagi digunakan untuk pengobatan hipertensi" ke!uali trimtafan untuk mengatasi krisis hipertensi" karena obat ini selain bekerja pada ganglion parasimpatis" yang merupakan dasar bagi timbulnya berbagai efek samping. Penghambat neuron adrenergik adalah obat4obat yang mengalami ambilan 'uptake( ke dalam ujung saraf simpatik. :bat4obat ini dapat menyingkirkan ambilan NE" serta mendepak NE ke
luar
dari
$esikel
sehingga
terjadi
kelumpuhan ujung saraf simpatik. 1. Penyekat adreno!eptor. Adalah obat4obat yang struktur kimianya menyerupai 7neurotransmitter8 tetapi kerjanya adalah menghambat terjadinya ikatan antara reseptor dan neurotransmitter adrenergik. Penyekat adrenoseptor alfa menurunkan tekanan darah dengan !ara menghalangi kerja norenefrin pada adrenoeptor alfa yang ada pada otot polos $askuler . Penyekat adrenoseptor alfa dapat digolongkan atas yang selektif 'misalnya pranosin( dan non selektif 'misalnya0 >enoksibenamin(. Gang bekerja selektif adalah menghambat reseptor alfa pas!asinaptik" sedangkan yang non selektif bekerja pula pada reseptor alfa prasinaptik. Penyekatan adrenoseptor alfa prasinaptik menyebabkan terganggunya mekanisme kontrol umpan balik negatif dan ini merupakan sumber penyakit bagi penggunaan fenoksibenamin dalam praktek bila dibanding dengan praosin. Penyekat adrenoseptor beta menurunkan tekanan darah dengan !ara yang belum jelas diketahui. #erbagai tempat kerja di sentral diaselektif 'misalnya atenolol( menurunkan tekanan darah sama efektifnya dengan non selektif. #erarti penurunan tekanan darah oleh penyekat adrenoseptor beta hanya dile)atkan melalui reseptor beta *" sedangkan efek yang timbul karena penyekatan reseptor beta adalah merupakan sumber efek samping. Labetalol adalah penyekat adrenoseptor alfa dan beta yang kerjanya terutama lebih nyata pada adrenoseptor
*
beta. Tetapi pada penggunaan kronik belum jelas diketahui apakah efek penurunan tekanan darah terutama terjadi melalui reseptor alfa atau beta. PEN2HA6#AT AN2%:TEN;%N #ekerja dengan !ara menghambat pengaruh sistem renin angiotensin terhadap otot polos $askuler" dan mungkin pula ada efeknya terhadap korteks adrenal"ginjal dan batang otak. Ada dua antagonis angiotensin yaitu saralasin yang se!ara kompentitif bekerja menghambat angiotensin %% pada tingkat reseptornya dan kaptopril yang bekerja menghambat 7,on$erting Enym8 suatu enim yang berfungsi
memper!epat
pembentukan angiotensin
;elanjutnya bekerja pada sistem renin4angiotensin
%%
dari
angiotensin
%.
aldosteron" kaptopril. juga
menurunkan tekanan darah melalui sistem kinin dan sistem4sistem lain yang belum dapat diungkapkan. alaupun demikian suatu penelitian telah diperlihatkan bah)a penurunan tekanan darah yang dihasilkan mempunyai korelasi dengan tingkat akti$itas renin plasma sebelum pengobatan dan dengan penekanan ekskresi aldosteron dalam urine.
&E;P:N; H:6E:;TAT%- PADA PEN22UNAAN :#AT ANT% H%PE&TEN;% Pada penggunaan pengendali tekanan darah diimbangi oleh
akti$itas
organ lain yang ikut menentukan tekanan darah lebih lanjut dapat tertahan atau toleransi dan terjadi pada penggunaan satu ma!am obat anti hipertensi. Akti$itas
sistem
renin
angiotensin4aldosteron
dapat
terjadi
pada
penggunaan diuretik dan pelemas otot polos" menyebabkan kadar renin dan angiotensin meningkat dalam plasma dan penurunan tekanan darah lebih lanjut tidak terjadi dengan penambahan dosis. Penggunaan obat penyebab adrenoseptor beta dapat menahan sekresi renin" sedangkan penggunaan antagonis angiotensin menghalangi akti$itas angiotensin" sehingga penurunan tekanan darah lebih lanjut dapat di!apai. :bat4obat simpatolitik sentral penekanan sekresi renin yang lemah sedangkan simpatolitik perifer memperlihatkan efek yang tidak seragam terhadap sekresi renin.
*1
&espons hemeostatik kedua yang dapat terangsang se)aktu penggunaan obat anti hipertensi ialah berkembangnya retensi air dan garam yang dapat terjadi setiap )aktu bila tekanan perfusi ke ginjal menurun. 6ekanisme retensi air dan garam !enderung meniadakan penurunan tekanan darah" dan menjadi aktif pada pengobatan dengan obat pelemas otot atau simpataolitik. Tanpa disertai pemberian diuretik toleransi terhadap efek hipotensi dari kedua ma!am obat ini dapat berkembang" )alaupun tidak disertai dengan edema yang jelas. Untuk mengatasi toleransi ini terutama pada penderita dengan gangguan ginjal" diuretik kuat diberikan bersama. &efleks !ara reseptor dapat menjadi aktif pada penggunaan beberapa ma!am obat anti hipertensi" sehingga dapat terjadi stimulasi jantung melalui perangsangan
reseptor
beta"
atau
$asokonstriksi
melalui
perangsangan
adrenoseptor alfa. Hidralasin dan $asodilator lainnya menurunkan tekanan darah melalui penurunan resistensi perifer. -arena obat ini langsung bekerja pada otot polos arterio*" maka refleks homeostasis tetap tinggal utuh. #illa $asodilator digunakan se!ara tersendiri untuk menurunkan tekanan darah" akan timbul aktifasi refleks baroreseptor melalui sistem saraf simpatis. Denyut nadi dan kontraktilitas jantung meningkat" sehingga !urah jantung meningkat. Persamaan dengan aktifasi refleks ini terjadi pula aktifasi sistem renin4angiotensin4aldosteron yang dapat meniadakan efek hipotensif $asodilator. ;ebab itu penggunaan $asodilator dalam pengobatan hipertensi selalu didahului dengan simpatolitik dan diuretik.
E>E- ;A6P%N2 :#AT ANT% H%PE&TEN;% Pengetahuan yang seksama tentang efek samping obat anti hipertensi merupakan kun!i bagi pemilihan obat yang paling sesuai bagi setiap penderita. #erikut ini dibi!arakan efek samping yang kejadiannya dapat diramalkan serta yang dapat mempengaruhi pemilihan obat.
A. D%U&ET%-A *. Hipo$alemie
*/
Penurunan $olume sirkulasi dapat segera terjadi setelah diuretika dimulai atau se)aktu terapi intermiten. bahayanya mungkin terjadi hipotensi dan hiper$iskositas darah" yang pada penderita penyakit serebro$askuler dapat menimbulkan serangan iskemia otak. Pemakaian diuretika kuat harus dihindari pada penderita usia lanjut" dan terapi diuretika sebaiknya tidak diberikan pada penderita serangan iskemik otak sepintas.
. Hiperurisemia -ebanyakan diuretika dapat meningkatkan kadar asam urat dalam darah" yang diduga timbul karena peningkatan reabsorbsi asam urat ditubuli proFimal. 2ejala klinis dapat timbul pada sebagian ke!il penderita hiperurisemia.
1. Hipokalemia ;emua diuretika ke!uali dari kelompok hemat kalium meningkatkan sekresi kalium pada tubuli distal" hingga kadar kalium plasma menurun. -eadaan ini dapat berakibat ga)at pada penderita yang sedang menerima digitalis" atau penderita yang mengidap aldosteronisa primer" penyakit hepar" atau pada keadaan di mana deplesi - sudah ada sebelum pengobatan dimulai.
/. Hiperglisemia Diuretik tiamid dapat meninggikan kadar gula darah dan menimbulkan glikosuria pada orang normal dan pada penderita diabetes yang sudah terkontrol. Penderita diabetes dan orang4orang yang diketahui tidak toleran terhadap glukosa merupakan kontra indikasi relatif bagi terapi diuretik. Tetapi bila hipertensinya resisten terhadap obat lain atau disertai retensi !airan" maka diuretika tetap dapat diberikan.
<. Hiperkalsemia &eabsorbsi kalsium ditubuli proFimal meningkat pada penggunaan kronik diuretik" sehingga kadar kalsium darah meningkat. ;e!ara klinis keadaan ini tidak penting" ke!uali pada penderita yang sebelumnya sudah mengidap hiperkalsemia.
*<
#. PELE6A; :T:T P:L:; A;-ULE& Efek samping yang umum menyertai semua $asodilator ialah adanya tanda4tanda sirkulasi hiperkinetik" sakit kepala" dada berdebar dan telinga berdenyut dan adanya reseptor homeostatik berupa takikardi dan retensi air dan garam" ;emua keluhan ini !epat ditiadakan se!ara bersama oleh simpatolitik dan diuretik sehingga kedua obat ini harus digunakan mendahului" $asodilator. Efek samping yang spesifik untuk setiap $asodilator adalah sebagai berikut 0
*. Hidralasin ;indroma imunologik yang menyerupai lupus eritematosus sistemik merupakan
efek samping hidralain yang paling penting. #agi penderita
hipertensi yang mempunyai
ri)ayat lupus dalam keluarga sebaiknya obat ini
tidak digunakan. Penderita yang dikenal
sebagai asetilator lambat atau yang
menderita penyakit ginja*" sebaiknya dosis hidralain dibatasi guna menghindari efek samping imunologik tersebut.
. 6inosidil 6erupakan $asodilator kuat yang pada pemberian peroral bermanfaat untuk hipertensi yang rafrakter dan disertai kerusakan fungsi ginjal yang progresif. Tetapi obat ini dapat menimbulkan retensi !airan yang hebat dan penumpukan !airan di rongga perikardium. Hipertri!hosis dan pertumbuhan rambut halus pada muka merupakan efek samping yang sering pula dijumpai baik pada pria maupun )anita yang menggunakan obat ini.
,. ;%6PAT:L%T%- *. ;impatolitik ;entral ;emua ;impatolitik sentral dapat menimbulkan efek sedasi di siang hari" tetapi dapat berkurang bila pengobatan terus dilanjutkan. Di samping itu depresi berat dapat menyertai pemberian setiap simpatolitik sentral. :bat antidepresan
*=
trisiklik dapat mengganggu khasiat hipotensif klonidin dan metil4dopa yang diduga terjadi karena interaksi pada adrenoseptor alfa di batang otak. Pemberian simpatolitik sentral sebaiknya dihindari pada penderita depresi ke!uali bila simpatolitik perifer tidak bermanfaat. Pada penderita hipertensi berat juga diobati dengan klonidin putus obat dapat meman!ing timbulnya krisis hipertensi akibat peningkatan akti$itas simpatis. ;ikap yang pantas diambil untuk menghindari reaksi putus obat ini ialah tidak memberikan obat lain pada penderita yang sering kali tidak mematuhi peraturan minum. -elompok obat simpatolitik sentral dapat mengganggu fungsi seksual" yang pada pria sering kali dijadikan alasan untuk tidak minum obat. Efek samping lain yang dapat menyertai simpatolitik sentral ialah gangguan pen!ernaan dan hipotensi ortostatik.
. ;impatolitik Perifer Penghambat
neuron
adrenergik
misalnya
guanetidin"
sering
kali
menimbulkan hipotensi ortostatik" diare dan hambatan refleks ejakulasi. Efek hipotensi penghambat neuron adrenergik sangat terganggu oleh terapi dengan antidepresan trisiklik yang diduga terjadi karena adanya kompetisi dalam proses ambilan neuronal uptake di ujung saraf simpatis perifer. Penyekat adrenoseptor alfa sering kali menimbulkan hipotensi ortostatik. Hipotensi dilaporkan
berat terutama
se)aktu peningkatan dosis. >enomena dosis a)al ini dipermudah
timbulnya bila ada deplesi garam atau kegagalan fungsi ginjal. -emungkinan timbu*nya fenomena ini dapat diperke!il dengan !ara memulai dilaporkan bah)a hipotensi ortostatik dan takikardi didapat menetap pada beberapa penderita yang mendapat terapi kronik dengan praosin. ;ebaliknya penyekat adrenoseptor alfa tidak digunakan pada penderita berusia lanjut angina pektoria atau gangguan serebro$askuler. Labetalol suatu penyekat adrenoseptor alfa dan beta dapat menimbulkan hipotensi yang tidak bisa ditolerir penderita. 2angguan ejakulasi kadang4kadang dapat pula menyertai pemberian labetalol.
*?
Penyekat adrenoseptor beta mengandung efek samping yang sebagian besar melalui reseptor beta ke jantung" saluran napas dan pembuluh darah perifer. -arena menghambat pa!uan simpatis ke jantung obat ini dapat mempermudah timbulnya payah jantung serta menimbulkan bradikardia dan hambatan konduksi atrio$entrikuler. ;emua penyekat adrenoseptor beta mengurangi kemampuan gerak badan maksimal dan !endeung menimbulkan perasaan lesu. Efek samping bron!hospasme" $asokonstriksi perifer dan potensiasi hipoglikemia pada penderita diabetes kelihatannya memperlihatkan insidensi yang lebih rendah pada penggunaan preparat yang kardio selektif dibanding dengan yang non selektif. Tetapi harus diingat bah)a selekti$itas ini bersifat relatif karena semua organ mempunyai adrenoseptor beta * dan beta . Hampir saja beberapa organ tubuh seperti jantung mempunyai populasi adrenoseptor beta . ;ebaliknya paru4paru dan pembuluh darah mempunyai reseptor beta yang jauh lebih banyak dari beta *.
Dengan
demikian
obat4obat
yang
kardioselektif
!enderung
kurang
menimbulkan bronkospasme atau gangguan sirkulasi perifer. #ronkospasme yang terjadi pada penggunaan preparat yang kardioslektif adalah lebih ringan dari yang non kardioselektif" dan pemberian obat bronkodilator 'agonis beta ( dapat meniadakan bronkospasme yang disebabkan oleh preparat kardioselektif" tetapi tidak dengan non kardioselektif. ;ebaliknya semua penyekat adrenoreseptor beta tidak digunakan pada penderita asma atau orang4orang yang jelas mempunyai ri)ayat sesak napas se)aktu ada infeksi saluran napas bagian atas" dan juga pada penderita dengan gangguan sirkulasi perifer. Penyekat adrenoseptor beta tidak merupakan kontra indikasi pada penderita diabetes" ke!uali yang !enderung mengalami hipoglikemia. Penyekat adrenoseptor beta yang kardioselektif lebih disukai untuk digunakan pada penderita diabetes.
D. -AL;%U6 ANTA2:N%;T DAN ,:NE&T%N2 ENI%6 %NH%#%T:& Adalah dua kelompok obat baru yang efektif untuk pengobatan hipertensi. E$aluasi lebih lanjut dan keamanan jangka panjang masih diperlukan sebelum obat itu mendapat tempat yang nyata dalam kelompok obat anti hipertensi.
*5
Penghambat enim kon$ersi angiotensin 'A!e inhibitor Angiotensin !on$erting enim inhibitor(. Penghambat sistem &AA terbagi dalam golongan '2oodman J 2ilman" *@59(" yakni0 *. Penghambat reseptor Angiotensin 'Angiotensin %% Antagonist( misalnya 0 ;aralasin. . Penghambat pembentukan Angiotensin %% dengan !ara menghambat peptidil dipeptidase '!on$erting enyme(" yakni suatu A,E inhibitor. 6isalnya 0 Teprotida" -aptopril dan Enalapril. Teprotida ditemukan sebelum -aptopril )alaupun efektif se!ara parenteral maka tidak mendapatkan tempat dalam pemakaian klinik. ;edangkan -aptopril dan Enalapril dapat diberikan peroral. Enalapril saat ini masih dalam taraf penelitian dan pengembangan" kerjanya menyerupai -aptopril. Dalam makalah ini pembahasan akan dibatasi pada obat penghambat kon$ersi angiotensin 'sebagai obat anti hipertensi( yang dapat diberikan per oral dan sudah beredar di %ndonesia" yakni 0 -aptopril ;enya)a
kimia
-aptopril
adalah
0
D
B
1
6E,APT:
B
6ETHGLP&:PAN:GL B , B P&:L%NE '2oodman J 2ilman" *@59(. ,H1
H; B ,H B ,H B ,: B N B ,::H
Peranan ;istem &AA pada Homeostatis Tekanan Darah &enin" suatu enim yang diproduksi oleh sel4sel juFta glomerular di dinding arteriol aferen dari glomerulus ginjal" akan dilepas ke dalam aliran darah bila0 *. Perfusi ginjal menurun 'akibat menurunnya tekanan darah atau adanya stenosis pada arteri ginjal(. . Terjadi deplesi Natrium 'penurunan kadar Natrium da*am tubuli ginjal(. 1. Terdapat stimulasi adrenergik 'melalui reseptor beta (.
*@
Dalam darah" renin berfungsi meme!ah Angiotensinogen 'suatu alfa globulin yang disintesis hati( menjadi senya)a dekapeptidin aktif Angiotensin % K Angiotensin '* B *9( dekapeptid. -emudian A,E 'merupakan peptidil dipeptidase0 PDP peptidil dipeptid karboksil hidralase0 -ininase %%( yang terdapat pada dinding pembuluh darah terutama di paru4paru akan berperan dalam reaksi hidrolisa Angiotensin % menjadi suatu oktapeptida Angiotensin %%0 Angiotensin 4'*4 a( oktapeptid yang sangat aktif. * 1 / < = ? 5 @ *9 ** * *1 */ NH BAspBArgBalBTyrB%leBHisBProBPheBHisBLeuBLeuBolBTyrB;er Angiotensinogen
&enin
Protein
* 1 / < = ? 5 @ *9 NHBAsgBArgBalBTyrB%leBHisBProBPheBHisBLeuB,::H 'Dekapeptid( Peptidil dipeptidase Angiotensin % ',on$erting Enym(
* 1 / < = ? 5 AspBArgBalBTyrB%leBHisBProBPhe Angiotensin %%
':ktapeptid(
Aminopeptidase
1 / < = ? 5 ArgBalBTyrB%leBHisBProBPhe Angiotensin %%%
Angioteninase >ragmen4fragmen peptida inaktif
Angiotensin %% berefek0 *. asokonstriktor kuat melalui reseptor4reseptor pada otot polos pembuluh darah 'terutama arteriola( dengan akibat tahanan perifer meningkat.
9
. ;timulator sintesis dan sekresi Aldosteron di korteks adrenal. Aldosteron menyebabkan retensi Natrium dan air sehingga $olume darah meningkat. 1. 6eningkatkan akti$itas simpatis. /. 6erangsang sekresi ADH. <. 6erangsang pusat rasa haus3minum. ;emua efek yang ditimbulkan oleh Angiotensin %% tersebut di atas akan menyebabkan peningkatan tekanan darah" seperti terlihat pada skema berikut 0 Angiotensinogen &enin Angiotensin % A,E Angiotensin %%
aso
;ekresi
Akti$itas
;ekresi
konstruksi
Aldosteron
simpatis
ADH
&etensi Na
+antung
Ekskresi -
inotropik
6inum↑
Tekanan perifer
kronitopik
&etensi air
ol. darah
Tekanan perfusi ginjal ↑
Tekanan darah naik
*
;kema Peranan ;istem &AA Pada Homeostatis Tekanan Darah.
Dari skema di atas" dapat dimengerti" seandainya pembentukan Angiotensin %% dihambat akan terjadi penurunan tekanan darah. Pembentukan Angiotensin %% dapat dimanipulasi dengan !ara memberikan suatu obat yang dapat mengganggu kerja enim kon$ersi Angiotensin 'A,E( obat tersebut adalah -APT:P&%L ';uatu A,E inhibitor oral(.
;kema ;istem &AA Dan ;istem --P Pada Homeostasis Tekanan Darah. &etenal Na
-enaikan Tek. darah
asokonstriksi
;ekresi Aldosteron
&enin
Angiotensinogen
Angiotensin %
Angiotensin %%
Angiotensin ,on$erting Enym '-inase %%(
Dihambat oleh -aptopril
-alikrei n -inogen
>ragmen fragmen inaktif
#radikinin
Akti$itas >osfolipase A
M M
M >osfolipit
Prostaglandin
asodilatasi
Penurunan Tek. darah
,ara -erja A,E %nhibitor 6eskipun A,E %nhibitor adalah khas untuk menghambat enim yang mengubah dekapeptid Angiotensin % menjadi Angiotensin %% 'suatu agen pressor yang paten(" namun masih juga timbul kontro$ersi tentang !ara kerjanya" sebagian A,E '-lininase %%( juga menyebabkan degradasi #radikinin 'suatu $asodilator kuat(.Tetapi masih ada keragu4raguan tentang efek penghambatan A,E terhadap #radikinin yang beredar dalam sirkulasi beberapa penelitian menunjukkan bah)a kenaikan #radikinin lebih bersifat lokal dari pada sistemik. Dapat ditambahkan" efek &eno$askuler dari #radikinin tidak diperbesar oleh -aptopril. #ila metabolisme #radikinin dipengaruhi oleh -aptopril" maka produksi P2E 'suatu $asodilator" natriuretik" prostaglandin( dipa!u. -aptopril dapat meningkatkan produksi P2E pada penderita hipertensi" ;uatu hal yang penting untuk praktek adalah bah)a indometasin atau obat yang sejenis dapat mela)an efek $askulus dari penghambatan A,E. Angiotensin %% meningkatkan pelepasan nor adrenalin prejun!tion sebagai ja)aban terhadap rangsangan saraf simpatis. +a)aban presor terhadap stimulasi tersebut dan terhadap nor adrenalin dapat dila)an oleh -aptopril dan Enala pril" yang
menunjukkan
bah)a
penghambatan
A,E
mungkin
mengganggu
$asokonstriksineurogenik melalui penghambatan kerja Angiotensin %% baik pre jun!tion maupun post jun!tional. Apakah efek ini penting pada manusia tidak jelas" tetapi -aptopril" tidak seperti kebanyakan $asodilator arterioler" tidak menimbulkan refleks takikardi" yang menunjukkan bah)a refleks sirkulatori otonom mungkin dipengaruhi. -aptopril tampaknya tidak mengubah kepekaan baroflek pada penderita hipertensi dan penjelasan adalah terjadinya kenaikan sensiti$itas parasimpatis.
1
pengukuran katekolamin yang beredar dalam sirkulasi selama pengobatan -aptopril menunjukkan hasil yang berbeda4beda. #eberapa peneliti melaporkan penurunan nor adrenalin plasma" tetapi peneliti lain melaporkan tidak. #anyak peneliti menunjukkan tidak hanya terjadi penurunan Angiotensin %% pada pemberian
-aptopril"
tapi juga pengurangan Aldosteron plasma.
Tetapi
pengurangan Aldosteron plasma mungkin tidak !ukup untuk men!apai efek artihipertensi pada manusia" sebab pada beberapa peneliti kadar Aldosteron plasma tampaknya meningkat selama pengobatan -aptopril jangka panjang )alaupun kadar Angiotensin %% tetap rendah. +adi efek A,E inhibitor yang menguntungkan ini mungkin akibat berbagai mekanisme.
Penggunaan -aptopril Pada Hipertensi Pada hipertensi dengan P&A 'Plasma &enin A!ti$ity( yang tinggi" misalnya pada0 •
-ebanyakan hipertensi maligna.
•
Hipertensi &eno$askuler.
•
-ira4kira
* =
4
* <
hipertensi esensial.
6aka -aptopril yang terutama bekerja pada sistem &NA akan dapat menurunkan tekanan darah. alaupun demikian -aptopril juga efektif pada hipertensi dengan P&A yang
normal bahkan rendah. Nilai P&A yang
normal pada hipertensi
sebenarnya adalah tinggi oleh karena nilai yang relatif normal tersebut terdapat pada keadaan4keadaan di mana sekresi &enin ditekan" misalnya0 • pada tekanan darah yang tinggi. •
dan mungkin terdapat &etensi Na
•
dan lain4lain.
Efekti$itas -aptopril pada hipertensi dengan nilai P&A yang rendah menunjukkan bah)a kerja -aptopril tidak hanya melalui sistem &AA.
-aptopril efektif untuk hipertensi yang ringan" sedang" maupun berat" bahkan untuk sebagian dari hipertensi berat yang tidak lagi responsif terhadap ;tandard
/
Triple Terapi 'kombinasi diuretik" beta bloker dan Hiralasin(. Dalam 7;tepped4 !are4regimens8 dari hipertensi" yang telah dire$isi oleh 7+:%NT NAT%:NAL ,:66%TEE :N DETE,T%:N" EALUAT%:N" AND T&EAT6ENT :> H%2H #L::D P&E;U&E8 di U;A pada tahun *@5/. -aptopril diletakkan pada langkah4langkah " 1 dan / sebagai pengganti obat4obat pada langkah yang bersangkutan bila obat4obat tersebut tidak efektif atau dibatasi penggunaannya oleh efek samping. Langkah4langkah tersebut adalah sebagai berikut 0 *. Diuretik Tiaid atau beta bloker. . Tambahkan0 •
Penghambat adrenergik o
#eta bloker
o
sentral0 metil dopa" -lonidin
o
Anti adrenergik '&eserpin(
o
Alfa bloker 'Praosin(
atau A,E %NH%#%T:&. atau -AL;%U6 ANTA2:N%; 1. Tambahkan0 o
$asodilator0 Hidralain 6inoksidil
atau A,E %NH%#%T:& atau -AL;%U6 ANTA2:N%; /. Tambahkan0 o
2uanetidin monosulfat
atau A,E %NH%#%T:& ;ebagai obat tunggal" efek Arti hipertensi -aptopril kira4kira sebanding dengan diuretik Tiaid" yakni menurunkan tekanan darah sebanyak *94*< mmHg pada kira4kira =9C penderita hipertensi esensial. ;ebagai obat anti hipertensi yang masih relatif baru. -aptopril di %ndonesia sast ini diindikasikan untuk hipertensi sedang dan berat yang tidak
<
dapat diatasi dengan pengobatan kombinasi lain. Dengan demikian indikasi spesifik untuk -aptopril adalah0 *. Hipertensi yang resisten terhadap obat. . Hipertensi maligna. 1. Hipertensi &eno$askuler. /. Hipertensi dengan gagal jantung. <. Hipertensi pada gagal ginjal stadium akhir yang resisten terhadap dialisis. =. -risis hipertensi akibat skleroderma. ?. Hipertensi dengan fenomena &aynand. Penurunan tekanan darah oleh -aptopril terjadi perlahan4lahan dan efek maksimal baru di!apai setelah *41 minggu" bahkan sampai 1 bulan" oleh karena itu bila diperlukan peningkatan dosis sebaiknya dilakukan setelah minimal minggu.
,ara pemberian -aptopril. Dosis a)al -aptopril untuk hipertensi adalah0 *"< mg t. i. d. Dosis a)al ="< mg diberikan kepada0 • penderita yang sudah mendapat diuretik. • penderita dengan diet rendah garam. • penderita hipertensi maligna. • penderita hipertensi &eno$askuler.
:leh karena makanan mengurangi absorpsi -aptopril 'kira4kira 1
#ila masih juga belum" terkontrol"dosis diuretik ditingkatkan bila perlu diganti dengan diuretik yang lebih kuat '>urasemid(" kemudian dapat pula ditambah beta
=
bloker. Apabila dosis -aptopril diberikan lebih dari < mg t. i. d. 'misalnya untuk penderita hipertensi &efrakter yang berat( maka 7&asio untung rugi8 nya harus dipertimbangkan oleh karena hampir semua efek samping -aptopril berbubungan dengan besarnya dosis. Hubungan antara dosis -aptopril dengan efek anti hipertensinya ternyata datar. Dosis tunggal < mg telah memberikan penurunan tekanan darah yang maksimal" meningkatkan dosis di atas < mg hanya memperpanjang masa kerja tanpa meningkatkan efek hipotensinya. Pada penderita hipotensi pemberian -aptopril sendiri dalam dosis < mg t. i. d. menyebabkan penurunan tekanan darah yang tidak berbeda dengan dosis *"< mg t. i. d. atau 1?"< mg t. i. d. ataupun <9 mg t. i. d." tetapi pada penggunaan jangka panjang '@"< bulan( efek anti hipertensi dosis *"< mg menurun.
>armakokinetik -aptopril >armakokinetik -aptopril meliputi absorpsi" distribusi" biotransformasi 'metabolisme( dan ekskresi.
Absorpsi0 Pada orang sehat dalam keadaan puasa -aptopril diserap le)at saluran !erna sebesar ?94?< C. Adanya makanan dalam saluran !erna mengurangi absorpsi sebanyak 1<4<
Distribusi0 -aptopril disebar ke seluruh tubuh ke!uali ke dalam otak. %katan dengan protein plasma sekitar 19C. #iotransformasi. ;ekitar *9C -aptopril di metabolisme menjadi metabolit4metabolit inaktif. aktu paruh 'Half life( -aptopril antara *4 jam. Lama kerja obat tergantung pada )aktu paruh dan besarnya dosis. -aptopril < mg dosis tunggal" efeknya berakhir setelah kira4kira = jam.
?
Ekskresi 0 -aptopril dibuang le)at ginjal dalam bentuk sebanyak /94<9C. Probenesid mengurangi ekskresi -aptopril dalam urine. -arena eliminasi -aptopril melalui ginjal sejajar dengan klirene kreatinin maka dosisnya harus disesuaikan dengan derajat fungsi ginjal penderita.
Terapi kombinasi0
-ombinasi -aptopril dengan diuretik memberikan efek aditif" dan -ira4 kira 5
-aptopril
dengan praosin dan
$asodilator
lain juga
memberikan efek yang baik" namun kombinasi -aptopril dengan obat4obat yang menghambat respons adrenergi alfa beta seperti metil dopa" klonidin" labetolol atau praosin beta bloker sebaiknya dihindari oleh karena dapat menyebabkan hipotensi yang berlebihan dan berkepanjangan.
-ombinasi
-aptopril
dengan
diuretik
hemat
-alium
seperti"
;peronolakton" Triamteren dan Amilorid sebaiknya dihindarikan oleh karena dapat menimbulkan hiperkolemia terutama bila terdapat gangguan fungsi ginjal.
Efek ;amping -aptopril. •
Efek samping yang serius dan berbahaya adalah0 o
Neurotropenia 3Agranulositosis.
o
Proteinuria3sindroma nefrotik.
o
2agal ginjal akut.
5
•
Efek samping yang sering timbul0 o
o
&ash perubahan taste
o
Hipotensi
o
Lain4lain0
&etensi -alium" terutama pada penderita dengan gangguan ginjal dan pemberian bersa4ma dengan diuretik yang meretensi -alium.
2angguan saluran !erna 'nausea3$omitus(
-aptopril dosis tinggi '1994/<9 mg sehari( dilaporkan dapat menimbulkan0 ulkus pada lidah" glans penis" ulkus aftosa dan hepatis yang re$ersibel setelah obat dihentikan.
Limfadenopati dan ony!holysis.
Neutropenia3Agranulositosis %nsidennya 9"9C pada penderita dengan fungsi ginjal normal meningkat menjadi 9"
Proteinuria 3;indroma nefrotik. Proteinuria di atas * gram sehari terjadi *" C penderita yang sebelum pengobatan ginjalnya normal" insidennya hanya 9"
@
2agal ginjal Akut. >ungsi ginjal dapat memburuk akibat pemberian -aptopril pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal sebelum pengobatan. 2ejala ini timbul dalam beberapa hari pengobatan dan disebabkan karena berkurangnya tekanan perfusi ginjal oleh -aptopril dan karena -aptopril menghambat sintesa Angiotensin %% intrarenal yang diperlukan untuk konstriksi arteriol aferan ginjal guna mempertahankan filtrasi glomerulus pada stenosis arteri ginjal. &ash 6erupakan efek samping yang sering terjadi '*9"1C( pada penderita dengan fungsi ginjal normal yang mendapat -aptopril dosis diatas *<9 mg sehari sedangkan pada dosis di ba)ah insiden &ash turun menjadi ="*C. Efek samping ini biasanya mun!ul dalam 1 bulan pertama pengobatan" umumnya ringan" paling sering sebagai makulopapular atau sekular dan sering kali menghilang meskipun obat diteruskan.
Perubahan teste. 2angguan penge!ap ini ditemukan pada ="C penderita dengan fungsi ginjal normal yang mendapat -aptopril dosis di atas *<9 mg sehari" dan hanya "/C bila dosis di ba)ah *<9 mg sehari. Efek samping ini biasanya terjadi dalam )aktu bulan meskipun obat diteruskan.
Hipotensi. Hipotensi terjadi *4 jam setelah dosis pertama dan beberapa dosis berikutnya" tetapi biasanya tidak menimbulkan gejala atau hanya menimbulkan rasa pusing dan kepala ringan yang sebentar saja. Tetapi pada penderita dengan kekurangan garam dan !airan 'akibat diuretik" diet rendah garam" dehidrasi" dan lain sebagainya( hipotensi tersebut menjadi berlebihan. Hal ini menunjukkan bah)a penderita4penderita dengan P&A yang tinggi 'termasuk hipertensi berat( akan lebih mudah mengalami hipotensi yang
19
simtomatik pada pemberian -aptopril. :leh karenanya pada penderita4penderita dengan risiko tinggi tersebut" a)al terapi dengan -aptopril harus dilakukan dengan hati4hati 'di ba)ah penga)asan" dosis dimulai serendah mungkin" dosis diuretik telah dikurangi sebelumnya(. Pada penderita hipertensi tanpa risiko tinggi" dosis pertama dapat dilakukan di rumah 'berobat jalan( dan dinasihatkan agar -aptopril dimakan sebelum tidur. Untuk mengurangi efek hipotensif yang simtomatik akibat dosis pertama -aptopril" obat ini diberikan dengan dosis mula4mula serendah mungkin" kemudian dinaikkan perlahan4lahan. #iasanya hipotensif simtomatik 'bila terjadi( berlangsung sebentar dan hilang meskipun obat diteruskan" tetapi kadang4kadang diperlukan penurunan dosis -aptopril atau diuretiknya. Apabila hipotensinya berat perlu segera diatasi" dapat dengan infus Angiotensin %% disusul garam faal atau infus garam faal saja.
Untung rugi penggunaan -aptopril pada hipotensi. -euntungan 0 •
Efektif untuk kebanyakan bentuk hipertensi" terutama hipertensi dengan P&A yang tinggi.
•
Tidak mempunyai efek samping sentral maupun otonom" mengantuk" mimpi buruk" impotensi(.
•
Tidak menimbulkan perubahan dalam kadar serum Na" glukosa" kolesterol" trigliserida" asam urat.
•
Dapat diberikan pada penderita hipertensi dengan asma" penyakit paru obstruktif menahun" diabetes melitus" gout" gangguan sirkulasi perifer.
•
-ombinasi dengan diuretik memberikan efek aditif sambil mengurangi efek hipokalemia dari diuretik.
•
Tidak menimbulkan refleks takikardia" sedangkan refleks kardio$askuler terhadap" postur tubuh" eF!er!ise dan anestesia dipertahankan 'tidak menimbulkan hipotensi postural(.
•
Aliran darah ginjal dan fungsi ginjal dipertahankan dan bahkan membaik.
1*
•
Tidak menimbulkan toleransi pada penggunaan jangka panjang.
•
Tidak menimbulkan fenomena &ebound bila penggunaannya dihentikan mendadak.
-erugian 3&isiko. •
Dapat menimbulkan efek samping yang serius 'Neuropenia" proteinuria" gagal ginjal akut(.
Penderita dengan risiko tinggi0 •
Hipertensi dengan penyakit ginjal.
•
Hipertensi dengan penyakit $askuler4kolagen.
•
Hipertensi yang memerlukan dosis -aptopril lebih *99 mg sehari.
Penderita dengan risiko ke!il0 •
Hipertensi yang un!ompli!ated.
•
Hipertensi yang memerlukan Dosis -aptopril di ba)ah *<9 mg sehari.
•
Hyperkalemia dapat timbul bila di kombinasi dengan diuretik yang meretensi kalium.
•
Hipertensi yang berlebihan dan berkepanjangan dapat terjadi bila di kombinasi dengan obat4obat yang menghambat respons adrenergik alfa plus beta.
•
>ungsi ginjal dapat membusuk pada penderita yang sebelum pengobatan mempunyai penyakit ginjal.
•
6engadakan interaksi dengan obat4obat lain 'lihat bab interaksi -aptopril dengan obat lain(.
%nteraksi -aptopril dengan :bat lain0
1
-aptopril yang diberikan bersama4sama dengan diuretik yang meretensi kalium atau penambahan - sebaiknya dihindari karena dapat menimbulkan bahaya hiperkalemia. Penghambat siklo oksigenase seperti %ndometasin akan memblok efek -aptopril" demikian juga ibuprofen dan aspirin" pemberian bersama dengan obat penghambat alfa4beta adrenergik dapat menimbulkan hipotensi berat nan lama. 2angguan neurologis pernah dilaporkan pada beberapa pasien yang diberikan bersama4sama dengan !imetidin" dan kombinasi dengan Allopurinol juga tidak dianjurkan terutama pada penderita dengan kegagalan ginja* menahun. Pemberian bersama analgetik narkotik dapat meningkatkan efek opiat" karena A,E juga merupakan enim yang meme!ah Enkefalin 'suatu opiat endogen(.
6asa depan -aptopril0 ;etelah efek samping A,E inhibitor diketahui dengan jelas maka penggunaan -aptopril pada hipertensi sedang dan juga pada permulaan payah jantung diramalkan akan meningkat. ;alah satu alasan di samping efekti$itas obat ini adalah perasaan nyaman pada penderita setelah minum -aptopril. Perasaan nyaman itu dikira berhubungan dengan efek pada Enkefalinase.
Pemilihan obat anti hipertensi. 6asalah yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan obat untuk setiap penderita hipertensi yang hendak diobati adalah0 *. ,iri penyakit yang menentukan indikasi dan kontra indikasi penggunaan obat tertentu. . -ombinasi obat yang sesuai" andaikata dengan satu obat didapat respons yang tidak memuaskan. Tabel dan 1 berisi ringkasan pen!o!okan kondisi penderita dengan indikasi dan kontra indikasi yang sesuai. ;edangkan kombinasi obat yang serasi dapat ditentukan berdasarkan pen!o!okan sifat farmakologik obat yang satu dengan yang lain bila hendak dipakai bersama" sehingga menghasilkan efek hipotensif yang aditif" tetapi dengan efek samping yang minimal.
11
-edua pertimbangan di atas merupakan dasar bagi penyusunan sistem terapi bertahap dalam pengobatan hipertensi esensial. ;istem ini mulai dengan pemberian satu ma!am obat anti hipertensi dalam dosis ke!il yang selanjutnya ditingkatkan dan kemudian obat lain ditambahkan bila diperlukan" dosis berangsur4angsur dinaikkan sampai diperoleh tekanan darah yang dikehendaki atau timbul efek samping yang mengganggu" atau dosis maksimum sudah ter!apai.
;istem
ini
memungkinkan
adanya
interaksi
sinergistik
yang
menguntungkan" sehingga masing4masing obat dapat diberikan dalam dosis yang re*atif rendah.
-ondisi yang merupakan kontra indikasi penggunaan obat anti hipertensi -ondisi penderita Piral hiperurisemia
:bat yang di kontra indikasikan ;emua diuretik ke!uali
hipokalemia
ti!rynafen.
Hiperkalsemia
Diuretik tiaid
Depresi
&eserpin" metil4dopa" klonidin
6inum obat tidak teratur
-lonidin
;erangan lakemik sepintas
Diuretik kuat" penghambat neuron
Usia lanjut
adrenergik" penyekat adrenoseptor alfa.
Terapi dengan antidepresan trisiklik
Penghambat neuron adrenergik" -lonidin" metil4dopa
Angina pe!toria" takikardia
asodilator penyekat adrenoseptor alfa. -e!uali bila diberikan bersama penyekat adrenoseptor beta.
Payah jantung" bradiarteriola blokade
Penyekat adrenoseptor beta $erapamil
e4
Penyekat adrenoseptor beta
Asma" %nsomnia
Penyekat adrenoseptor beta yang non
2angguan sirkulasi perifer
selektif.
%ndikasi khusus dari penggunaan obat anti hipertensi
1/
-ondisi penderita Payah jantung" oedema
:bat yang digunakan Diuretik
Hiperurisemia
Ti!rynafen
Hipokalemia
Diuretik hemat kalsium
6igraline
-lonidin" penyekat adrenoseptor
Angina" palpitasi" denyut
#eta $erapamil
Ektopik Aritmia %nfark jantung baru Tremor essenalal
Penyekat adrenoseptor beta
Payah jantung
Penyekat adrenoseptor beta Praosin Hidrolain Na nitroprusid nifedipin
;istem terapi bertahap pada pengobatan hipertensi Langkah *0 Diuretik" Langkah 0 Diuretik" penyekat adrenoseptor beta atau metil dopa atau reserpin dosis rendah atau klonidin.
;ampai sekarang pilihan obat pertama dalam terapi hipertensi ialah diuretik karena harganya murah" efek samping ringan yang dapat di toleransi penderita. Diuretik kuat mungkin diperlukan oleh penderita hipertensi yang disertai kerusakan ginjal atau payah jantung kongestif. Tri!rynafen suatu diuretik urikosurik" belum dapat dipastikan manfaatnya untuk penderita yang hiperurisemia" sebaiknya diuretik tidak diberikan pada penderita dengan penyakit pirai atau hiperurisemia. Pada langkah kedua obat yang dipilih untuk mendampingi diuretik adalah penyekat adrenoseptor beta. Alasannya adalah 0
1<
*. Penambahan obat lain pada langkah berikutnys 'bila diperlukan( diperendah karena penyekat adrenoseptor beta dapat menetralisasi efek samping obat yang berikut. . efek samping yang dijumpai dengan penyekat adrenoseptor beta biasanya ringan dan tidak berhubungan dongan dosis" bila obat diberi dalam kisaran dosis biasa '/9 B 19 mg3hari(" untuk propanolol(. #erarti sekali pengobatan sudah dimulai dengan dosis ke!il dan penderita toleran penambahan dosis selanjutnya tidak akan memperberat atau menimbulkan efek samping baru. Preparat kardioselektif )alaupun !enderung memperlihatkan efek samping yang lebih ringan dari preparat non selektif" tidaklah berarti lebih unggul selagi belum terbukti aman pada penggunaan jangka panjang. Di atas telah dikemukakan bah)a preparat kardioselektif lebih disukai penggunaannya pada diabetes dan $asospasme perifer. #elakangan ini ditonjolkan pula sifat hidrofilisitas dan beberapa penyekat adrenoseptor beta 'misalnya atenolol(" yang dianggap kurang menimbulkan efek samping pada susunan saraf pusat karena obat4obat yang hidrolik ini sukar mesuk ke dalam jaringan otak. Di samping itu penyekat adrenoseptor yang hidrolotik mempunyai )aktu paruh yang panjang sehingga !ukup diberikan sekali sehari. #agi penderita dengan kegagalan jantung" asma atau yang ada kontraindikasi lain bagi penggunaan penyekat adrenoseptor beta" tersedia obat simpatolitik lain seperti reserpin" metil dopa" klonidin dan debrisoluin. Tetapi obat ini tidak dianjurkan penggunaannya dalam dosis minimal. Dosis tertinggi untuk metil dopa adalah * gram3hari di atas itu akan timbul gejala4 gejala depresi susunan saraf pusat. Untuk reserpin" klonidin dan debrisekuin dosis masing4masing tidak boleh melebihi 9"< mg" 9"/< mg dan 9 mg 3hari. Praosin dalam dosis kurang !ari = mg3hari dapat pula digunakan sebagai alternatif penyekat adrenosapt!r beta. Langkah ketiga dalam pengobatan hipertensi yang kurang responsif degan dua obat yang terdahulu ialah permberian $asodilator. Penyekat adrenoseptor beta bermanfaat untuk menetralisasi stimulasi jantung dan menekan peningkatan sekresi renin oleh hidralasin" sehingga pemberian kedua obat ini menimbulkan efek sinergisme.
1=
;edangkan diuretik dapat menghambat retensi air dan garam yang ditimbulkan oleh hidralain. -ombinasi praosin. :bat $asodilator baru" dengan penyekat adrenoseptor beta juga memberi efek sinergistik dan penyekat adrenoseptor
beta
dapat
mengurangi
ke!enderungan
prooine
untuk
menimbulkan hipotensi ortostatik dan serangan angina pe!toria. ;ebaliknya praosin dapat meniadakan ke!enderungan timbulnya $asokonstriksi pada gangguan penyekat adrenoseptor beta. Umumnya dengan ketiga tahap penderita obat ini tekanan dapat diturunkan dengan memuaskan. Untuk hipertensi maligna yang disertai kerusakan yang progresif pada retina" jantung atau ginjal" diperlukan penggunaan obat4obat yang sangat kuat efek farmakologiknya. 6isalnya diuretik yang digunakan adalah dari golongan diuretik kuat" seperti furosemid dalam dosis relatif besar. 6inoidil adalah $asodilator kuat yang telah di!oba efekti$itasnya pada hipertensi maligna )alaupun obat ini !ukup toksik. Pengobatan tetap dimulai dari dosis rendah dan kemudian dinaikkan. 6inoidin dapat diberikan dalam dosis kali "<4*9 mg3hari" sedangkan furosemid dapat diberikan lebih dari *99 mg3hari guna mengatasi retensi air dan garam. :bat $asodilator kuat lainnya seprti Diaoksin dan Na4altrogusid adalah merupakan sediaan intra$ena yang hanya digunakan di rumah sakit untuk mengatasi krisis hipertensi.
1?
&angkuman0 Hipertensi adalah penyakit yang bersifat multifaktorial. Tetapi obat ditujukan pada penurunan tekanan darah melalui efek farmakodinamik obat yang bersangkutan pada organ pengendalian tekanan rendah. ;eyogianya obat4obat anti hipertensi dapat digunakan se!ara spesifik pada setiap kasus untuk mengoreksi gangguan fungsi organ yang menyebabkan tingginya tekanan darah. -arena patogenesis hipertensi dari kebanyakan kasus tidak dapat diungkapkan dengan jelas" penjelasan yang bersifat mekanistik ini sukar dilakukan. Tetapi melalui pengetahuan tentang mekanisme kerja dan efek samping masing4masing obat anti hipertensi" tiap kasus dapat menerima obat yang sesuai dengan kondisi penyakit. Di samping itu dengan tersedianya berbagai obat anti hipertensi yang beragam efek farmakologiknya" diperlukan suatu pedoman bagi penggunaannya se!ara aman dan efisien. ;istem terapi bertahap ';tepped4 !are therapi(" adalah suatu tata !ara penggunaan obat anti hipertensi guna mendapatkan efek sinergistik dan memperke!il timbulnya efek samping dan men!egah timbulnya toleransi akibat aktifasi refleks homeostasis.
15
DAFTAR KEPUSTAKAAN
*. Douglas . Polipeptides4angiotensin" plasma kinins" and others" Dalam0 2ilman A2" 2oodman L;" 2ilman A" 6ayer ;E" 6elmonki. Ds. 2oodman and 2ilmanOs THE PHA&6A,:L:2%,AL #A;%; :> THE&APEUT%,;. ;iFth edition. Ne) Gork" 6a!millan *@59. =/?4=<@.
. Ed)ard" &. &. . Padfild. P. L. AN2%:TEN;%N4,:NE&T%N24ENIG6 %NH%#%T:&. Past" Present" and #right future the la!ent" +anuary <" *@5<. Pag 1941/.
1. >rahli!h ED" ,ouper &A" Le)is E+. &E%E :> THE :E&ALL EPE&%EN,E :> ,APT:P&%L %N H%PE&TEN;%:N. Ar!h %ntern 6ed *@5/" *//0 *//*4*///.
/. 2roel +. T. Tadros ;;" Dreslinski 2&" +eakins A,. Longterm anti hypertensi$e therapy )ith !aptopril Hypertension *@510 4< 'suppl ***( ***4*/< B ***4*<*.
<. Heel &,. #rogden &n" ;peight T6" A$ery !aptopril0 A
P&EL%6%NA&G
&E%E
:>
%T;
PHA&6A,:L:2%,AL
P&:PE&T%E; AND THE&APEUT%, E>>%,A,G Drugs *@590 90 /9@4 /<.
=. 6ushtar A. >A&6A-:L:2% :#AT ANT% H%PE&TEN;% 6edika No. = Th @ +uni *@51 hal /@@4<9<.
1@
?. &omankie)i! +A" #roden &N" Heel &," ;peight Tm" A$ery ,s. ,aptopril0 ANUPDATE &E%E :> %T; PHA&6A,:L:2%,AL. P&:PE&T%E; AND THE&APEUT%, E>>%,A,G %N ,:N2E;T%E HEA&T >A%LLU&E. D&U2; *@510 <0 =4/9.;
5. ;etia)ati. A. -aptopril0 PEN2HA6#AT
ENI%6
-:NE&;%
AN2%:TEN;%N
'A,E
%NH%#%T:&( :&AL. 6ajalah >armakologi %ndonesia dan Terapi Tahun -edua" +anuari *@5< No0 * hal0 =4*=.
@. THE +:%N NAT%:NAL" ,:66%TTEE :N DETE,T%:N" EALUAT%:N" AND T&EAT6ENT :> H%2H #L::D P&E;;U&E. The *@5/ &eport of the joint National !ommittee on Dete!tion" e$aluation" and Treatment of high #lood Pressure. Ar!hintern. 6ed *@5/0 *//4*9
*9. Triharjono. A. ,. Darmahaji. T. 2A&A6 DAN H%PE&TEN;%. 6ajalah -edokteran %ndonesi ol 1* No0 *4 +an4>eb *@59 hal0 *<4.
**. Ian!hett. A. Tarai &,. eds. ;G6P:;%U6
:N
AN2%:TEN;%N
,:NE&T%N2
ENIG6
%NH%#%T%:N a De$eloping ,on!ept. Aner + ,ardiol *@50 /@ '=(0 *15*4 *
/9
