OBAT ANTIJAMUR
1. PENDAHULUAN
Inside Insiden n dan kepara keparahan han infeks infeksii jamur jamur pada manusi manusiaa telah telah mening meningkat kat secara secara dramat dramatis is beberapa tahun terakhir ini, yang terutama disebabkan oleh kemajuan-kemajuan dalam pembedahan, pengobatan kanker, dan pengelolaan keadaan kritis yang disertai dengan peningkatan penggunaan antimikroba berspektrum luas, serta epidemic HIV. Perubahan perubahan ini telah meningkatkan jumlah pasien yang terancam resiko infeksi jamur. Candida albicans telah menjadi organism aling umum keempat yang telah diisolasi dari kultur darah di Amerika Serikat. Organism-organisme baru dan tidak lazim saaat ini dite ditemu muka kan n seir seirin ing g bert bertam amba bahn hnya ya pena penala lama man n kita kita deng dengan an perj perjal alan anan an pasi pasien en imunocompromised ini. imunocompromised ini. Lebih jauh lagi, sebagian besar jamur sepenuhnya kebal terhadap obat antibakteri konvensional. Infeksi Infeksi jamur pada kulit, rambut rambut dan kuku adalah adalah masalah infeksi infeksi yang umum ditemui ditemui sehari sehari-ha -hari. ri. Infeksi Infeksi jamur sering sering disebu disebutt mikosi mikosis, s, dapat dapat dibagi dibagi menjad menjadii mikosi mikosiss superfisia superfisialis, lis, mikosis mikosis subkutan subkutan dan mikosis mikosis sistemik. sistemik. Mikosis Mikosis superfisi superfisialis alis biasanya biasanya menyerang menyerang kulit, rambut, dan kuku. Mikosis subkutan subkutan menyerang menyerang otot dan jaringan jaringan ikat dibawah kulit, sedangkan mikosis sistemik melibatkan organ tubuh baik secara primer maupun oportunistik. Peneli Penelitia tian n mengena mengenaii obat obat antija antijamur mur saat saat ini telah telah mengal mengalami ami perkem perkemban bangan gan pesat. pesat. Klasifikasi obat antijamur berdasarkan cara penggunaannya dibagi atas obat antijamur topikal topikal dan sistemik. sistemik. Penggunaan obat antijamur antijamur topikal topikal diindikasi diindikasikan kan pada infeksi jamur dengan area yang terbatas dan pasien yang memiliki kontraindikasi penggunaan antijamur antijamur sistemik. sistemik. Antijamur Antijamur sistemik sistemik diberikan diberikan pada mikosis mikosis superfisi superfisialis alis,, mikosis mikosis subkutan dan sistemik. Sedangkan bila berdasarkan tempat kerja, obat antijamur antijamur saat ini dibagi menjadi empat golonga golongan n utama utama yaitu yaitu polien polien,, azol, azol, alilam alilamin in dan ekinoka ekinokandi ndin. n. Terdap Terdapat at juga juga obat antijamur antijamur yang tidak termasuk termasuk kelompok kelompok di atas seperti flusitos flusitosin, in, griseofulvi griseofulvin n dan sebagian obat antijamur topikal lainnya. Beberapa Beberapa faktor yang menjadi menjadi pertimbangan pertimbangan dalam memberikan memberikan terapi terapi infeksi jamur jamur adal adalah ah luas luas dan dera deraja jatt kepa kepara raha han n infe infeks ksi, i, loka lokasi si yang yang ters terser eran ang g jamu jamur, r, kondi kondisi si komorbiditas, potensi kemungkinan interaksi obat, biaya dan akses untuk mendapatkan obat antijamur serta kemudahan pemakaian obat.
1
2. ANTI ANTI JAMUR JAMUR UNTUK UNTUK INFEKS INFEKSII SISTE SISTEMIK MIK 2.1 AMFOTE AMFOTERISI RISIN NB
Asal dan kimia .
Amfoterisin A dan B merupakan hasil fermentasi Streptomyces nodosus. nodosus. Sembilan puluh delapan delap an persen campuran campu ran ini terdiri terdir i dari da ri amfoteri amfo terisin sin B yang yan g mempunyai aktivitas aktivitas antijamur. Kristal seperti jarum atau prisma berwarna kuning jingga, tidak berbau dan tidak berasa ini merupakan merupak an antibiotik polien yang bersifat basa amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu diatas 37°C tetapi dapat bertahan sampai berminggu-minggu b erminggu-minggu pada pad a suhu 4°C. Aktivitas anti jamur
Amfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktivitas anti jamur nyata pada pH 6,0-7,5: berkurang pada pH yang lebih rendah. Antibiotik ini bersifat fungistatik atau fungisidal fung isidal tergantung pada dosis d osis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi. dipengaruhi. Dengan kadar 0,3-1,0 µg/mL antibiotik antibiotik ini dapat menchambat aktivitas Histoplasma capsulaium, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, dan beberapa spesies Candi Candida, da, Tondop Tondopsi siss glabr glabrat ata, a, Rhodo Rhodoto toru rula la,, Blast Blastomy omyces ces dermati dermatitidi tidis, s, Paracocc Paracoccidi idioide oidess brazili braziliensi ensis, s, beber beberapa apa spesi spesies es Aspergillus, Sporotrichum schenckii, Microsporum audiouini dan spesies Trichophyton. Secara in vitro bila bila rifampi rifampisin sin atau atau minosi minosikli klin n diberik diberikan an bersama bersama amfoter amfoterisi isin n B terjadi terjadi sinergisme terhadap beberapa jamur tertentu. Mekanisme Kerja .
Amfoterisin B berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur. Ikatan Ik atan ini akan menyebabkan membran sel bocor bo cor sehingga seh ingga terjadi kehilangan ke hilangan beberapa bahan intrasel dan d an mengakibatkan men gakibatkan kerusakan yang tetap pada sel. Bakteri, virus dan riketsia tidak dipengaruhi oleh antibiotik ini karena jasad renik ini tidak mempuny mempunyai ai gugus gugus sterol sterol pada membran membran selnya. selnya. Pengikat Pengikatan an kolester kolesterol ol pada sel hewan dan manusia oleh antibiotic ini diduga merupakan salah satu penyebab efek 2
2. ANTI ANTI JAMUR JAMUR UNTUK UNTUK INFEKS INFEKSII SISTE SISTEMIK MIK 2.1 AMFOTE AMFOTERISI RISIN NB
Asal dan kimia .
Amfoterisin A dan B merupakan hasil fermentasi Streptomyces nodosus. nodosus. Sembilan puluh delapan delap an persen campuran campu ran ini terdiri terdir i dari da ri amfoteri amfo terisin sin B yang yan g mempunyai aktivitas aktivitas antijamur. Kristal seperti jarum atau prisma berwarna kuning jingga, tidak berbau dan tidak berasa ini merupakan merupak an antibiotik polien yang bersifat basa amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu diatas 37°C tetapi dapat bertahan sampai berminggu-minggu b erminggu-minggu pada pad a suhu 4°C. Aktivitas anti jamur
Amfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktivitas anti jamur nyata pada pH 6,0-7,5: berkurang pada pH yang lebih rendah. Antibiotik ini bersifat fungistatik atau fungisidal fung isidal tergantung pada dosis d osis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi. dipengaruhi. Dengan kadar 0,3-1,0 µg/mL antibiotik antibiotik ini dapat menchambat aktivitas Histoplasma capsulaium, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, dan beberapa spesies Candi Candida, da, Tondop Tondopsi siss glabr glabrat ata, a, Rhodo Rhodoto toru rula la,, Blast Blastomy omyces ces dermati dermatitidi tidis, s, Paracocc Paracoccidi idioide oidess brazili braziliensi ensis, s, beber beberapa apa spesi spesies es Aspergillus, Sporotrichum schenckii, Microsporum audiouini dan spesies Trichophyton. Secara in vitro bila bila rifampi rifampisin sin atau atau minosi minosikli klin n diberik diberikan an bersama bersama amfoter amfoterisi isin n B terjadi terjadi sinergisme terhadap beberapa jamur tertentu. Mekanisme Kerja .
Amfoterisin B berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur. Ikatan Ik atan ini akan menyebabkan membran sel bocor bo cor sehingga seh ingga terjadi kehilangan ke hilangan beberapa bahan intrasel dan d an mengakibatkan men gakibatkan kerusakan yang tetap pada sel. Bakteri, virus dan riketsia tidak dipengaruhi oleh antibiotik ini karena jasad renik ini tidak mempuny mempunyai ai gugus gugus sterol sterol pada membran membran selnya. selnya. Pengikat Pengikatan an kolester kolesterol ol pada sel hewan dan manusia oleh antibiotic ini diduga merupakan salah satu penyebab efek 2
toksikny toksiknya. a. Resiste Resistensi nsi terhada terhadap p amfote amfoteris risin in B ini mungkin mungkin disebab disebabkan kan terjadin terjadinya ya perubahan reseptor resepto r sterol pada membran sel. Farmakokinetik.
Amfote Amfoteris risin in B diserap diserap kurang kurang baik disalu disaluran ran gastroin gastrointes testin tinal. al. Oleh Oleh karenany karenanya, a, amfotirisin B efektif hanya terhadap jamur didalam usus disaluran ini dan tidak dapat digunakan untuk penanganan penyakit sistemik. Injeksi intravena amfoterisin B sebesar 0,6 mg/kg/hari menghasilkan kadar dalam darah rata-rata sebesar 0,3-1 µg/mL dan lebih dari 90% terikat oleh protein-protein serum. Sementara sebagian besar obat dimetabolisme, sebagian amfoterisin B diekskresikan dengan lambat melalui urin dalam beberapa hari. Waktu paruh serum berkisar 15 hari. Kerusakan hati, ginjal dan dialysis hanya mempunyai sedikit dampak terhadap konsentrasi obat, karena karena itu tidak diperlu diperlukan kan penyesua penyesuaian ian dosis. dosis. Obat ini disebar disebarkan kan secara secara luas luas kedalam jaringan-jaringan, namun hanya 2-3% kadar darah yang mencapai cairan serebro serebrospi spinal, nal, sehingg sehinggaa terkada terkadang ng dibutuh dibutuhkan kan terapi terapi intrat intratekal ekal untuk untuk jenisjenis-jen jenis is tertentu meningitis jamur. Efek Samping.
Infuse ampoterisisn B seringkali menimbulkan kulit panas, keringatan, sakit kepala, demam, menggigil, lesu, anoreksia, nyeri otot, flebitis, kejang dan penurunan fungsi ginjal. 50% pasien yang mendapat dosis awal secara IV akan mengalami demam dan menggigil. Keadaan ini hampir selalu terjadi pada penyuntikan ampfoterisin ampfoterisin B, tapi akan berkura berkurang ng pada pemberian pemberian berikut berikutnya. nya. Reaksi Reaksi ini akan dapat dapat ditekan ditekan deng dengan an memb member erik ikan an hidr hidrok okor orti tiso son n 25-5 25-50 0 mg dan dan deng dengan an anti antipi pire reti tik k sert sertaa antihistamin sebelumnya. Flebitis dapat dikurangi dengan menambahkan heparin 1000 unit kedalam infuse. Belum ada data yang jelas tentang efek amfoterisin B terhadap efek hepatotoksisk. Penuruna Penurunan n fungsi fungsi ginjal dapat terjadi terjadi pada lebih lebih dari 80% pasien pasien yang diobati diobati dengan amfoterisin B. keadaan ini akan kembali normal bila terapi dihentikan tetapi pada kebanyakan keban yakan pasien yang mendapat mendapa t dosis penuh mengalami penurunan pen urunan infiltrasi glom glomer erulu uluss menet menetap. ap. Deraj Derajat at kerusa kerusakan kan yang yang terj terjadi adi terga tergantu ntung ng pada pada juml jumlah ah amfoterisin amfoterisin B yang diterima, bukan dari kadar kreatinin kreatinin darah. Meskipun demikian, peningkatan
kadar kreatininsampai
3,5 mg/mL merupakan
tanda
perlunya
pengurangan dosis amfoterisin B. untuk mencegah timbulnya uremia. Asidosis tubuler tubuler ringan, ringan, dan hipokale hipokalemia mia sering sering dijump dijumpai ai dan keadaan keadaan ini dapat diatas diatasii 3
dengan pemberian kalium. Efek toksik terhadap ginjal dapat ditekan bila pemberian amfoterisin B diberikan bersama flusitosin. Anemia normositik normokromik hampir selalu ditemukanpada pemakaian jangka panjang. Indikasi.
amfoterisin B sebagai antibiotika berspektrum lebar yang bersifat fungisidal dapat digunakan sebagai obat pilihan untuk hampir semua infeksi jamur yang mengancam kehidupan. Biasanya diberikan sebagai terapi awal untuk untuk infeksi jamur yang serius dan selanjutnya diganti dengan salah satu azole baru untuk pengobatan lama ataupencegahan kekambuhan. Obat ini digunakan untuk pengobatan infeksi jamur seperti
koksidioidomikosis,
parakoksidioidomikosis,
aspergilosis,
kromoblastomikosis dan kandidiosis. Mungkin juga efektif terhadap maduromikosis (misetoma) dan mukomikosis (fikomikosis). Amfoterisin B merupakan obat terpilih untuk blastomikosis selain hidroksistilbamidin yang cukup efektif untuk sebagian besar pasiendengan lesi kulit yang tidak progresif. Toksisitas hidroksistilbalamin diduga lebih rendah daripada amfoterisin B. histoplasmosis, kriptokokosis, sistemik juga responsive terhadap obat ini, demikian pula leismaniasis mukokutan, yang disebabkan oleh Leishmania braziliensis. Tetesan topical amfoterisin Befektif untuk korneal dan keratitis mikotik. Untuk endoftalmitis, obat jamur ini harus disuntikkan harus disuntikan secara intraorbital. Pasien yang diobati dengan amfoterisin B harus dirawat dirumah sakit, karena diperlukan pengawasan yang ketat selama pemberian obat. Urinalisis, gambaran darah dan kimia darah seperti kalium, ureum, magnesium serta kreatinin plasma perludilakukan terutama menjelang
tercapainya dosis optimal. Bila perlu
pemeriksaan laboratorium ini diulang 2-3 kali seminggu, dan bila terjadi insufisiensi ginjal sebaiknya pengobatan ini dihentikan sampai fungsi ginjal kembali normal. Dosis
Kebanyakan pasien dengan infeksi mikosis dalam diberikan dosis 1-2 gr amfoterisin B deoksikolat selama 6-10 minggu. Orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal diberikan dosis 0,6-1,0 mg/kg BB. Sebelum pemberian obat, terlebih dahulu dites dengan dosis 1 mg amfoterisin B di dalam 50 ml cairan dextrose dan diberikan selama 1-2 jam (anak-anak dengan berat badan kurang dari 30 kg diberikan dosis 0,5 4
mg) kemudian diobservasi dan dimonitor suhu, denyut jantung dan tekanan darah setiap 30 menit oleh karena pada beberapa pasien dapat timbul reaksi hipotensi berat atau reaksi anafilaksis. Dosis obat dapat ditingkatkan > 1mg/kgBB, tetapi tidak melebihi 50 mg. Setelah 2 minggu pengobatan, konsentrasi di dalam darah akan stabil dan kadar obat di jaringan makin bertambah dan memungkinkan obat diberikan pada interval 48 atau 72 jam. Pemberian liposomal amfoterisin B biasanya dimulai dengan dosis 1,0 mg/kg BB dapat ditingkatkan menjadi 3,0-5,0 mg.kgBB atau lebih. Formula ini harus diberikan intravena dalam waktu 2 jam, jika ditoleransi baik maka waktu pemberian dapat dipersingkat menjadi 1 jam. Obat ini berikan pada individu selama 3 bulan dengan dosis kumulatif 15 g tanpa efek samping toksik yang signifikan. Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/kbBB/hari. Dosis yang direkomendasikan untuk pemberian amfoterisin B lipid kompleks yaitu 5 mg/kgBB dan diberikan intravena dengan rata-rata 2,5 mg/kbBB/jam. Obat ini pernah diberikan pada individu selama 11 bulan dengan dosis kumulatif 50 g tanpa efek samping toksik yang signifikan. Dosis awal amfoterisin B dispersi koloid yaitu 1,0 mg/kgBB diberikan intravena dengan rata-rata 1 mg/kgBB/jam
dan jika dibutuhkan dosis dapat ditingkatkan
menjadi 3,0-4,0 mg/kgBB. Obat ini pernah diberikan pada individu dengan dosis kumulatif 3 g tanpa efek samping toksik yang signifikan. Interaksi Obat.
Amfoterisin B dapat menambah efek nefrotoksik obat lain seperti antibiotik aminoglikosida, siklosporin, antineoplastik tertentu sehingga kombinasi obat tersebut harus hati-hati. Kombinasi obat amfoterisin B dengan kortikosteroid dan digitalis glikosid dapat menimbulkan hipokalemi.
2.2 FLUSITOSIN
5
Asal dan Kimia.
Flusitosin (5-fluorositosin; 5FC) merupakan antijamur sintetik yang berasal dari fluorinasi pirimidin, dan mempunyai persamaan struktur dengan fluorourasil dan floksuridin. Obat ini berbentuk kristal putih tidak berbau, sedikit larut dalam air tapi mudah larut dalam alkohol. Aktivitas Antijamur.
Spektrum antijamur flusitosin agak sempit. Obat ini efektif untuk pengobatan kriptokokosis, kandidiasis, kromomikosis, torulopsis dan aspergilosis. Cryptococcus dan Candida dapat menjadi resisten selama pengobatan dengan flusitosin. Empat puluh sampai 50% Candida sudah resisten sejak semula pada kadar 100 µg/mL flusitosin. Infeksi saluran kemih bagian bawah oleh Candida yang sensitif dapat diobati dengan flusitosin saja karena kadar obat ini dalam urin sangat tinggi. In vitro pemberian flusitosin bersama amfoterisin B akan menghasilkan efek supraaditif terhadap C. neoformans, C. tropicalis dan C. albicans yang sensitif. Mekanisme Kerja.
Flusitosin masuk ke dalam sel jamur dengan bantuan sitosin deaminase dan dalam sitoplasma akan bergabung dengan RNA setelah mengalami deaminasi menjadi 5fluorourasil dan fosforilasi. Sintesis protein sel jamur terganggu akibat penghambatan Iangsung sintesis DNA oleh metabolit fluorourasil. Keadaan ini tidak terjadi pada sel mamalia karena dalam tubuh mamalia flusitosin tidak diubah menjadi fluorourasil. Farmakokinetik.
Pemberian flusitosin secara oral absorpsinya cepat dan hampir sempurna. Konsentrasi plasma puncak pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal sekitar 70-80 µg/ml, tercapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian dosis 37,5 mg/kg. Sekitar 80% pemberian dosis dieksresikan di urin tanpa mengalami perubahan; konsentrasi di urin 200-500 µg/ml. Waktu paruh 3-6 jam pada orang normal. Pada pasien gagal ginjal, waktu paruh lebih lama selama 200 jam. Konsentrasi flusitosin di CSF sekitar 65%90% secara simultan sama dengan di dalam plasma. Flusitosin juga ditemukan dalam humour aqueus. 6
Dosis.
Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal yang normal, pemberian flusitosin diawali dengan dosis 100 mg/kg BB perhari, dibagi dalam 4 dosis dengan interval 6 jam namun jika terdapat gangguan ginjal pemberian flusitosin diawali dengan dosis 25 mg/kgBB. Efek Samping.
Efek samping yang sering dijumpai yaitu mual,muntah dan diare. Trombositopenia dan leukopenia dapat terjadi jika konsentrasi obat di dalam darah meninggi, menetap (>100 mg/L) dan dapat juga dijumpai jika obat dihentikan. Peninggian kadar transaminase dapat juga dijumpai pada beberapa pasien tetapi dapat kembali normal setelah obat dihentikan. Interaksi Obat.
Kerja flusitosin dapat dihambat secara kompetitif oleh sitarabin (sitosin arabinosid) sehingga pemberian flusitosin bersama sitarabin merupakan kontraindikasi, karena efek myelosupresif dan hepatotoksik flusitosin dapat bertambah jika diberikan bersama dengan imunosupresif atau sitotoksik. Pemberian zidofudin bersama flusitosin harus hati-hati oleh karena dapat menimbulkan efek myelosupresif. Kombinasi amfoterisin B dan flusitosin mempunyai efek sinergis terhadap Candida sp dan Cryptococcus neoformans namun efek nefrotoksik Amfoterisin B dapat berkurang ketika flusitosin dieksresi. Indikasi.
untuk infeksi sistemik flusitosin kurang toksik daripada amfoterisin B dan obat ini dapat diberikan per oral, tapi cepat menjadi resisten. Olehsebab itu pemakaian tunggal fluositosin hanya untuk infeksi Criptococcus neoformans, beberapa spesies CandidaI dan
infeksi
kromoblastomikosis.
Untuk
infeksi
lain
biasanya
dikombinasikan dengan amfoterisin B misalnya untuk meningitis oleh Criptococcus 100-150 mg/kgBB/hari flusitosin dikombinasikan dengan 0,3 mg/kgBB/hari amfoterisin B. kombinasi ini merupakan obat terpilih untuk infeksi dengan kromoblastomikosis; dapat juga dikombinasikan dengan itrakonazol. 2.3 IMIDAZOL DAN TRIAZOL
7
Diperkenalkan untuk pertama kalinya pada tahun 1944, antijamur azol berperanan penting dalam penatalaksanaan infeksi jamur. Kelompok azol dapat dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan jumlah nitrogen pada cincin azol. Kelompok imidazol (ketokonazol, mikonazol, dan klotrimazol) terdiri dari dua nitrogen dan kelompok triazol (itrakonazol, flukonazol, varikonazol, dan posakonazol) mengandung tiga nitrogen. Kedua kelompok ini memiliki spektrum dan mekanisme aksi yang sama. Triazol dimetabolisme lebih lambat dan efek samping yang sedikit dibandingkan imidazol, karena keuntungan itulah para peneliti berusaha mengembangkan golongan triazol daripada imidazol. Mekanisme kerja obat golongan azol
Mekanisme biosintesis ergosterol dan mekanisme kerja berberapa obat antijamur terhadap biosintesis ergosterol
Pada umumnya golongan azol bekerja menghambat biosintesis ergosterol yang merupakan sterol utama untuk mempertahankan integritas membran sel jamur. Bekerja dengan cara menginhibisi enzim sitokrom P 450, C-14-α-demethylase yang bertanggung jawab merubah lanosterol menjadi ergosterol, hal ini mengakibatkan dinding sel jamur menjadi permeabel dan terjadi penghancuran jamur. 2.3.1
Ketokonazol 8
Ketokonazol diperkenalkan tahun 1970 merupakan antijamur golongan imidazol pertama yang diberikan secara oral. Ketokonazol tidak lagi digunakan sebagai lini pertama untuk pengobatan infeksi dermatofitosis atau kandidiasis.
Struktur kimia ketokonazol
Aktivitas spectrum.
Ketokonazol
mempunyai
spektrum
yang
luas
dan
efektif
terhadap
Blastomyces dermatitidis, Candida species, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Malasezzia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis. Ketokonazol juga efektif terhadap dermatofit tetapi tidak efektif terhadap Aspergillus spesies dan Zygomycetes. Farmakokinetik.
Absorpsi peroral tiap individu bervariasi.Setelah pemberian peroral dosis 200,400, dan 800 mg, konsentrasi puncak plasma sekitar 4, 8, 20 µg/ml. Waktu paruh tergantung dari peningkatan dosis sekitar 7-8 jam pada dosis 800 mg. Konsentrasi zat aktif dalam urin sangat rendah. Di dalam darah, 84% ketokonazol terikat dalam plasma protein; 15% terikat pada eritrosit; dan 1% dalam bentuk bebas. Ketokonazol mencapai keratinosit secara efisien, dan konsentrasi pada cairan di vagina sama dengan di plasma. Konsentrasi dalam cairan serebrospinal (CSF) pada pasien meningitis jamur kurang dari 1% dari total konsentrasi obat di plasma. Pemberian bersama dengan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik seperti
rifampisin,
dan
isoniazid,
dapat
menurunkan
50%
absorpsi 9
ketokonazol. Konsentrasi ketokonazol dapat meningkat dalam plasma apabila diberikan bersama dengan siklosporin, midazolam, triazolam, indinavir, dan fen itoin karena obat tersebut dimetabolisme oleh enzim sitokrom p 450 CYP3A4.8 Makanan dapat menurunkan konsentrasi ketokonazol dalam serum, maka preparat ini lebih baik diberikan dalam kondisi perut kosong. Dosis.
Dosis ketokonazol yang diberikan pada dewasa 400 mg/hari sedangkan dosis untuk anak-anak 3,3-6,6 mg/kgBB dosis tunggal. Lama pengobatan untuk tinea korporis dan tinea kruris selama 2-4 minggu, 5 hari untuk kandida vulvovaginitis, 2 minggu untuk kandida esofagitis, tinea versikolor selama 510 hari, 6-12 bulan untuk mikosis dalam. Efek Samping
Anoreksia, mual dan muntah merupakan efek samping yang sering dijumpai terjadi pada 20% pasien yang mendapat dosis 400 mg/hari. Pemberian pada saat menjelang tidur atau dalam dosis terbagi dapat mengatasi keadaan ini. Alergi dapat terjadi pada 4% pasien, dan gatal tanpa rash terjadi sekitar 2% pada pasien yang diterapi ketokonazol. Ketokonazol dapat menginhibisi biosintesis steroid, seperti halnya pada jamur. Peninggian transaminase sementara dapat terjadi pada 5-10% pasien. Untuk pengobatan jangka waktu yang lama, dianjurkan dilakukan pemeriksaan fungsi hati. Hepatitis drug induced dapat terjadi pada beberapa hari pemberian terapi atau dapat terjadi berbulan-bulan setelah pemberian terapi ketokonazol. Ketokonazol dosis tinggi (>800 mg/hari) dapat menghambat human adrenal synthetase dan testicular steroid yang dapat menimbulkan alopesia, ginekomastia dan impoten. Interaksi Obat
10
Konsentrasi
serum
ketokonazol
dapat
menurun
pada
pasien
yang
mengkonsumsi obat yang menurunkan sekresi asam lambung antasida, antikolinergik dan H2 antagonis sehingga sebaiknya obat ini diberikan setelah 2 jam pemberian ketokonazol. Ketokonazol dapat memperpanjang waktu paruh terfenadin, astemizol dan cisaprid sehingga tidak diberikan bersamaan dan
juga
dapat
menimbulkan
efek
samping
kardiovaskuler
seperti
pemanjangan Q-T interval dan torsade de pointes. Ketokonazol juga dapat memperpanjang waktu paruh dari midazolam dan triazolam dan dapat meningkatkan kadar siklosporin dan konsentrasi serum dari warfarin. Pemberian ketokonazol dan rifampisin secara bersamaaam dapat menurunkan efektifitas kedua obat. 2.3.2
Itrakonazol
Itrakonazol diperkenalkan pada tahun 1992 merupakan sintesis derivat triazol. Digunakan sebagai lini pertama untuk infeksi yang disebabkan Candida dan spesies nondermatofita lainnya.
Struktur Itrakonazol
Aktivitas spectrum
Itrakonazol mempunyai aktifitas spektrum yang luas terhadap Aspergillosis sp., Blastomyces dermatidis, Candida sp., Cossidiodes immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis,
Scedosporium
apiospermum
dan
Sporothrix
schenckii.
Itrakonazol juga efektif terhadap dematiaceous mould dan dermatofita tetapi tidak efektif terhadap Zygomycetes. Farmakokinetik 11
Konsentrasi itrakonazol di dalam serum dipengaruhi oleh makanan dan asam lambung. Absorpsi itrakonazol
tidak
begitu sempurna pada saluran
gastrointestinal (55%) tetapi absorpsi tersebut dapat ditingkatkan jika itrakonazol dikonsumsi bersama makanan. Pemberian oral dengan dosis tunggal 100 mg, konsentrasi puncak plasma akan mencapai 0,1-0,2 mg/L dalam waktu 2-4 jam. Itrakonazol didistribusikan ke kulit melalui difusi pasif dari plasma menuju keratinosit dimana obat melekat di keratin. Itrakonazol dapat ditemukan dalam keringat sampai 24
jam setelah pemberian dosis awal. Eksresi terbanyak
itrakonazol melalui sebum. Sejumlah kecil itrakonazol didistribusikan kembali dari kulit dan ke plasma, selanjutnya itrakonazol dieliminasi melalui stratum korneum. Kurang dari 0,03% dari dosis itrakonazol akan dieksresi di urin tanpa mengalami perubahan tetapi lebih dari 18% akan dibuang melalui feces tanpa mengalami perubahan. Itrakonazol dimetabolisme di hati oleh sistem enzim hepatik sitokrom P-450. Kebanyakan metabolit yang tidak aktif akan dieksresi oleh empedu dan urin. Metabolit utamanya yaitu hidroksitrakonazol yang merupakan suatu bioaktif. Itrakonazol masih ditemukan pada stratum korneum selama 3-4 minggu setelah penghentian terapi. Pada model in vivo, efek terapi itrakonazol pada stratum korneum masih ada untuk 2-3 minggu setelah terapi dihentikan. Dosis
Itrakonazol
dosis
kontinyu sama efektif
dengan dosis pulse.
Pada
onikomikosis kuku tangan, pulse terapi diberikan selama 2 bulan, sedangkan onikomikosis kuku kaki selama 3 bulan. Itrakonazol merupakan obat kategori C, sehingga tidak direkomendasikan untuk wanita hamil dan menyusui, karena dieksresikan di air susu. Itrakonazol tersedia juga dalam bentuk kapsul 100 mg. Bentuk kapsul diberikan dalam kondisi lambung penuh untuk absorpsi maksimal, karena cyclodextrin yang terdapat dalam bentuk ini sering menimbulkan keluhan gastrointestinal. 12
Rejimen dosis itrakonazol
Onikomikosis
Tinea kapitis
Dewasa Kuku tangan : 200 mg 2xsehari 1 minggu/bulan , 2 dosis pulse Kuku kaki : 200 mg/harix12 minggu Atau 200 mg 2xsehari x 1minggu/bulan, 3 dosis pulse 250 mg/hari x 2-8 minggu
Anak-anak Kuku tangan : 5 mg/kg/hari x 1 minggu/bulan, 2 dosis pulsea Kuku kaki : 5 mg/kg/hari x 1 minggu/bulan, 3 dosis pulse
Infeksi Trichophyton : 5 mg/kg/hari x 2-4 minggu Infeksi Mikrosporum : 5 mg/kg/hari x 4-8 minggu Tinea korporis, tinea 200 mg 2xseharix1 minggu Dosis berdasarkan berat x 1-4 kruris, tinea pedis minggu Pitiriasis versikolor 200 mg/hari x 5-7 hari, untuk Tidak ada penelitian pencegahan rekuren dengan 200 mg 2xsehari dosis tunggal/bulan Dosis pediatrik berdasarkan berat badan : 100 mg/hari (15-30 mg), 100 mg/hari dapat diganti dengan 200 mg/hari (30-40 kg), 200mg/hari (> 50 kg)
Efek samping
Efek samping yang sering dijumpai adalah masalah gastrointestinal seperti mual, nyeri abdomen dan konstipasi. Efek samping lain seperti sakit kepala, pruritus, dan ruam alergi. Penelitian efek samping itrakonazol oleh Sharkey dkk., tahun 1991 terhadap 189 pasien yang mendapat dosis 50-400 mg per hari, melaporkan bahwa mual dan muntah (10%), hipertrigliseridemia (9%) hipokalemia (6%), peningkatan serum aminotransferase (5%), rash (2%) dan efek samping lain (39%). Ditemukannya hipokalemia pada pasien yang menerima dosis itrakonazol 600 mg perhari yang dikombinasi dengan pemberian jangka panjang Amfoterisin B. Efek samping lain meliputi insufisiensi adrenal, edema tungkai bawah, hipertensi, dan pada satu pasien mengalami rhabdomyolisis. Dosis di atas 400 mg perhari tidak direkomendasikan untuk pemberian jangka panjang. Interaksi obat 13
Absorpsi itrakonazol akan berkurang jika diberikan bersama dengan obat yang dapat menurunkan sekresi asam lambung seperti antasida, H2 antagonis, omeprazol dan lansoprazol. Itrakonazol merupakan suatu inhibitor dari sistem hepatik sitokrom P 4503A4 sehingga pemberian bersama obat lain yang metabolismenya melalui sistem tersebut dapat meningkatkan konsentrasi azol. Itrakonazol dapat memperpanjang
dari waktu
paruh paruh
obat terfenadin,
astemizol,
midazolam, triazolam, lovastatin, simvastatin, cisaprid, pimozid, quinidin. Itrakonazol juga dapat meningkatkan konsentrasi serum digoksin, siklosporin takrolimus, dan warfarin. 2.3.3
Flukonazol
Flukonazol merupakan suatu hidrofilik dari sintetik triazol, terdapat dalam bentuk oral dan parenteral. Ditemukan pada tahun 1982 dan diperkenalkan pertama kali di Eropa lalu di Amerika Serikat. Bersifat fungistatik dan efektif melawan yeast (kecuali Candida krusei). Mekanisme kerja
Flukonazol mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan triazol lain yaitu merupakan suatu inhibitor poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja dengan menghambat sistem enzim sitokrom P-450 14-α-demethylase dan bersifat fungistatik.
Struktur Flukonazol
Aktifitas spektrum
Menurut FDA flukonazol efektif untuk mengatasi kandidiasis oral atau esophageal, criptococcal meningitis dan pada penelitian lain dinyatakan efektif pada sporotrikosis (limfokutaneus dan visceral). Farnakokinetik 14
Absorpsi paling baik (>90%) setelah makan dan keadaan perut terisi dan tidak tergantung dari keasaman lambung. Flukonazol memiliki waktu paruh 25-30 jam, dan mencapai kadar tetap setelah pemberian sekali sehari selama 7 hari. Flukonazol berikatan lemah pada protein plasma dan sekitar 90% obat bersirkulasi bebas di dalam plasma. Sekitar 80% obat dieksresikan melalui urin, 2 % feses, dan 11 % dalam bentuk metabolit di urin. Kadar flukonazol di dalam CSF, saliva, jaringan vagina, sputum, kulit dilaporkan sebanding dengan konsentrasi dalam plasma. Gangguan farmakokinetik flukonazol berupa penurunan plasma klirens ditemukan pada pasien dengan sirosis dan gagal ginjal. Pada bayi di bawah 3 bulan , flukonazol klirens lebih cepat dibandingkan pada orang dewasa. Dosis
Flukonazol digunakan sebagai lini pertama terapi kandidiasis mukotan.5 Pada pediatrik digunakan untuk terapi tinea kapitis yang disebabkan Tinea tonsurans dengan dosis 6 mg/kg/hr selama 20 hari, dan 5 mg/kg/hr selama 30 hari. Tetapi diberikan lebih lama pada infeksi Mycoplasma canis. Flukonazol tersedia sediaan tablet 50 mg, 100 mg, 150 mg, dan 200mg; sediaan oral solusio 10 mg/ml dan 40 mg/ml dan dalam bentuk sediaan intravena. Direkomendasikan pada anak-anak <6 bulan. Penggunaan untuk orang dewasa dan kandidiasis vagina adalah 150 mg dosis tunggal. Pada kandidiasis vulvovaginal rekuren 150 mg tiap minggu selama 6 bulan atau lebih. Tinea pedis dengan 150 mg tiap minggu selama 3-4 minggu, dengan 75% perbaikan pada minggu ke-4. Pada terapi onikomikosis, terbinafin 250 mg sehari selama 12 minggu lebih utama dibandingkan flukonazol 150 mg tiap minggu selama 24 minggu. Pada pitiriasis versikolor digunakan 400 mg dosis tunggal. Pada suatu penelitian open label randomized meneliti pitiriasis versikolor yang diterapi dengan 400 mg flukonazol dosis tunggal dibandingkan dengan 400 mg itrakonazol, ternyata flukonazol lebih efektif dibandingkan itrakonazol dengan dosis sama. Flukonazol ditoleransi baik oleh geriatrik kecuali dengan gangguan ginjal. Obat ini termasuk kategori C, sehingga tidak direkomendasikan untuk wanita hamil dan menyusui. Efek samping
Efek samping yang sering adalah masalah gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, nyeri abdomen dan juga sakit kepala. Selain itu 15
hipersensitivitas, agranulositosis, sindroma Stevens Johnsons, hepatotoksik, trombositopenia dan efek pada sistem saraf pusat. Interaksi obat
Flukonazol dapat meningkatkan efek atau kadar dari obat astemizol, amitriptilin, kafein, siklosporin, fenitoin, sulfonylurea, terfenadin, teofilin, warfarin, simetidin, hidroklortiazid dan zidofudin. Pemberian bersama flukonazol dengan cisapride ataupun terfenadin merupakan kontraindikasi oleh karena dapat menimbulkan disritmia jantung yang serius dan torsade de pointes. Flukonazol juga dapat berinteraksi dengan tolbutamid, glipizid yang menimbulkan efek hipoglikemia. Kadar atau efek flukonazol dapat menurun jika diberikan bersama karbamazepin, isoniazid, fenobarbital, rifabutin dan rifampisin. 2.3.4
Vorikonazol
Varikonazol merupakan triazol generasi kedua berupa turunan flukonazol dan tersedia dalam bentuk oral maupun parenteral. Merupakan derivat flukonazol.14
3. Struktur varikonazol
Mekanisme kerja
Varikonazol merupakan inhibitor poten terhadap biosintesis ergosterol, bekerja pada enzim sitokrom p-450, lanosterol 14-α- demethylase. Hal ini menyebabkan berkurangnya ergosterol dan penumpukan methilat sterols yang mengakibatkan rusaknya struktur dan fungsi membran jamur. Aktifitas spektrum 16
Varikonazol mempunyai spektrum yang luas terhadap Aspergillus sp., Blastomyces dermatitidis, Candida sp, Candida spp flukonazol resistant., Cryptococcus neoforams, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, dan Scedosporium apospermum. Tidak efektif terhadap Zygomycetes. Farnakokinetik
Vorikonazol tersedia dalam bentuk tablet dan sediaan intravena (dalam bahan pembawa sulfobutyl betadex sodium) dengan pemberian dua kali sehari. Bioavailabilabilitas oral vorikonazol sebesar 96% dan 56% terikat dengan protein. Asam lambung dapat menghambat absorpsi vorikonazol. Konsentrasi maksimal pada plasma terjadi dua jam setelah pemberian oral. Vorikonazol dapat mencapai cairan serebrospinal dengan konsentrasi 1-3 μg/ml dengan waktu paruh enam jam dalam darah. Dosis
Pemberian pada kandidiasis esofageal dimulai dengan dosis oral 200 mg setiap 12 jam untuk berat badan > 40 kg dan 100 mg setiap 12 jam untuk berat badan < 40 kg. Untuk aspergilosis invasif dan penyakit jamur, lainnya yang disebabkan Scedosporium asiospermum dan Fussarium spp, direkomendasikan loading dose 6 mg/kg IV setiap 12 jam untuk 24 jam pertama, diikuti dengan dosis pemeliharaan 4 mg/kgBB setiap 12 jam dengan pemberian intravena atau 200 mg setiap 12 jam per oral. Efek samping
Vorikonazol dapat ditoleransi baik oleh manusia. Efek toksik vorikonazol yang sering ditemukan adalah gangguan penglihatan transien (30%). Meski dapat ditoleransi dengan baik, pada 10-15% kasus ditemukan adanya abnormalitas fungsi hepar sehingga dalam pemberian vorikonazol perlu dilakukan monitor fungsi hepar. Vorikonazol bersifat teratogenik pada hewan dan kontraindikasi pada wanita hamil. Interaksi obat
Absorpsi varikonazol tidak mengalami penurunan jika diberikan bersama dengan obat lain seperti simetidin, ranitidin yang berfungsi mengurangi sekresi asam lambung. Varikonazol kurang poten sebagai inhibitor sistem enzim human hepatik sitokrom P -450- 3A4 dibandingkan itrakonazol ataupun ketokonazol, namun varikonazol dapat meningkatkan konsentrasi serum terfenadin, astemizol, 17
cisaprid, pimozid, warfarin, tolbutamid, glipizid dan quinidin. Varikonazol dapat menurunkan konsentrasi serum siklosporin dan takrolimus. 3.1.1
Posakonazol
Posakonazol merupakan kelompok triazol generasi dua, memiliki struktur kimia serupa dengan itrakonazol namun mengganti cincin klorin dan cincin furan dengan cincin dioksolan. Posakonazol menghambat jamur dengan inhibisi enzim lanosterol 14-demethylase. Deplesi ergosterol menyebabkan akumulasi prekursor metilasi sterol menyebabkan inhibisi pertumbuhan dinding sel jamur, kematian sel jamur.
Struktur kimia posakonazol
Aktivitas spektrum
Posakonazol memiliki kemampuan antijamur terluas saat ini. Tidak ditemukan resistensi silang posakonazol dengan flukonazol. Posakonazol merupakan satu-satunya golongan azol yang dapat menghambat jamur golongan Zygomycetes. Posakonazol juga dapat digunakan dalam pengobatan aspergilosis dan fusariosis. Dosis
Posakonazol hanya tersedia dalam bentuk suspensi oral, dapat diberikan dengan rentang dosis 50-800 mg. Pemberian awal posakonazol dibagi menjadi empat dosis guna mencapai level plasma adekuat. Pemberian posakonazol dapat juga diberikan dua kali sehari pada keadaan tidak membahayakan jiwa. Absorbsi posakonazol lebih baik bila diberikan bersama dengan makanan atau suplemen nutrisi. 2.4 KELOMPOK ANTIJAMUR EKINOKANDIN 2.4.1
Kaspofungin
Kaspofungin merupakan derivat semi sintetik dari pneumo-candin B0 yang merupakan fermentasi lipopeptida jamur Glarea lozoyensis. Kaspofungin 18
efektif melawan jamur yang resisten terhadap flukonazol. Memiliki efektifitas sangat baik dan lebih aman diberikan pada infeksi Candida. Pada awal 2001, kaspofungin mendapat persetujuan FDA untuk terapi esofagitis dan orofaringeal kandida.3 Penelitian Mora-Duarte et al. menunjukkan bahwa kaspofungin memiliki efektifitas serupa dengan AMB konvensional untuk penatalaksanaan kandidiasis mukosa dan sistemik namun kaspofungin dapat ditoleransi dengan lebih baik oleh tubuh.3,6,10,15 kaspofungin juga telah disetujui penggunaannya dalam aspergilosis invasif yang gagal diterapi dengan terapi AMB atau vorikonazol. Monitoring ketat penggunaan caspofungin diperlukan dalam terapi fungemia akibat C. parapsilosis untuk menghindari terjadi fungemia resisten. Mekanisme kerja
Kaspofungin menghambat sintesis komponen dinding sel jamur.
β-(1,3)-D-glukan
yang
merupakan
Struktur Kaspofungin
Aktifitas spectrum
Kaspofungin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas. Kaspofungin efektif terhadap Aspergillus fumigates, Aspergillus flavus dan Aspergillus terreus. Kaspofungin mempunyai aktifitas yang berubah-ubah terhadap Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum dan dermatiaceous molds. Kaspofungin juga efektif terhadap sebagian besar Candida sp., dengan efek fungisidal yang tinggi, tetapi dengan Candida parpsilosis dan Candida krusei kurang efektif, dan resisten terhadap Cryptococcus neoformans. 19
Farmakokinetik
Pemberian kaspofungin secara parenteral setelah 1 jam dengan dosis 70 mg akan dicapai konsentrasi serum sebanyak 20 mg/L. Kurang dari 10% dosis obat akan menetap di dalam darah setelah pemberian 36-48 jam dan lebih dari 96% akan berikatan dengan protein. Sebagian besar obat akan didistribusikan ke dalam jaringan (± 92% dari dosis) dengan konsentrasi yang tertinggi dijumpai pada hepar. Sekitar 1% dari dosis akan dieksresi tanpa ada perubahan melalui urin. Kaspofungin dimetabolisme di hepar dan metabolit yang tidak aktif akan dibuang melalui empedu (35%) dan urin (40%). Dosis
Pada pasien aspergilosis, dosis yang dianjurkan 70 mg pada hari pertama dan 50 mg/hari untuk hari selanjutnya. Setiap dosis harus diberikan intravena melalui infus dalam periode 1 jam. Pasien dengan kerusakan hepar sedang, direkomendasikan dosis kaspofungin diturunkan menjadi 35 mg. Efek samping
Efek samping yang sering dijumpai yaitu demam, adanya ruam kulit, mual, muntah. Interaksi obat
Pemberian kaspofungin bersama siklosporin transaminase 2-3 kali lipat dari batas normal. 2.4.2
dapat
meningkatkan
Mikafungin
Pada tahun 2005, mikafungin disetujui FDA untuk terapi esofagitis kandida pada pasien HIV.
Dosis
Pettengell et al. melaporkan pemberian mikafungin 50-100 mg/hari menyebabkan respon total atau parsial pada 35 dari 36 pasien kandidiasis esophagus (97,2%) dan insiden efek simpang hanya 2,8% (1 dari 36 pasien). Mikafungin juga bermanfaat untuk terapi aspergilosis invasif. Penelitian juga telah dilakukan untuk membandingkan efektifitas mikafungin dengan flukonazol sebagai antijamur profilaksis pada 882 pasien yang menjalani transplantasi stem sel hemopoietik. Mikafungin diberikan 50 20
mg/hari atau flukonazol 400 mg/hari secara acak selama enam minggu. Hasil penelitian menunjukkan respon mikafungin sebagai antijamur profilaksis lebih baik dibanding flukonazol (80% dibanding 73.5%; p = 0.025). Hasil ini konsisten terhadap semua subgroup termasuk anak dan orang tua, pasien dengan netropenia persisten dan resipien transplantasi alogenik dan autolog. 2.4.3
Anindulafungin
Anindulafungin merupakan kelompok ekinokandin yang telah disetujui FDA tahun 2006 untuk penatalaksanaan kandidiasis esophagus, peritonitis dan abses intraabdomen disebabkan kandida. Dosis
Suatu penelitian terhadap 123 pasien kandidiasis invasif diacak untuk menerima sediaan 50, 75, atau 100 mg anindulafungin sekali sehari. Kriteria efikasi primer yang dinilai adalah tingkat respon klinis dan mikrobiologik pada populasi saat pengamatan lanjut dan dua minggu setelah selesai terapi. Saat pengamatan lanjut, nilai keberhasilan terapi adalah 72%, 85%, dan 83% pada kelompok 50, 75, dan 100 mg. Pada saat akhir terapi, nilai keberhasilan adalah 84%, 90%, dan 89%. Anindulafungin juga memiliki kemampuan menghambat aspergilus dan kandida yang resisten terhadap kelompok azol dan AMB. Anindulafungin tidak dimetabolisme di hati dan tidak dieliminasi melalui urin. Obat ini tidak memiliki interaksi dengan enzim sitokrom P450. Karena itu, penggunaan anindulafungin tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien insufisien renal atau hepar, juga pada pasien yang menggunakan obat lain.
2.5 KELOMPOK ANTIJAMUR ALILAMIN Terbinafin
Terbinafin merupakan antijamur sintetik golongan alilamin yang dapat diberikan secara oral. Obat ini terutama bersifat fungisidal dan sangat aktif melawan dermatofit, tetapi kurang terhadap mold, dimorphic fungi dan yeast. Pertama kali ditemukan pada tahun 1983, digunakan di Eropa sejak tahun 1991 dan di Amerika Serikat pada tahun 1996.
21
Struktur kimia terbinafin
Mekanisme kerja
Terbinafin menghambat kerja enzim squalene epoxidase (enzim yang berfungsi sebagai katalis untuk merubah squalene-2,3 epo xide) pada membran sel jamur sehingga menghambat sintesis ergosterol (merupakan komponen sterol yang utama pada membran plasma sel jamur). Terbinafin menyebabkan Hal ini mengakibatkan berkurangnya ergosterol yang berfungsi untuk mempertahankan pertumbuhan membran sel jamur sehingga pertumbuhan akan berhenti (efek fungistatik) dan dengan adanya penumpukan squalene yang banyak di dalam sel jamur dalam bentuk endapan lemak sehingga menimbulkan kerusakan pada membran sel jamur (efek fungisidal). Aktifitas spectrum
Terbinafin merupakan anti jamur yang berspektrum luas. Efektif terhadap dermatofit yang bersifat fungisidal dan fungistatik untuk Candida albican, s tetapi bersifat fungisidal terhadap Candida parapsilosis. Terbinafin juga efektif terhadap Aspergillosis sp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenxkii dan beberapa dermatiaceous moulds. Farmakokinetik
Terbinafin diabsorpsi di traktus gastrointestinal, mencapai konsentrasi puncak di serum berkisar 0,8-1,5 mg/L setelah pemberian 2 jam dengan 250 mg dosis tunggal. Pemberian bersama makanan tidak mempengaruhi absorpsi obat. Terbinafin bersifat lipofilik dan keratofilik, terdistribusi secara luas pada dermis, epidermis, jaringan lemak dan kuku. Konsentrasi plasma terbinafin terbagi dalam tiga fase dimana waktu paruh terbinafin yang terdistribusi di dalam plasma yaitu 1,1 jam; eliminasi waktu paruh 16 sampai 100 jam setelah pemberian 250 mg dosis tunggal; setelah 4 minggu pengobatan dengan dosis 250 mg/hari waktu paruh rata-rata 22 hari. Di dalam dermis-epidermis, rambut, dan kuku eliminasi waktu paruh rata-rata 24-28 hari. Terbinafin dapat mencapai stratum korneum, pertama kali melalui sebum kemudian bergabung dengan basal keratinosit dan selanjutnya berdifusi ke 22
dermis-epidermis, tetapi terbinafin tidak terdeteksi di dalam kelenjar keringat ekrin. Terbinafin yang diberikan secara oral akan menetap di dalam kulit dengam konsentrasi di atas MIC untuk dermatofit selama 2-3 minggu setelah pengobatan dihentikan. Terbinafin dapat terdeteksi pada bagian distal nail plate dalam waktu 1 minggu setelah pengobatan dan kadar obat yang efektif dicapai setelah 4 minggu pengobatan. Terbinafin tetap akan dijumpai di dalam kuku untuk jangka waktu yang lama setelah pengobatan dihentikan.Terbinafin dimetabolisme di hepar dan metabolit tidak aktif akan dieksresi melalui urin sebanyak 70% dan melalui feces sebanyak 20%. Dosis
Pada onikomikosis kuku tangan dan kaki dewasa yang disebabkan dermatofita, pemberian terbinafin kontinyu lebih efektif daripada itrakonazol dosis pulse. Oral terbinafin efektif untuk pengobatan dermatofitosis pada kulit dan kuku. Dosis terbinafin oral untuk dewasa yaitu 250 mg/hari, tetapi pada pasien dengan gangguan hepar atau fungsi ginjal (kreatinin klirens < 50 ml/menit atau konsentrasi serum kreatinin > 300 µmol/ml) dosis harus diberikan setengah dari dosis tersebut. Pengobatan tinea pedis selama 2 minggu, tinea korporis dan kruris selama 1-2 minggu, sedangkan infeksi pada kuku tangan selama 3 bulan dan kuku kaki selama 6 bulan atau lebih. Terbinafin dosis rejimen
Onikomikosis Tinea kapitis
Dewasa Kuku tangan : 250 mg/hr x 6 minggu Kuku kaki : 250 mg/hr x 12 minggu 250 mg/hr x 2-8 minggu
Anak-anak 3-6 mg/khg/hr x 6-12 minggua Infeksi Trichophyton : 3-6 mg/kg/hr x 2-4 minggua Infeksi Microsporum : 3-6 mg/kg/hr x 6-8 minggua 3-6 mg/kg/hr x 1-2 minggu
Tinea korporis, 250 mg/hr x 1-2 minggu tinea kruris b Tinea pedis 250 mg/hr x 2 minggu (mokasin) b Dermatitis 250 mg/hr x 4-6 minggu seboroik a Dosis anak berdasarkan berat badan : 62,5 mg/hr (10-20 kg), 125 mg/hr (20-40 kg), 250 mg/hr (>40 kg). Catatan : tingkat kesembuhan tinggi dicapai dengan dosis 4,5 mg/hr atau lebih. b Tidak ada penelitian.
Efek samping
23
Efek samping pada gastrointestinal seperti diare, dispepsia, dan nyeri abdomen. Terbinafin tidak direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit hepar kronik atau aktif. Interaksi obat
Konsentrasi terbinafin akan menurun jika diberikan bersama rifampisin. Namun kadar dalam darah dapat meningkat apabila diberikan bersama simetidin yang merupakan suatu inhibitor sitokrim P-450. 3. PENGOBATAN INFEKSI JAMUR SISTEMIK
Infeksi oleh jamur patogen yang terinhalasi dapat sembuh spontan. Histoplasmosis, koksidioidomikosis, blastomikosis dan kriptokokosis pada paru yang sehat tidak membutuhkan pengobatan. Kemoterapi baru dibutuhkan bila ditemukan pneumonia yang berat, infeksi cenderung menjadi kronis, atau bila disangsikan terjadi penyebaran atau adanya risiko penyakit akan menjadi lebih parah. Pasien AIDS atau pasien penyakit imunosupresi lain biasanya membutuhkan kemoterapi untuk mengatasi pneumonia karena jamur atau oleh sebab lain. Aspergilosis
Invasi aspergilosis paru sering terjadi pada pasien penyakit imunosupresi yang berat dan.tidak memberi respons yang memuaskan terhadap pengobatan dengan antijamur. Obat pilihan adalah amfoterisin B IV dengan dosis 0,5-1,0 mg/kgBB setiap hari dalam infus lambat. Untuk infeksi berat, dosis dapat ditingkatkan sampai dua kalinya. Bila penyakit progresif, dosis obat dapat ditingkatkan. Blastomikosis
Obat terpilih untuk kasus ini adalah ketokonazol per oral 400 mg sehari selama 6 - 12 bulan. Itrakonazol juga efektif dengan dosis 200 - 400 mg sekali sehari pada beberapa kasus. Amfoterisin B dicadangkan untuk pasien yang tidak dapat menerima ketokonazol, infeksinya sangat progresif atau infeksi menyerang SSP. Dosis yang dianjurkan 0,4 mg/kgBB/hari selama 10 minggu. Kadangkala dibutuhkan tindakan operatif untuk mengalirkan nanah dari sekitar lesi.
24
Kandidiasis
Kateterisasi ataupun manipulasi instrument lain dapat memperburuk kandidiasis. Bila invasi tidak mengenai parenkim ginjal pengobatan cukup dengan amfoterisin B 50 µg/mL dalam air steril selama 5 - 7 hari. Bila ada kelainan parenkim ginjal, pasien harus diobati dengan amfoterisin B IV seperti mengobati kandidiasis berat pada organ lain. Koksidiomikosis
Ditemukannya kavitas tunggal di paru atau adanya infiltrasi fibrokavitas yang tidak responsif terkadap kemoterapi merupakan ciri yang khas dari penyakit kronis koksidioidomikosis; yang membutuhkan tindakan reseksi. Bila terdapat penyebaran ekstrapulmonar, amfoterisin B IV bermanfaat untuk penyakit berat ini, juga pada pasien dengan penyakit imunosupresi dan AIDS. Ketokonazol diberikan untuk terapi supresi jangka panjang terhadap lesi kulit, tulang dan jaringan lunak pada pasien dengan fungsi imunologik normal. Hasil serupa juga dapat dicapai dengan pem berian itrakonazol 200-400 mg sekali sehari. Untuk meningitis yang disebabkan oleh Coccidioides obat terpilih ialah amfoterisin B yang diberikan secara intratekal. Kriptokokosis
Obat terpilih adalah amfoterisin B IV dengan dosis 0,4-0,5 mgtkgBB/hari. Pengobatan dilanjutkan sampai hasil pemeriksaan kultur negatif. Penambahan flusitosin dapat mengurangi pemakaian amfoterisin B menjadi 0,3 mg/kg/13B. Di samping penyebarannya yang lebih baik ke dalam jaringan sakit, flusitosin diduga bekerja aditif terhadap amfoterisin sehingga dosis amfoterisin B dapat dikurangi dan dapat mengurangi terjadinya resistensi terhadap flusitosin. Flukonazol banyak digunakan untuk terapi supresi pada pasien AIDS. Histoplasmosis
Pasien dengan histoplasmosis paru kronis sebagian besar dapat diobati dengan ketokonazol 400 mg per hari selama 6-12 bulan. Itrakonazol 200-400 mg sekali 25
sehari juga cukup efektif. Amfoterisin B IV juga dapat. diberikan selama 10 minggu. Untuk mencegah kekambuhan penyebaran histoplasmosis pada pasien AIDS yang sudah diobati dengan ketokonazol dapat ditambahkan pemberian amfoterisin B IV sekali seminggu. Mukormikosis
Amfoterisin B merupakan obat
pilihan untuk mukormikosis paru kronis. Mukor-
mikosis kraniofasial juga diberikan amfoterisin B IV di samping melakukan debridement dan kontrol diabetes melitus yang sering menyertainya. Parakoksidioidomikosis
Ketokonazol 400 mg per hari merupakan obat pilihan yang diberikan selama 6-12 bulan. Pada keadaan yang berat dapat ditambahkan amfoterisin B.
4. ANTI JAMUR UNTUK DERMATOFIT DAN MUKOKUTAN 4.1 GRISEOFULVIN
Griseofulvin merupakan antibiotik antijamur yang berasal dari spesies Penicillium mold . Pertama kali diteliti digunakan sebagai antijamur pada tumbuhan dan kemudian diperkenalkan untuk pengobatan infeksi dermatofita pada hewan. Griseofulvin digunakan sejak tahun 1958 untuk pengobatan infeksi dermatofita pada manusia. Griseofulvin merupakan obat anti jamur yang pertama diberikan secara oral untuk pengobatan dermatofitosis.
Mekanisme kerja
Griseofulvin merupakan obat antijamur yang bersifat fungistatik, berikatan dengan protein mikrotubular dan menghambat mitosis sel jamur sehingga tetap dalam fase metafase. 26
Aktifitas spectrum
Griseofulvin mempunyai aktifitas spektrum yang terbatas hanya untuk spesies Epidermophyton flocossum, Microsporum sp., dan Trichophyton sp., yang merupakan penyebab infeksi jamur pada kulit, rambut kuku. Griseofulvin tidak efektif terhadap kandidiasis kutaneus dan pitiriasis versikolor. Farmakokinetik
Pemberian griseofulvin secara oral dengan dosis 0,5-1 gr akan menghasilkan konsentrasi puncak di plasma sebanyak 1 mikrogram/ml dalam waktu 4 jam. Griseofulvin mempunyai waktu paruh di dalam plasma lebih kurang 1 hari dan sekitar 50% dari dosis oral dapat dideteksi di dalam urin dalam waktu 5 hari dan kebanyakan dalam bentuk metabolit. Griseofulvin sangat sedikit diabsorpsi dalam keadaan perut kosong. Mengkonsumsi griseofulvin bersama dengan makanan berkadar lemak tinggi dapat meningkatkan absorpsi mengakibatkan kadar griseofulvin dalam serum akan lebih tinggi. Ketika diabsorpsi, griseofulvin pertama kali akan berikatan dengan serum albumin dan distribusi di jaringan ditentukan dengan konsentrasi bebas. Selanjutnya menyebar melalui cairan transepidermal dan keringat serta akan dideposit di sel prekursor keratin kulit (stratum korneum), selanjutnya terjadi ikatan yang kuat dan menetap. Lapisan keratin yang terinfeksi akan digantikan dengan lapisan keratin baru yang lebih resisten terhadap serangan jamur. Pemberian griseofulvin secara oral akan mencapai stratum korneum setelah 4-8 jam. Griseofulvin dimetabolisme di hepar menjadi 6-dismethil griseofulvin dan akan dieksresikan melalui urin. Eliminasi waktu paruh 9-21 jam dan kurang dari 1% dari dosis akan dijumpai pada urin tanpa perubahan bentuk. Dosis
Griseofulvin terdiri atas 2 bentuk yaitu microsize (mikrochryristallin) dan ultramicrosize (ultramicrochrystallin). Bentuk ultramicrosize penyerapannya pada saluran pencernaan 1,5 kali dibandingkan deng an bentuk microsize Pada saat ini, griseofulvin lebih sering digunakan untuk pengobatan tinea kapitis. Tinea kapitis lebih sering dijumpai pada anak-anak disebabkan oleh Trychopyton tonsurans. Dosis pada anak-anak 20-25 mg/kg/hari (mikrosize), atau 15-20 mg/kg/hari (ultrasize) selama 6-8 minggu. Dosis griseofulvin (pemberian secara oral) yaitu dewasa 500-1000 mg/ hari (microsize) dosis tunggal atau terbagi dan 330-375 mg/hari (ultramicrosize) dosis 27
tunggal atau terbagi. 10 Lama pengobatan untuk tinea korporis dan kruris selama 24 minggu, untuk tinea kapitis paling sedikit selama 4-6 minggu, untuk tinea pedis selama 4-8 minggu dan untuk tinea unguium selama 3-6 bulan. Efek samping
Efek samping griseofulvin biasanya ringan berupa sakit kepala, mual, muntah, dan nyeri abdomen. Timbulnya reaksi urtikaria dan erupsi kulit dapat terjadi pada sebagian pasien. Interaksi obat
Absorpsi griseofulvin menurun jika diberikan bersama dengan fenobarbital, namun efek ini dapat diatasi dengan cara mengkonsumsi griseofilvin bersama makanan. Griseofulvin juga dapat menurunkan efektifitas warfarin. Kegagalan kontrasepsi juga ditemukan pada pasien yang mengkonsumsi griseofulvin bersasma dengan penggunaan kontrasepsi oral. 4.2 IMIDAZOL DAN TRIAZOL
Anti jamur golongan imidazol mempunyai spectrum yang luas. Karena sifat dan penggunaannya praktis tidak berbeda. Ketokonazol yang juga termasuk golongan imidazol telah dibahas pada pembicaraan mengenai antijamur untuk infeksi sistemik, juga itrakonazol (golongan triazol). Resistensi terhadap imidazol dan triazol sangat jarang terjadi dari jamurpenyebab dermatofitosis, tetapi dari jamur kandida paling sering terjadi Mekanisme kerja
Relatif berspektrum luas, bersifat fungistatik dan bekerja dengan cara menghambat pembentukan 14 – α-sterol demethylase, suatu enzim sitokrom P450 (CYP). Hal ini mengganggu biosintesis ergosterol membran sitoplasma jamur dan menyebabkan akumulasi 14 – α- metilsterol. Metilsterol merusak rantai fosfolipid sehingga mengganggu fungsi enzim pada membran jamur seperti ATP ase dan enzim pada sistem transpor elektron. Mekanisme ini yang mengakibatkan efek pertumbuhan jamur terhambat. 4.2.1 Mikonazol
28
Mikonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, pitiriasis versikolor, serta kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Mikonazol cepat berpenetrasi pada stratum korneum dan bertahan lebih dari 4 hari setelah pengolesan. Kurang dari 1% diabsorpsi dalam darah. Absorpsi kurang dari 1,3% di vagina. Pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 200 selama 7 hari atau 100 mg selama 14 hari yang dimasukkan ke dalam vagina. Pengobatan kandidiasis oral, diberikan oral gel (25 mg) 4 kali sehari. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan mikonazol krim 2%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Efek samping pemakaian topikal vagina adalah rasa terbakar, gatal atau iritasi 7% kadang-kadang terjadi kram di daerah pelvis (0,2%), sakit kepala, urtika, atau skin rash. Iritasi, rasa terbakar dan maserasi jarang terjadi pada pemakaian kutaneus. Mikonazol aman digunakan pada wanita hamil, meskipun beberapa ahli menghindari pemakaian pada kehamilan trimester pertama.
4.2.2 Klotrimazol
Klotrimazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatifitosis, kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Untuk pengobatan oral kandidiasis, diberikan 29
oral troches (10 mg) 5 kali sehari selama 2 minggu atau lebih. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 500 mg pada hari ke-1, 200 mg hari ke-2, atau 100 mg hari ke-6 yang dimasukkan ke dalam vagina. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan krim klotrimazol 1% dosis dan lamanya pengobatan tergantung kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. 4.2.3 Ekonazol
Ekonazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis oral, kutaneus dan genital. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis 150 mg yang dimasukkan ke dalam vagina selama 3 hari berurut-turut. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan ekonazol krim 1 %, dosis dan lamanya tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Ekonazol penetrasi dengan cepat di stratum korneum. Kurang dari 1% diabsorpsi ke dalam darah. Sekitar 3% pasien mengalami eritema lokal, sensasi terbakar, tersengat, atau gatal. 4.2.4 Ketokonazol
Ketokonazol mempunyai ikatan yang kuat dengan keratin dan mencapai keratin dalam waktu 2 jam melalui kelenjar keringat ekrin. Penghantaran akan menjadi lebih lambat ketika mencapai lapisan basal epidermis dalam waktu 3-4 minggu. Konsentrasi ketokonazol masih tetap dijumpai, minimal 10 hari setelah obat dihentikan. Ketokonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis, pitiriasis versikolor, kutaneus kandidiasis dan dapat juga untuk pengobatan dermatitis seboroik. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan krim ketokonazol 1%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan sekali sehari sedangkan pengobatan dermatitis seboroik dioleskan 2 kali sehari. Peng obatan pitiriasis versikolor menggunakan ketokonazol 2% dalam bentuk shampoo sebanyak 2 kali seminggu selama 8 minggu. 30
4.2.5 Sulkonazol
Sulkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis kutaneus. Pengobatan infeksi jamur pada kulit digunakan sulkonazol krim 1%. Dosis dan lamanya pengobatan tergantung dari kondisi pasien, biasanya untuk pengobatan tinea korporis , tinea kruris ataupun pitiriasis versikolor dioleskan 1 atau 2 kali sehari selama 3 minggu dan untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 4 minggu. 4.2.6 Terkonazol
Terkonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan kandidiasis kutaneus dan genital. Pengobatan kandidiasis vaginalis yang disebabkan Candida albicans, digunakan terkonazol krim vagina 0,4% (20 gr terkonazol) yang dimasukkan ke dalam vagina menggunakan aplikator sebelum waktu tidur, 1 kali sehari selama 3 hari berturut-turut dan vaginal supositoria dengan dosis 80 mg terkonazol, dimasukkan ke dalam vagina, 1 kali sehari sebelum waktu tidur selama 3 hari berturut-turut. 4.2.7 Tiokonazol
Tiokonazol digunakan untuk pengobatan dermatofitosis serta kandidiasis kutaneus dan genital. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan dosis tunggal sebanyak 300 mg dimasukkan ke dalam vagina. Untuk infeksi pada kulit digunakan tiokonazol krim 1%, dosis dan lamanya pengobatan tergantung kondisi pasien, biasanya untuk pengobatan tinea korporis dan kandidiasis kutaneus biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan dioleskan 2 kali sehari. Untuk tinea pedis dioleskan 2 kali sehari selama 6 minggu, untuk tinea kruris dioleskan 2 kali sehari selama 2 minggu dan untuk pitirisis versikolor dioleskan 2 kali sehari selama 1-4 minggu 4.2.8 Sertakonazol
Sertakonazol dapat digunakan untuk pengobatan dermatofitosis dan candida sp, digunakan sertakonazol krim 2%, dioleskan 1-2 kali sehari selama 4 minggu. 4.3 TOLNAFTAT DAN TOLSIKLAT 4.3.1
Tolnaftat
Tolnaftat adalah suatu tiokartamat yang efektif untuk sebagian besar dermatofitosis tapi tidak efektif terhadap kandida. 31
Tolnaftat tersedia dalam bentuk krim, gel, bubuk, cairan aerosol atau larutan topical dengan kadar 1%. Digunakan local 2-3 kali sehari. Rasa gatal akan hilang dalam 24-72 jam. Lesi interdigital oleh jamur yang rentan dapat sembuh antara 7-21 hari. Pada lesi dengan hyperkeratosis, tolnaftat sebaiknya diberikan bergantian dengan salep asam salisilat 10%. 4.3.2
Tolsiklat
Tolsiklat merupakan antijamur topical yang diturunkan dari tiokarbamat. Namun karena spektrumnya yang sempit, antijamur ini tidak banyak digunakan lagi. 4.4 NISTATIN Asal dan kimia
Nistatin merupakan suatu antibiotik polien yang dihasilkan oleh Streptomyces noursei. Obat yang berupa bubuk wama kuning kemerahan ini bersifat higroskopis, berbau khas, sukar larut dalam kloroform dan eter. Larutannya mudah terurai dalam air atau plasma. Sekalipun nistatin mempunyai struktur kimia dan mekanisme kerja mirip dengan amfoterisin B, nistatin lebih toksik sehingga tidak digunakan sebagai obat sistemik. Nistatin tidak diserap melalui saluran cema, kulit maupun vagina. Aktivitas antijamur
Nistatin menghambat pertumbuhan berbagai jamur dan ragi tetapi tidak aktif terhadap bakteri, protozoa dan virus.
Mekanisme kerja
Ni statin hany a akan diikat oleh jamur atau ragi yang sensitif. Aktivitas anti jamur tergantung dari adanya ikatan dengan sterol pada membran sel jamur atau ragi terutama sekali ergosterol. Akibat terbentuknya ikatan antara sterol dengan antibiotik ini akan terjadi perubahan permeabilitas membran sel sehingga sel akan kehilangan berbagai molekul kecil. Candida albicans hampir tidak memperlihatkan resistensti terhadap nistatin, tetapi C. tropicalis,. C. guillermondi dan C. stellatiodes mulai resisten. bahkan sekaligus menjadi tidak sensitif terhadap amfoterisin B. namun resistensi ini biasanya tidak terjadi in vivo. 32
Pengobatan kandidiasis kutis dapat digunakan nistatin topikal pada kulit atau membrane mukosa (rongga mulut, vagina). Nistatin biasanya tidak bersifat toksik tetapi kadang-kadabng dapat timbul mual, muntah dan diare jika diberikan dengan dosis tinggi. Untuk pengobatan kandidiasis vaginalis diberikan 1 atau 2 vaginal suppossitoria (100.000 setiap unitnya) yang diberikan selama kurang lebih 14 hari. 4.5 ANTI JAMUR TOPIKAL LAINNYA 4.5.1
Asam benzoate dan asam salisilat (salep Whitefield )
Kombinasi asam benzoate dan asam salisilat dalam perbandingan 2:1 (biasanya 6% dan 3%) ini dikenal sebagai salep whitfield. Pada tahun 1970, Arthur Whitefield membuat preparat salep yang mengandung 12% asam benzoate dan 6% asam salisilat. Asam benzoat bekerja sebagai fungistatik, dan asam salisilat sebagai keratolitik sehingga menyebabkan deskuamasi keratin yang mengandung jamur. Preparat ini sering menyebabkan iritasi khususnya jika dipakai pada permukaan kulit yang luas. Selain itu absorpsi secara sistemik dapat terjadi, dan menyebabkan toksisitas asam salisilat, khususnya pada pasien yang mengalami gagal ginjal. Digunakan untuk mengatasi tinea pedis, dan tinea kruris. 4.5.2
Asam undesilenat
Asam undesilenat bersifat fungistatik, dapat juga bersifat fungisidal apabila terpapar lama dengan konsentrasi yang tinggi pada agen jamur. Tersedia dalam bentuk salep, krim, bedak spray powder , sabun, dan cairan. Salap asam undesilenat mengandung 5% asam undesilenat dan 20% zinc undesilenat. Zinc bersifat astringent yang menekan inflamasi. Preparat ini digunakan untuk mengatasi dermatomikosis, khususnya tinea pedis. Efektifitas masih lebih rendah dari imidazol, haloprogin atau tolnaftat. Preparat ini juga dapat digunakan pada ruam popok, dan tinea kruris. 4.5.3
Haloprogin
33
Haloprogin merupakan halogenated phenolic, efektif untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis dan pitiriasis versikolor, dengan konsentrasi 1% dioleskan 2 kali sehari selama 2-4 minggu. 4.5.4
Castellani’s paint
Castellani’s paint (carbol fuchsin paint) memiliki aktifitas antijamur dan antibacterial. Digunakan sebagai terapi tinea pedis, dermatitis seboroik, tinea imbrikata.Efek sampingnya adalah iritasi dan reaksi toksik terhadap fenol. 4.5.5
Timol
Timol adalah antiseptik yang larut dalam alkohol efektif dalam bentuk tingtur untuk mengobati onikolisis. Timol bekerja sebagai antiseptik membunuh organisme pada saat alkohol menguap. Tidak tersedia preparat komersil; ahli farmakologi mencampur 2-4% timol ke dalam larutan dasar seperti etanol 95% dan mengendap di dasar botol. Pemakaiannya jari ditegakkan vertikal lalu diteteskan solusio sampai menyentuh hiponikium, gaya gravitasi dan tekanan permukaan secara cepat mendistribusikan timol ke bagian terdalam dari ruang subungual. Penggunaan timol beresiko iritasi, dan memiliki bau yang tidak menyenangkan. 4.5.6
Amorolfin
Amorolfin merupakan phenylpropylpiperidine. Bekerja dengan cara menghambat biosintesis ergosterol jamur. Aktifitas spektrumnya luas, dapat digunakan untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis dan onikomikosis. Untuk infeksi jamur pada kulit amorolfin dioleskan satu kali sehari selama 2-3 minggu sedangkan untuk tinea pedis selama 6 bulan. Amorolfin 5% nail lacquaer diberikan sebagai monoterapi pada onikomikosis ringan tanpa adanya keterlibatan matriks. Diberikan satu atau dua kali seminggu selama 6-12 bulan. Pemakaian amorolfin 5% pada pengobatan jamur memiliki angka kesembuhan 60-76% dengan pemakaian satu atau dua kali seminggu. Kuku tangan dioleskan satu atau dua kali setiap minggu selama 6 bulan sedangkan kuku kaki harus digunakan selama 9-12 bulan 4.5.7
Siklopiroks olamin
34
Siklopiroks olamin adalah antijamur sintetik hydroxypyridone, bersifat fungisidal, sporisida dan memiliki penetrasi yang baik pada kulit dan kuku. Siklopiroks efektif untuk pengobatan tinea korporis, tinea kruris, tinea pedis, onikomikosis, kandidiasis kutaneus dan pitiriasis versikolor. Untuk pengobatan infeksi jamur pada kulit harus dioleskan 2 kali sehari selama 2-4 minggu sedangkan untuk pengobatan onikomikosis digunakan siklopiroks nail lacquer 8%. Setelah dioleskan pada permukaan kuku yang sakit, larutan tersebut akan mengering dalam waktu 30-45 detik, zat aktif akan segera dibebaskan dari pembawa berdifusi menembus lapisan lempeng kuku hingga ke dasar kuku (nail bed ) dalam beberapa jam sudah mencapai kedalaman 0,4 mm dan secara penuh akan dicapai setelah 24-48 jam pemakaian. Kadar obat akan mencapai kadar fungisida dalam waktu 7 hari sebesar 0,89 ±0,25 mikrogram tiap milligram material kuku. Kadar obat akan meningkat terus hingga 30-45 hari setelah pemakaian dan selanjutnya konsentrasi akan menetap yakni sebesar 50 kali konsentrasi obat minimal yang berefek fungisidal. Konsentrasi obat yang berefek fungisidal ditemukan di setiap lapisan kuku. Sebelum pemakaian cat kuku siklopiroks, terlebih dahulu bagian kuku yang terinfeksi diangkat atau dibuang, kuku yang tersisa dibuat kasar kemudian dioleskan membentuk lapisan tipis. Dilakukan setiap 2 hari sekali selama bulan pertama, setiap 3 hari sekali pada bulan kedua dan seminggu sekali pada bulan ketiga hingga bulan keenam pengobatan. Pemakaian cat kuku dianjurkan tidak lebih dari 6 bulan. 4.5.8
Terbinafin
Terbinafin merupakan suatu derifat alilamin sintetik denan struktur mirip naftitin. Obat ini digunakan untuk terapi dermatofitosis, terutama onikomikosis; dan digunakan juga secara topical untuk dermatofitosis. Terbinafin topical tersedia dalam bentuk krim 1% dan gel 1%. Terbinafin topical digunakan untuk pengobatan tinea kruris dan korporis yang diberikan 1-2 kali sehari selama 1-2 minggu. 4.5.9
Alumunium Chloride 35
Alumunium Chloride 30% memiliki efikasi mirip dengan Castellani’s paint pada terapi tinea pedis. 4.5.10 Gentian Violet
Gentian violet adalah triphenylmethane (rosaniline) dye. Produk yang dipasarkan mengandung 4% tetramethyl dan pentamethyl congeners campuran ini membentuk kristal violet. Solusio gentian violet dengan konsentrasi 0,5-2% digunakan pada infeksi jamur mukosa. Gentian violet memiliki efek antijamur dan antibacterial. 4.5.11 Potassium Permanganat
Potassium permanganat tidak memiliki aktifitas antijamur. Pada pengenceran 1:5000 sering digunakan untuk meredakan inflamasi akibat kandidiasi intertriginosa. 4.5.12 Selenium Sulphide
Losio 2,5% selenium sulphide untuk terapi pitiriasis versikolor dan dermatitis seboroik. Pengguinaan losio selama 10 menit satu kali sehari selama pemakaian 7 hari, tidak terjadi absorpsi perkutaneus yang signifikan. Selenium sulphide 2,5% dalam bentuk sampo dapat menyebabkan iritasi pada kulit kepala atau perubahan warna rambut. Losio selenium sulphide juga digunakan sebagai sampo pada tinea kapitis yang telah diberikan terapi oral griseofulvin. 4.5.13 Zinc Pyrithione
Zinc pyrithione adalah antijamur dan antibakteri yang digunakan mengatasi pitiriasis sika. Sampo zinc pyrithione 1% efektif pada terapi pitiriasis versikolor yang dioleskan setiap hari selama 2 minggu. 4.5.14 Sodium Thiosulfate dan Salicylic Acid
Solusio 25% sodium thiosulfate dikombinasi dengan 1% salicylic acid tersedia preparat komersial dan digunakan pada tinea versikolor. 4.5.15 Prophylen Glycol
Prophylen glycol (50% dalam air) telah digunakan untuk mengatasi pitiriasis versikolor. Prophylen glycol 4-6% sebagai agen keratolitik, yang secara in vitro bersifat fungistatik terhadap Malassezia furfur kompleks (bentuk dari Pityrosporum spp). Solusio propylene glycol -urea- asam laktat juga telah digunakan untuk onikomikosis. 36
DAFTAR PUSTAKA
1.
Verma S, Heffernan MD. Superficial Fungal Infection: Dermatophytosis, onychomycosis, Tinea Nigra, Piedra. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BS, Paller AS, Leffel DJ. eds. Fitzpatricks’s Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: Mc GrawHill.2008.p 1807-1821.
2. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. farmakologi dan terapi edisi 5.Jakarta: Balai Penerbit FKUI.2007 3. Katzung GB, Julius DJ: Katzung BG, penyunting. Basic and clinical pharmacology. Edisi ke-6. San Fransisco: Prentice-Hall International Incorporation; 1995. 37
