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ESTRUCTURA DE UN PLAN VALIDACION DE METODOS METODOS DE ENSAYOS ENSAYOS 1. OBJETIVO Asegurar que el método de ensayo es es idóneo para un fin o para ampliar el alcance para el cual fue diseñado, antes de introducirlo en la rutina de trabajo. 2. ALCANCE Métodos de ensayos normalizados con modificaciones y métodos m étodos no normalizados.
(Delimitación de tipo de muestra, matriz, analito, rango de concentración, técnica analítica, etc.) 3. RESPONSABILIDAD. 3.1 El Jefe de Laboratorio, es responsable responsable del diseño diseño y desarrollo desarrollo del Plan integral integral de Validación para los métodos de ensayos que se requieran. También deberá realizar el seguimiento seguimiento y definir conjuntamente conjuntamente con los Supervisores Supervisores el equipo equipo de de trabajo y sus responsabilidades. responsabilidades. 3.2 El Supervisor, es el responsable de cumplir con el desarrollo del plan de validación y de proponer el personal con la competencia técnica necesaria que participará. 3.3 Los Analistas asignados, son responsables de su correcta aplicación. 4. FECHA DE (INICIO Y TERMINO TERMINO DE LA VALIDACION) VALIDACION) 5. TERMINOS Y DEFINICIONES: 4.1 Validación de método. Es un proceso mediante el cual se define requisitos analíticos, que aseguran aseguran que el método de ensayo bajo bajo ciertas consideraciones consideraciones ha desarrollado capacidades consistentes con la aplicación requerida. 4.2 Método de ensayo normalizado y estandarizados. estandarizados. Es aquél método de ensayo desarrollado por un organismo de normalización u otras organizaciones reconocidas nacional e internacionalmente y que son aceptados por el sector técnico involucrado. Por ejemplo: NTP,NMX, (ISO, ASTM, APHA/AWWA, FDA). 4.3 Método de ensayo no normalizado. Es aquel método de ensayo desarrollado por el propio laboratorio u otras partes no reconocidas. Por ejemplo: métodos de ensayo publicados publicados o recopilados en revistas técnicas, textos, métodos de ensayo de fabricantes de bienes tales como; “kits” de ensayos e instrumentos portátiles. portátiles. Un método de de ensayo ensayo normalizado modificado, ampliado a un alcance diferente al originalmente establecido en la norma, se considera también un método de ensayo no normalizado. 4.4 Exactitud. Exactitud. Grado de concordancia existente entre el resultado del ensayo y un valor aceptado de referencia o un valor asignado. Preparado: AAAA
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4.5 Precisión. Grado de coincidencia existente entre los resultados independientes de un ensayo, obtenidos en condiciones estipuladas. Notas: La precisión depende únicamente de la distribución de los errores aleatorios y no está relacionada con el valor verdadero o especificado. La precisión se expresa generalmente en términos de falta de precisión, calculándose a partir de la desviación típica de los resultados. A mayor desviación típica menor precisión. “Resultados de ensayos independientes” significa resultados obtenidos sin que exista influencia de un resultado previo sobre el mismo objeto o similar de ensayo. La expresión cuantitativa de la precisión depende en forma crítica de las condiciones estipuladas. Las condiciones de repetibilidad y reproducibilidad son conjuntos particulares de condiciones extremas.
4.6
Precisión Intermedia. La precisión intermedia expresa la variación dentro del laboratorio: diversos días, diversos analistas, diverso equipo, etc.
4.7
Repetibilidad. Precisión bajo condiciones de repetibilidad
4.8
Reproducibilidad. Es la precisión entre laboratorios diferentes.
4.9
Condiciones de repetibilidad. Condiciones bajo las que se obtienen resultados independientes, con el mismo método, sobre idénticas muestras, en el mismo laboratorio, por el mismo operador y utilizando los mismos equipos de medición, durante un corto intervalo de tiempo.
4.10
Veracidad. Grado de concordancia existente entre la media obtenida como resultado de realizar varias determinaciones y un valor aceptado como referencia.
4.11
Linealidad. Es la relación entre la concentración del analito y la respuesta del método. Esta relación, denominada comúnmente curva patrón o curva de calibración, no tiene porque ser lineal para que el método sea eficaz. Cuando no sea posible la linealidad para un método, se deberá encontrar el algoritmo adecuado. Define la capacidad del método para obtener los resultados de la prueba proporcionales a la concentración del analito .
4.12
Límite de detección. Es la cantidad o el contenido de un analito que corresponde a la señal de medición más baja que con cierta confianza estadística puede ser interpretada como un indicador de que el analito está presente en la solución, pero no necesariamente permitiendo su exacta cuantificación.
4.13
Límite de Cuantificación. Es la concentración mínima que puede determinarse con un nivel aceptable de exactitud y precisión. Se establece examinando una muestra o material de referencia apropiado.
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El contenido igual o mayor que el punto de más baja concentración en la curva de calibración. La concentración más baja de un analito que se puede determinar con aceptable precisión (repetibilidad) y exactitud bajo condiciones indicadas de la prueba. Los límites de la cuantificación son las características de funcionamiento que definen la capacidad de un proceso de medición química para “cuantificar” adecuadamente un analito. 4.14
Robustez o solidez. Es la medida de la resistencia de un método al cambio de respuesta cuando se introducen pequeñas variaciones en el procedimiento. La robustez de un procedimiento analítico es una medida de su capacidad de no ser afectado por pequeñas, pero deliberadas variaciones en parámetros del método y proporciona una indicación de su confiabilidad durante su normal uso.
4.15
Selectividad / Especificidad. Propiedad del método para dar resultados exclusivamente del compuesto que se desea detectar y cuantificar. Algunos autores lo consideran términos diferentes indicando que la selectividad es la capacidad de detectar simultáneamente o separadamente sustancias químicas diferentes presentes en una misma muestra y la especificidad como la capacidad de detectar el analito sin interferencia de otros compuestos. (X) Es el grado por el cual un método puede determinar un analito particular dentro de una mezcla compleja, sin ser interferido por otros componentes de la mezcla. La capacidad de un método para determinar exactamente y específicamente el analito del interés en la presencia de otros componentes en una matriz de la muestra bajo condiciones indicadas de la prueba.
4.17
Sensibilidad. Es el cambio en la respuesta de un instrumento de medida dividido por el cambio correspondiente en el estímulo Nota: El estímulo puede por ejemplo, ser la cantidad del mensurando presente. La sensibilidad puede depender del valor del estímulo de medida, puede también ser aplicada al método analítico en su totalidad, considerando otros factores tales como el efecto de la concentración medida.
4.18
Incertidumbre. Parámetro asociado al resultado de una medición que caracteriza la dispersión de los valores que pudieran ser razonablemente atribuidos a la magnitud a medir.
4.19
Nivel de confianza. La probabilidad de que el valor del mensurando permanezca dentro de la amplitud del rango de incertidumbre.
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5. PASOS PARA LA VALIDACION Cada validación de un procedimiento consiste en tres pasos: 5.1 Establecimiento del plan o protocolo de validación. 5.2 Realización de la validación. 5.3 Elaboración del informe. 5.1 Plan o protocolo de validación que contenga al menos, número o código A. OBJETIVO B. ALCANCE (Delimitación de tipo de muestra, matriz, analito, rango de concentración, técnica analítica, etc.) C. RESPONSABLES (Equipo de validación: Analistas responsables de la validación, Jefe de Laboratorio, supervisores, etc.) D. CONSIDERACIONES GENERALES D.1 Método usado D.2 Documentos de referencia D.3 Principio del método. D.4 Debe ser específico para cada tipo de muestra y método. D.5 Equipo de trabajo E. PROCESO DE VALIDACIÓN E.1 Parámetros considerados para la validación. E.2 Desarrollo de los parámetros - Como se determinó - Criterios de aceptación. -
El Jefe de Laboratorio, conjuntamente con el Supervisor, designan el equipo de trabajo y las responsabilidades de estos, establecen los plazos y entregan el plan para su aplicación.
-
El Supervisor, selecciona la muestra en cantidad suficiente (X) y será preparada según el método a utilizar.
-
El Jefe de Laboratorios conjuntamente con el Supervisor, determinan los parámetros que deben considerarse según el tipo de método a validar (ver anexo).
-
Supervisor entrega una muestra junto con el método a validar, a uno de los Analistas para que realice los ensayos preliminares, luego de esto entrega una muestra a cada uno de los Analistas que participaran en la validación, indicando a los participantes que las muestras deben ser trabajadas, para recopilar un total de por lo menos 25 datos (Precisión, Veracidad e Incertidumbre). Y luego continuaran con el desarrollo de los demás parámetros que hayan sido considerados.
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- Si se trata de un método donde no se puede realizar recuperación, comparación con otro método de referencia o no se cuenta con material de referencia certificado, la muestra será enviada a un laboratorio externo para que realice el ensayo. Solicitando se reporte los ensayos parciales y el promedio. - El Supervisor y/o personal indicado por la Jefatura, recopila la información entregada por los analistas, el laboratorio externo y procede, a realizar la evaluación estadística de los datos. 5.2. REALIZACION DE LOS PARÁMETROS SELECCIONADOS EN LA VALIDACIÓN Una vez aprobado el protocolo se procede a realizar la validación de acuerdo a lo planificado. Aquí se incluye los cálculos estadísticos de los distintos parámetros evaluados. 5.2.1 DETERMINACION DE LA VERACIDAD. La Veracidad, se determinará mediante ensayos de recuperación, adición de patrón, comparación con otro método de exactitud conocida, comparación con materiales o muestras de referencia certificadas o mediante pruebas interlaboratorio. 5.2.1.1 Ensayos de Recuperación o Adición de Patrón: La recuperación del analito se puede estimar por el análisis de muestras adicionadas con cantidades conocidas del mismo. Si el método se utiliza en varios niveles, se debe de realizar ensayos en, al menos dos niveles. Una cantidad conocida del analito se añade a la porción del ensayo de una muestra que tiene una concentración conocida del analito. La cantidad añadida debe corresponder al nivel normalmente presente en la muestra. La porción de ensayo a la cual se añade el analito se analiza junto y bajo el mismo procedimiento analítico que la muestra original sin analito añadido. Es recomendable efectuar 10 replicas de las pesadas, 5 de ellas del material sin analito añadido y 5 con analito añadido, se calculan las medias de cada serie. El porcentaje de recuperación del analito añadido se calcula como 100 veces la diferencia entre las medias de las series dividida entre la cantidad de analito añadida. Verificación C 1 − C 2 × 100 C 3
(%) Re cuperación =
C1 = Concentración determinada de la muestra adicionada o Patrón. C2 = Concentración determinada de la muestra no adicionada. C3 = Concentración adicionada. Criterios de aceptación. El método tendrá recuperación aceptable si el porcentaje de la recuperación se encuentra dentro de los rangos indicados en la Tabla C. Preparado: AAAA
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5.2.1.2 Mediante Comparación con otros métodos de análisis. Verificación Si existe un método de referencia, podemos comparar los resultados obtenidos de las muestras analizadas por ambos métodos. Criterio de Aceptación. Estudiando el grado de proximidad entre ellos, para poder concluir mediante una prueba de diferencias T – Student al 95% de confianza. En el caso de datos no paramétricos aplicar el test de Mann- Whitney al 95% de confianza. 5.2.1.3 Mediante Pruebas Interlaboratorio: Verificación La veracidad de los resultados se cuantificaran mediante pruebas interlaboratorios , utilizando los puntajes Z-score. Z i
=
( x i − µ ) σ
Criterio de Aceptación. Si los puntajes Z-Score son menores o iguales ( en valor absoluto ) a 2 , concluiremos que los resultados obtenidos en el interlaboratorio son veraces. 5.2.1.4 Mediante Material de Referencia Certificado: Verificación Si se cuenta con una muestra o material de referencia certificado, se necesitará cuando menos 10 repeticiones de análisis de dicha muestra o material para poder verificar la veracidad de la metodología. Criterio de Aceptación. Pueden ser usados: El porcentaje de recuperación o la Prueba t con un 95% de confianza. En el caso de datos no para-métricos aplicar el Test de Wilcoxon al 95% de confianza. 5.2.1.5 Mediante Pruebas de comparación con otro Laboratorio Verificación. La veracidad de los resultados se verificarán comparando el promedio de los resultados parciales del otro laboratorio, con la data obtenida en el nuestro. Criterios de Aceptación. Utilizando el estadístico t – student al 95% de confianza. Para el caso de datos no paramétricos aplicar el Test Wilcoxon al 95% de confianza. Preparado: AAAA
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5.2.2 DETERMINACION DE LA PRECISION. Para determinar la precisión del método, se realizara con cualquiera de las siguientes condiciones: 5.2.2.1 Reproducibilidad. Determinada en pruebas inter-laboratorios (diferente laboratorio, analista, días, equipos, proveedores, reactivos, etc). 5.2.2.2 Repetibilidad. Determinada en pruebas intra-laboratorios (mismo analista, mismo equipo, intervalo corto de tiempo de análisis y mismos reactivos). 5.2.2.3 Precisión intermedia. Determinada en el mismo laboratorio pero con diferentes analistas y diferentes días. 5.2.2.4 Desviación Estándar de Repetibilidad ( Sr ) Es la desviación Estándar de los resultados de ensayo obtenidos en condiciones de repetibilidad 5.2.2.5 Desviación Estándar de Reproducibilidad ( SR ) Es la desviación Estándar de los resultados de ensayo obtenidos en condiciones de Reproducibilidad. Desviación estándar relativa (RSD R) Verificación Se calcula de la siguiente manera:
RSD R
=
S R x
×
100%
Y el valor teórico del RSDR de Horwitz se calcula de la siguiente manera:
RSD R
=
21
−
0.5× log(Concentración )
Criterios de Aceptación Los resultados serán precisos si el RSD R calculado es menor que el RSDR teórico de Horwitz.
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5.2.3 DETERMINACION DE LA LINEALIDAD Y RANGO DE TRABAJO. 5.2.3.1 Linealidad, es determinada por la medición de las respuestas de una serie de patrones de concentración conocida dentro del rango de interés, para establecer el mejor ajuste de la recta de regresión se emplea el método de los mínimos cuadrados. Se calcula el valor del intercepto, la pendiente de la recta y la varianza de los puntos alrededor de esta. 5.2.3.2 Rango de trabajo. Es el intervalo entre la más alta y más baja concentración del analito en la muestra, para la cual se ha demostrado que el método analítico tiene un nivel apropiado de precisión, veracidad y linealidad.
Verificación a) Preparar soluciones estándar según lo indicado en cada método para elaborar la curva de calibración (mínimo 3 curvas independientes) para evaluar los estimadores de regresión (Coeficiente de regresión lineal, Pendiente e Intercepto de las tres curvas en conjunto) en un intervalo de confianza dado (95%). b) También se puede preparar muestras enriquecidas a distintos niveles de concentración (X) mínimo 3 niveles con 3 réplicas independientes para evaluar los estimadores de regresión (Coeficiente de regresión lineal, Pendiente e Intercepto de las tres curvas en conjunto ) en un intervalo de confianza dado (95%) y observar el efecto de matriz. c) Graficar la respuesta de la medición, contra la concentración del analito. Se verifican datos con comportamiento atípico mediante mediciones adicionales. d) Realizar un análisis de varianza de la regresión lineal e) Calcular y graficar los residuos (valor real de la concentración – el calculado por la ecuación de regresión para cada valor de X) Criterios de aceptación Se confirma linealidad si se cumplen los siguientes criterios: a) Que el Coeficiente de correlación lineal (r ) debe ser mayor a 0,999 Nota: Para ensayos por HPLC el Coeficiente de correlación debe ser mayor a 0,99 y para ensayos de absorción atómica mayor a 0.995 b) El Análisis de varianza de la regresión lineal debe demostrar: • paso del intercepto por cero. • La pendiente sea igual a 1. En un intervalo de confianza dado (95%). 5.2.4 DETERMINACION DE LA ROBUSTEZ Se realizaran pequeñas modificaciones a los puntos críticos identificados en el método, pudiendo ser las variaciones las siguientes :
Midiendo la estabilidad de las soluciones analíticas
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Variabilidad entre columnas Variación de factores como temperatura, fase móvil, flujo etc. Variación entre equipos Estudios interlaboratorios. Variaciones del peso de muestra Tiempos de exposición a temperaturas Variaciones de alícuotas etc.
Verificación Se identificará los factores a variar. La metodología más usada es el ANOVA. Se puede utilizar la metodología de Youden y Steiner para verificar si los efectos de dichas variaciones son significativas o no. También puede ser utilizado el diseño de Placket y Burman.
Criterios de aceptación: Para la metodología de Youden y Steiner se necesita calcular la desviación estándar de repetibilidad, siendo los efectos de los factores de variación no significativos si son menores a 2.24 Sr . Para el diseño de Placket y Burman se necesita calcular la desviación estándar de repetibilidad (X) siendo los efectos de los factores de variación no significativos si son menores a S 2
5.2.5 DETERMINACION DEL LIMITE DE DETECCIÓN (LD) Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN. (LDQ) Se determinará de las siguientes maneras: 5.2.5.1 UTILIZANDO BLANCOS a) Limite de detección del instrumento (LDI). Realizando diez lecturas de la solución del blanco o muestra sin analito y calculando la desviación estándar, aplicando la fórmula siguiente: LDI = 3* s
Donde: LDI : Límite de detección del Instrumento. s : Desviación Estándar de las concentraciones. b) Limite de Cuantificación. LDC = 10* LoI
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5.2.6 DETERMINACIÓN DE LA SELECTIVIDAD - ESPECIFICIDAD. La especificidad sugiere que ningún compuesto excepto el analito contribuye al resultado de un ensayo. Esto se logra casi únicamente con las técnicas acopladas (por ejemplo, generación de hidruros – absorción atómica). Para probar esto hay varias posibilidades. Se prueba un estándar certificado con cantidades conocidas del analito. Si se encuentra el valor correcto, el procedimiento es específico. • Se compara espectros de estándares y muestras, las cuales deberán reflejar la similitud en cuanto a sus máximas absorbancias. •
5.2.7 DETERMINACIÓN DE LA SENSIBILIDAD. La sensibilidad de un método analítico corresponde a la mínima cantidad de analito que puede producir un resultado significativo. Son de dos tipos: a. Sensibilidad de Calibración: Correspondiente a la pendiente de la curva de calibración. b. Sensibilidad Analítica: Correspondiente al cociente entre la sensibilidad de calibración y la desviación estándar de la medida. Los parámetros a definir al evaluar la sensibilidad de un método son los límites de detección y de cuantificación. Para el caso de absorción atómica es la concentración que hay que introducir en el equipo para que este produzca una señal del 1% de absorción. Para convertir absorción en absorbancia : 1% ABSORCIÓN = Log 100/99 = 0.0044 u.a. De ahí que la sensibilidad se define : SENSIBILIDAD = Conc. St x 0.0044 / ABS St. 5.2.8 DETERMINACIÓN DE LA INCERTIDUMBRE. Finalmente el expediente completo es revisado por el Jefe de Laboratorio, quien procederá a firmarlo si el expediente se encuentra conforme y lo eleva a la Gerencia correspondiente para su aprobación.
6. REGISTROS
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Informes preliminares Informe de Validación Hojas de ensayo
7 . REFERENCIAS Se hace referencia a los procedimientos e instructivos. Estimación de la incertidumbre de la medición. Implementación de Métodos
8. BIBLIOGRAFÍA 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13)
Guía para efectuar Validación de métodos de ensayos. Resolución CRT Nº00082003/INDECOPI-CRT. Validación de métodos de análisis químicos. Procedimiento NMKL Nº4 (1996) Manual Práctico de Calidad en los Laboratorios, Enfoque ISO 17025, Salvador Sagrado, Emilio Bonet, María Jose Medina, Yolanda Martín, AENOR ediciones, 2005. Garantía de la Calidad en los Laboratorios Analíticos, Ramón Compaño Beltrán, Angel Ríos Castro, 2002, Editorial Síntesis. Guía para validación de métodos de ensayo. Organismo Argentino de acreditación. DC – LE -05 Validación de Métodos, F. Xavier Rius, Alicia Maroto, Universidad de Rovira y Vigil. Guía de Validación ENAC. APHA, AWWA,WPC. Estándar Methods for the examination of water and wastewater. 18 ed. Washington, DC: APHA, 1992. AOAC Peer Verified methods Program. Manual on policies and procedures. Arlington, VA, Nov 1993. Estadística para Química Analítica. 2da Ed. 1993 por J.C. Miller. NTP – ISO 5725-2 : 1999. Exactitud ( Veracidad y precisión de los métodos y resultados de medición ). Parte 2 : Métodod básico para la determinacoión de la repetibilidad y la reproducibilidad de un método de medición normalizado. 1ª. Ed The Fitness For Purpose Of Analytical Methods, A Laboratory guide to Method Validation and Related Topics, English Edition 1.0- 1998 Guidelines for Validation of Analytical Methods for Non – Agricultural Pesticide Active Ingredients and Products.
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ANEXO 1
Tabla a: Objetivos de la validación según el tipo de procedimiento de ensayos Método de ensayo
Objetivos de la Validación Comprobación de que el laboratorio domina el ensayo y lo utiliza correctamente
Caso 1: método Normalizado
Caso 2: modificación de un método normalizado (no normalizado)
Comprobación de que la modificación introducida en el método original no afecta la capacidad del laboratorio para proporcionar resultados confiables. Ejemplos: Cambio del método de extracción, otra matriz, cambios en el pH. Demostrar que el método proporcionado por el fabricante es capaz de dar resultados confiables para el fin propuesto.
Caso 3: método Desarrollado / interno.
Comprobación de que el método cumple con las características necesarias para dar resultados confiables para el fin propuesto.
Tabla b: Alcance de la validación según el tipo de procedimiento de prueba
Parámetros
Métodos Normalizados Cuantificación de componentes mayoritarios
Selectividad/ Especificidad Linealidad del Método Exactitud Repetibilidad Precisión Intermedia Reproducibilidad Límite de Detección Límite de Cuantificación Robustez
+ + Sí Sí Sí ++ No + +
Cuantificación de componentes minoritarios o impurezas en trazas + + Sí Sí Sí ++ No + +
+: Puede o no requerirse, dependiendo de la normativa de referencia o la naturaleza del análisis ++: Dependerá de la disponibilidad de laboratorios. Preparado: AAAA
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Métodos Normalizados Modificados o No Normalizados Cuantificación de Cuantificación de componentes componentes Parámetros mayoritarios minoritarios o impurezas en trazas Selectividad/ Especificidad + + Linealidad No Sí Exactitud Sí Sí Repetibilidad Sí Sí Precisión Intermedia Sí Sí Reproducibilidad ++ ++ Límite de Detección No No Límite de Cuantificación + Sí Robustez + + +: Puede o no requerirse, dependiendo de la normativa de referencia o la naturaleza del análisis o de las modificaciones que se le hagan al método. ++: Dependerá de la disponibilidad de laboratorios. Métodos Desarrollados / Internos
Parámetros
Cuantificación de componentes Cuantificación de minoritarios o componentes mayoritarios impurezas en trazas
Selectividad/ Especificidad Sí Sí Linealidad No Sí Exactitud Sí Sí Repetibilidad Sí Sí Precisión Intermedia Sí Sí Reproducibilidad ++ ++ Límite de Detección No + Límite de Cuantificación + Sí Robustez Si Sí +: Puede o no requerirse, dependiendo de la normativa de referencia o la naturaleza del análisis. ++: Dependerá de la disponibilidad de laboratorios. Nota: Los métodos gravimétricos y volumétricos (entre los que se encuentran algunos métodos analíticos importantes como materia seca, ceniza, grasa y nitrógeno Kjelhahl) no requieren la evaluación de la Linealidad. (Procedimiento NMKL Nº4 (1996) Validación de Métodos de Análisis Químicos pág. 16 de 21) documento traducido. Preparado: AAAA
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ANEXO 2: Criterios de precisión y exactitud en función de la concentración de analito TABLA C TABLA DE % RECUPERACION DEL ANALITO A DISTINTAS CONCENTRACIONES. Concentraciones
Recuperación Promedio (%) 100 % 98-102 10 % 98-102 1% 97-103 0.1 % 95-105 100 ppm 90-107 10 ppm 80-110 1 ppm 80-110 100 ppb 80-110 10 ppb 60-115 1 ppb 40-120 (AOAC Peer-Verified Methods Program, Manual on policies and procedures, Arlington, Va., USA (1998). Ejemplo: Si la concentración se encuentra entre 1000 ppm y 100 ppm, el laboratorio deberá obtener el rango de recuperación entre 90 y 107 %. TABLA D
Concentración de analito vs. precisión. Proporción de Concentraciones CV% Analito 100 1 100% 1.3 -1 10 10% 2.8 10 1 1% 2.7 10 2 0.1 0.1% 3.7 10 3 0.01 100 ppm 5.3 10 4 0.001 10 ppm 7.3 10 5 0.0001 1 ppm 11 10 6 0.00001 100 ppb 15 10 7 0.000001 10 ppb 21 10 8 0.0000001 1 ppb 30 10 9 (AOAC Peer-Verified Methods Program, Manual on policies and procedures, Arlington, Va., USA (1998). Analito %
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