POREMEĆAJI MOTORNIH I SENZORNIH FUNKCIJA NERVNOG SISTEMA
Poremećaji u prenosu nervnih impulsa nastaju zbog: • poremećaja u širenju akcionog potencijala;; potencijala anju • poremećaja u oslobađ anju neurotransmitera i • poremećaja na nivou receptora za neurotransmitere.. neurotransmitere
Poremećaji u prenosu nervnih impulsa nastaju zbog: • poremećaja u širenju akcionog potencijala;; potencijala anju • poremećaja u oslobađ anju neurotransmitera i • poremećaja na nivou receptora za neurotransmitere.. neurotransmitere
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• U osno osnovi vi pod podra ražl žljiv jivos osti ti mem membr bran anee nervnih ćelija stoji promena njene propustljivosti za jone, jone, pre svega za Na+ i K+. – S promenom propustljivosti membrane nervne ćelije za jone, dolazi do njihovog nakupljanja izvan, odnosno unutar ćelije, što rezultuje razvojem depolarizacije, odnosno
repolarizacije, ćelijske membrane.
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• Kroz ćelijsku membranu joni se prenose putem specifičnih jonskih kanala.
Poremećaji u širenju akcionog potencijala • Jonski kanali su proteinske građe, u sebi sadrže otvore (pore) čija se veličina menja sa promenom konformacije proteina i koji omogućavaju održavanje voltažnog gradijenta kroz plazma membranu živih ćelija (akcionog potencijala) posredstvom kretanja jona u smeru elektrohemijskog gradijenta
• Otvaranje jonskih kanala (pora) je regulisano:
– hemijskim signalima (vezivanjem neurotransmitera) – ligand zavisni jonski kanali
– električnim signalima (promenom akcionog potencijala) voltažno zavisni signali
Jonski signali su selektivni u odnosu na veličinu i naboj jona
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• Prolaz jona kroz jonske kanale može biti blokiran vezivanjem nekih supstanci [Na primer, pri trovanju saksitoksinom
(poitiče iz školjki koje su se hranile posebnim
plaktonom - Dinoflagelate Gonyaulaks) ili tetrodoksinom (otrov iz jedne vrste jestive ribe, eng. puffer fish, koja se koristi mnogo u Japanu) dolazi do blokade jonskih kanala za Na+ i K+.] ili antitela za ove proteine (antitela za K+ kanal u nekih pacijenata koji boluju od mijastenije gravis)
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• Prolaz jona kroz jonske kanale može biti izmenjen usled genetski uslovljenih promena njihove građe – bolesti jonskih kanala: – Hloridnog (npr. neki oblici epilepsije) – Natrijumskog (npr. kongenitalna nesposobnost da se oseti bol, neki oblici epilepsije) – Kalijumskog (npr. neki oblici epilepsije)
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• Velike promene u koncentraciji jona u ekstracelularnoj tečnosti takođe mogu dovesti do poremećaja u podražljivosti ćelijske membrane.
Poremećaji u širenju akcionog potencijala
• Do poremećaja nervne provodljivosti najčešće dolazi zbog oštećenja nervnih produžetaka, bilo • zbog specifičnih oštećenja mijelinskog omotača (demijelinizirajuće bolesti) ili • usled nespecifičnog oštećenja izazvanog pritiskom (tumori) ili povredom.
• Patofiziološke posledice ovih poremećaja zavise od njihove lokalizacije.
Poremećaji neurotransmitera • Poremećaji u prenosu informacija na nivou sinapse mogu nastati usled: – poremećaja u sintezi i/ili – oslobađ anu neurotransmitera.
Poremećaji neurotransmitera • Kako nervni sistem karakteriše mnogostruka i složena povezanost pojedinih neurona koji se me đusobno stimulišu ili inhibiraju, to zapravo ne postoje izolovani poremećaji samo jednog neurotransmiterskog sistema.
[Na primer, smatra se da u Parkinsonovoj bolesti postoji primarna hipofunkcija nigrostrijatnog
dopaminergičkog sistema, a da sekundarno dolazi do hiperfunkcije holinergičkih neurona (budući da dopaminergički neuroni inhibiraju holinergičke neurone u strijatumu)].
Poremećaji neurotransmitera • Dokazano je ili se pretpostavlja da neurotransmiterski poremećaji stoje u osnovi čitavog niza oboljenja:
– shizofrena psihoza (hiperfunkcija dopaminergičkog sistema neurona); – Alzheimerova demencija (propadanje holinergičkih neurona u nukleusu basalisu Meynert i njihovih kortikalnih projekcija); – Hungtintonova koreja (propadanje GABA-ergičkih neurona u bazalnim ganglijama); – migrena (poremećaji u oslobađanju serotonina).
Poremećaji receptora za neurotransmitere Nastanak poremećaja u transmisiji nervnih impulsa mogu usloviti i poremećaji u broju i afinitetu receptora za neurotransmitere.
Ovi poremećaji mogu nastati usled: – sinteze anti-receptor antitela (npr. u mijasteniji gravis dolazi do smanjenja broja postsinaptičkih acetilholinskih receptora u neuromuskularnoj spojnici zbog sinteze anti-acetilholin receptor autoantitela); – hormonima stimulisane sinteze receptora (u
hipertireozi, pod uticajem hormona štitaste žlezde, povećava se sinteza b2-adrenergičkih receptora u poprečno-prugastim mišićima i srcu, pa se usled toga javlja mišićni tremor i tahikardija) i
Poremećaji receptora za neurotransmitere – poremećaja u broju receptora koji nastaju nakon dugotrajne upotrebe nekih lekova (jatrogeni poremećaji). • Prilikom naglog prestanka uzimanja propranolola (blokator b-adrenergičkih receptora), usled povećanja broja b2adrenergičkih receptora u srcu, pojačava se odgovor na prirodne agoniste (kateholamine), tako da dolazi do poremećaja u električnoj aktivnosti srca, a javljaju se i anginozni napadi. • Dugotrajna upotreba neuroleptika (blokiraju
dopaminergičke receptore) dovodi do povećanja broja dopaminergičkih receptora u strijatumu ovih pacijenata, što će usloviti pojačan odgovor na delovanje dopamina i njegovih agonista, a klinički do pojave nekontrolisanih koreaformih pokreta, nevoljnih pokreta , koji najčešće zahvataju usta, usne, i jezik, a ponekad i trup ili druge delove tela. (tardivna diskinezija)].
Poremećaji receptora za neurotransmitere Iznenadni, ponavljani
Subjektivni osjecaj nemira,
neritmični motorni
najcešce udružen sa nemogucnošcu mirovanja
pokreti (treptanje,
pročiščavanje grla) Kratkotrajni neželjeni grč mišića ili grupe mišića Nevoljni pokret tipa uvijanja, zahvtaju pre svega distalne delove ekstremiteta
T A RD I VN A D I SK I N EZ I J A
Neuromišićni poremećaji Osnovni element neuromišićnog sistema je motorna jedinica. • Motornu jedinicu čine dva osnovna tipa ćelija: – nervna - periferni (spinalni, donji) motorni neuron i – mišićna.
• Pojedini delovi motorne jedinice utiču jedni na druge, lučeći različite trofičke ekscitatorne ili inhibitorne supstance, tako da oštećenje jednih uslovljava i poremećaj u građi i funkciji drugih. • Poremećaji u građ i i funkciji motorne jedinice stoje u osnovi neuromišićnih bolesti. • Ako primarno dođe do oštećenja nervne ćelije govori se o ―neuropatijama‖, a ako je primarno oštećenje na nivou mišićne ćelije o miopatijama‖. • U neuromišićnim bolestima dolazi do atrofije mišića (smanjuje se njihova masa) i razvija se mišićna slabost koju prati ―
hipotonija.
Poremećaji perifernog motornog neurona •
nastaju usled :
• propadanja ganglijskih ćelija u prednjim rogovima sive supstance kičmene moždine (spinalne amiotrofije) ili u motornim jedrima kranijalnih
nerava koja se nalaze u produženoj moždini i ponsu (bulbarna paraliza),
• demijelinizacije aksona ovih ćelija (demijelinizirajuće neuropatije) ili • presecanja aksona (neuropatija usled retrogradnog odumiranja).
Poremećaji perifernog motornog neurona • Uzroci propadanja ganglijskih ćelija su samo delimično poznati:
– virus poliomijelitisa, – sarkoidoza, – trovanje olovom. • Posledice zavise od lokalizacije procesa (npr.
kada je zahvaćena lumbosakralna intumescencija sive mase kičmene moždine nastaju donekle simetrične slabosti mišića donjih ekstremiteta, a ako dođe do bulbarne paralize bolesnik teško guta, žvaće i govori, a na kraju se te funkcije potpuno gube).
Poremećaji perifernog motornog neurona • Demijelinizirajuće neuropatije dovode do smanjenja brzine provođenja nervnih impulsa. • Najčešće je zahvaćeno više nerava - polineuropatije , a znatno ređe je zahvaćen samo jedan nerv •
•
mononeuropatije . U najčešće uzroke polineuropatija se ubrajaju: – autoimunske bolesti, – metabolički poremećaji (uremija, šećerna bolest), – unos nekih toksina (alkohol, vinkristin) i – nasledni enzimski poremećaji, a najčešći uzrok mononeuropatija je lokalni pritisak (npr. zadebljanje transferzalnog ligamenta u sindromu karpalnog tunela).
Neuropatije • Opis: – Simetrične/asimetrične – Proksimalne ili distalne – Akutne/hronične – Sa brzim ili sa sporim početkom
Poremećaji perifernog motornog neurona • U slučaju presecanja aksona dolazi do tzv. Waller-ove degeneracije koju
karakteriše propadanje aksona i njegovog omotača distalno od mesta oštećenja, s tim što prvo i najviše stradaju oni delovi aksona koji su
najudaljeniji od mesta oštećenja neuropatija usled retrogradnog odumiranja (engl. dying back).
Poremećaji neuromišićne spojnice • Neuromišićnu spojnicu čine završni deo motornog neurona i posebno diferencirani deo mišićne membrane između kojih se nalazi virtualni prostor - sinaptička pukotina. • Najčešći uzrok poremećaja provođenja
impulsa na nivou neuromišićne spojnice je mijastenija gravis.
•
Poremećaji neuromišićne spojnice • Mijastenija gravis je autoimunsko, autoantitelima posredovano, oboljenje koje karakteriše abnormalna slabost i zamorljivost skeletnih mišića usled smanjenja broja postsinaptičkih acetilholinskih •
receptora (AChR). Do smanjenja broja AChR dolazi zbog:
1. ubrzane internalizacije i sledstveno tome degradacije AChR usled vezivanja anti-AChR autoantitela; 2. konformacionih promena AChR izazvanih vezivanjem ovih
autoantitela i sledstvene nemogućnosti vezivanja ACh i 3. razgradnje postsinaptičke membrane usled stvaranja kompleksa autoantitela i komplementa.
Poremećaji mišićne ćelije • Oštećenja mišićne ćelije mogu dovesti • mišićne distrofije - genetski poremećaji koji dovode do progresivnog pogoršanja funkcije skeletnih mišića zbog kombinovane hipertrofije, atrofije i nekroze mišićnih ćelija sa zamenom nekrotičnog tkiva nefunkcionalnim vezivnim tkivom. • neki autoimunski procesi (obično zahvataju perifascikularne prostore u kojima se nalazi vezivo i krvni sudovi, a tek sekundarno dolazi do propadanja mišićnih vlakana) • i zapaljenjski procesi (najčešće nastaju kao posledica infestacije parazitima), kada se klinički konstatuje bolna, difuzna mišićna slabost i atrofija. [U slučaju infestacije parazitima javljaju se i znaci infekcije i eozinofilija.]
Motorni nervni poremećaji Poremećaji funkcije piramidnog puta • CNS kotroliše motornu aktivnost zahvaljujući međusobnim komunikacijama moždane kore, malog mozga i bazalnih ganglija.
• Moždana kora na periferiju utiče direktno, posredstvom piramidnog sistema (kortikospinalni i kortikobulbarni put) i posredno, putem ekstrapiramidnih
polisinaptičkih puteva, od kojih su najvažniji kortikoretikulospinalni i kortikorubrospinalni.
Motorni nervni poremećaji • Piramidni put, uglavnom, kontrološe voljne pokrete, pre svega izvođenje finih, voljnih pokreta u kojima učestvuju distalni mišići udova (posebno šake i stopala), glave, jezika.
Piramidni put •Tradicionalno viđenje motorne kore uključuje gornji motorni neuron čiji se aksoni spuštaju kroz zadnji deo kapsule interne, moždane pedunkule i formiraju piramide u produženoj moždini. U nivou piramida većina vlakana prelazi na suprotnu stranu, kao lateralni kortikospinalni put, a
samo 10% silazi neukršteno,
kao prednji kortikospinalni put. Aksoni piramidnog sistema se direktno ili indirektno (preko interneurona) povezuju sa
ćelijama prednjeg roga kičmene moždine, odnosno sa donjim motornim neuronom.
Motorni nervni poremećaji
Poremećaji funkcije piramidnog puta
• Do oštećenja motorne kore i kortikospinalnog puta najčešće dolazi prilikom ”moždanog udara”. • Do moždanog ―udara‖ može dovesti ili ruptura (koja omogućava ekstravazaciju krvi u okolno moždano tkivo) ili tromboza/embolija arterije koja dovodi krvi u moždanu koru ili kortikospinalni put.
Motorni nervni poremećaji Poremećaji funkcije piramidnog puta Oštećenje kortikospinalnog puta iznad ukrštanja u piramidama dovodi do: • 1. slabosti slabosti mišića ekstremiteta na suprotnoj strani tela (hemiplegija/hemipareza). – nemogućnost izvođenja voljnih pokreta • 2. spastičnost – fenomen džepnog nožića, tonus jače povišen u antigravitacijskim mišičima – na gornjim udovima to su fleksori, a na donjim ekstenzori. • 3. pojačani miotatski refleksi, javlja se klonus –nevoljne mišićne kontrakcije usled iznenadnog istezanja mišića • 4. oslabljeni ili ugašeni kožni refleksi • 5. pojava patoloških refleksa – Babinski (Babinski refleks je refleks karakterističan za novorođenčad. Sasto ji se od istezanja nožnog palca prema gore i lepezastog širenja ostalih nožnih prsti ju kada se nekim predmetom draži taban noge. Ovaj refleks je normalna pojava dojenčadi (gubi se u drugoj polovini prve godine života), ali je kod odraslih ljudi znak patologije) • 6. odsustvo denervacijske atrofije mišića, javlja se tzv. atrophia ex inactivitate Uz ove poremećaje su često se javljaju i ipsilateralna oštećenja kranijalnih nerava. • Oštećenja piramidnog puta ispod mesta ukrštanja dovode do identičnih promena na ipsilateralnoj strani tela. Uz mišiće ekstremiteta zahvaćeni su i mišići lica (obično samo donje polovine lica zbog obostrane inervacije mišića gornje polovine lica
Cerebrovaskularne bolesti • Uključuju:
• ishemjski udar, • hemoragijski udar i • cerbrovaskularne abnormalnosti, kao što su intrakranijalne aneurizme i arteriovenske malformacije.
• Uzrokuju 200,000 smrti svake godine u USA i glavni su uzrok invaliditeta.
• Incidenca raste sa godinama, i očekuje se da će se značajno povećavati sa produžetkom životnog veka. • Većina se manifestuje naglom pojavom fokalnog neurološkog deficita, što se opisuje u anglosaksonskoj literaturi rečima "struck by the hand of God"
Moždani udar • Ili cerebrovaskularni insult = iznenadni nastanak neurološkog deficita usled fokalnog vaskularnog ispada.
• Ova definicija je klinička, a kliničke manifestacije moždanog udara su krajnje raznolike s obzirom na kompleksnu anatomiju mozga i njegove vaskularizacije • Za postavljanje dijagnoze koriste se i laboratorijska ispitivanja i brain imaging .
Moždani udar • Cerebralna ishemija nastje usled protoka krvi koje traje duže
od nekoliko sekundi. • Neurološki simptomi se javljaju u toku nekoliko sekundi budući da
u neuronima nema glikogena tako da ćelije brzo ulaze u hipoenergozu.
• Ako se protok krvi brzo uspostavi, moždano tkivo može da se
potpuno oporaviti, tako da su simptomi ishemije tranzitorni, i tada se govori o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA). T ipično neurološki znaci i simptomi TIA traju 5-15 min ali, prema definiciji, moraju se povući za <24 h.
• Ako prekid cirkulacije traje više od nekoliko minuta , razvija se infarkt moždanog tkiva . Moždani udar se dogodio ako neurološki simptomi i znaci perzistiraju >24 h.
Generalizovana cerebralna ishemija • Generalizovano
cerebralnog protoka krvi usled hipotenzije (npr. srčane aritmije, infarkt miokarda, hemoragijski šok) obično dovodi do sinkope (kratkotrajnog gubitka svesti). • Ako se nizak cerebralni protok održava duže vreme,
dolazi do infarkta u graničnoj zoni između područja
snabdevanja velikih cerebralnih arterija . • U težim slučajevima, globalna hipoksija-ishemija
dovodi do široko rasprostranjene moždane lezije, odnosno do tzv. hipoksijske-ishemijske encefalopatije.
Fokalna ishemija • ili infarkt obično nastaje usled: tromboze cerebralnih krvnih sudova ili embolije iz arterija proksimalno od srca.
Infarkt mozga • Akutna okluzija intrakranijalnih krvnih sudova do protoka krvi u regionu mozga koji snabdeva.
• Veličina redukcije zavisi od kolateralnog krvotoka. • Kada protok
• padne na nulu, smrt moždanog tkiva nastupa u toku 4 -10 min; • kada je protok <16 -18 mL/100 g tkiva per min dolazi do infarkta unutar 1 h; a • kada je <20 mL/100 g tkiva per min javlja se ishemija bez infarkta sem ako ovo stanje traje nekoliko sati ili dana.
• Ako se cirkulacija uspostavi pre nego što nastupi ćelijska smrt, javljaju se samo prolazni simptomi, tj. TIA.
Infarkt mozga • Tkivo koje okružuje središte infarkta je ishemično, ali reverzibilno disfunkcionalno i opisuje se terminom ishemijska penumbra . • Penumbra se može vizuelizovati MRI. • Na mestu ishemijske penumbre nastaje
infarkt ako ne dođe do promena u protoku krvi, tako da trombolitička terapija i druge terapije imaju za cilj ―spašavanje‖ ishemijske
penumbre .
Infarkt mozga • Ćelijska smrt nastaje posredstvom dva odvojena puta: 1. nekrotični u kojem dolazi do brzog propadanja citoskeleta usled hipoenergoze; 2.apoptotski.
Infarkt mozga • Ishemija dovodi do nekroze usled nedostatka glukoze što uzrokuje nemogućnost stvaranja ATP u mitohondrijama. (Bez ATP-a, membranske jonske pumpe prestaju da rade, neuroni se depolarizuju, dolazi do CCa++ u ćeliji).
• Ćelijska depolarizacija takođe dovodi do oslobađanja glutamata iz sinaptičkih terminala, a višak ekstracelularnog glutamata dovodi do neurotoksičnosti vezujući se za postsinaptičke glutamatne receptore i influks Ca++ u neurone. • Slobodni radikali nastali degradacijom membranskih lipida i mitohondrijskom disfunkcijom dovode do
destrukcije membrana i oštećenja drugih vitalnih funkcija ćelije.
Infarkt mozga • Ishemija manjeg stepena, kao u ishemijskoj penumbri, favorizuje ćelijsku apoptotsku smrt.
Infarkt mozga
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema
• Izraz ekstrapiramidni motorni sistem • široko se koristi u klinici i • opisuje onaj deo mozga i moždanog stabla koji učestvuje u motornoj kontroli, sa izuzetkom kortikospinalnog (piramidnog) sistema.
Ekstrapiramidni sistem
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema
• Ekstrapiramidni sistem uključuje:
• bazalne ganglije i njihove puteve • bazalne ganglije dobijaju informacije uglavnom iz moždane kore kuda i upućuju izlazne informacije (Bazalne ganglije ostvaruju svoju ulogu u motornoj kontroli kroz stalnu interakciju sa moždanom korom i kortikospinalnim putem.) • delove cerebeluma koji su povezani sa moždanom korom, bazalnim ganglijama • delove retikularne formacije koji su povezani sa
bazalnim ganglijama i moždanom korom i
• talamusna jedra koja su povezana sa bazalnim ganglijama i cerebelumom.
Bazalne ganglije • uključuju: nucleus caudatus, putamen, nucleus accumbens, globus pallidus, kao i * substantia nigra + nucleus subtalamicus (*nisu morfološki deo bazalnih
ganglija, ali su sa njima funkcionalno nedeljivo povezani, te se smatraju njihovim sastavnim delom)
Bazalne ganglije (komunikacije) Bazalne ganglije i cerebelum čine velike grupe jedara koji modulišu pokrete iz minuta u minut. Motorna kora šalje informacije u obe strukture, a one nazad u koru (Sve informacije idu u koru kroz talamus.) Generalno, cerebelum deluje ekscitacijski, a bazalne ganglije inhibicijski. Balans
između ova dva sistema obezbeđuje uglađene, kordinirane pokrete, a poremećaj u bilo kojem u ova dovodi do motornih poremećaja .
Bazalne ganglije (komunikacije)
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema • Ekstrapiramidni sistem kontroliše, uglavnom, • automatske pokrete, • tonus skeletnih mišića i • održavanje posturalnih refleksa.
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema
• Danas se zna da u sklopu sistema bazalnih ganglija funkcioniše više neurotransmiterskih sistema: • sistem dopaminskih neurona; • sistem acetilholinskih neurona • sistem neurona koji sadrže -aminobuternu kiselinu (GABA) i • brojni noradrenalinski, serotoninski i drugi sistemi neurona koji su locirani izvan sistema bazalnih ganglija, a daju projekcije u ovaj sistem.
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema Grubo, za normalnu funkciju ekstrapiramidnog sistema najvažnija ravnoteža dopaminskog i acetilholinskog sistema
Poremećaji funkcije ekstrapiramidnog sistema
Pri oštećenju bazalnih ganglija javljaju se poremecaji u izvođenu pokreta, koji se manifestuju u dva osnovna oblika: • kao siromaštvo pokreta (hipokinetski, akinetsko-rigidni sindrom ) i
• kao obilje neželjenih pokreta (hiperkinetski sindrom -koreoatetoze i diskinezije ).
Parkinson-ova bolest (PB) http://www.sci.sdsu.edu/multimedia/basalgang/
• Najčeš Najčešća ća neur neurode odegen genera erativ tivna na bole bolest st koju karakteriš karakteriše akumulacija presinaptičkog proteina –sinukleina u dopaminskim neuronima substance nigre i različit stepen parkinsonizma
Parkinson-ova bolest (PB) • James Parkinson, 1917 “ ...involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a funning
pace, the senses and the intellects uninjured.” • rhythmic tremor at rest
• rigidity with “cog -wheel characteristic” • bradykinesia (akinesia)
Parkinson-ova bolest (PB) Parkinsonizam je sindrom koji karakteriše karakteriše
•smanjena pokretljivost, naročito izražene teškoće teškoće pri započinjanju uobičajenih pokreta (ustajanje), kao da je pacijent zakočen
(bradikinezija bradikinezija), ), •tremor u mirovanju (tremor se definiše kao "approximately rhythmic and roughly sinusoidal movement of variable amplitude and frequency") i nestaje u miru za razliku od esencijalnog i senilnog tremora koji se javljaju pri započinjanju motorne aktivnosti *,
•mišićni rigiditet izražen pri pokušaju pokušaju izvođenja pasivnih pokreta usled simultane kontrakcije fleksora i ekstenzora (rigiditet zubčanog točka, engl. ‗cog-wheel rigidity‘ ) •karakterističan rvački stav tela (engl. shuffling gait)
* •Lekovi koji mogu da pogoršaju tremor: valproična kiselina, litium, adrenergički agonisti, metilksantini, tiroksin, glukokortikoidi, triciklični antidepresivi, blokatori preuzimanja serotonina.
•Tireotoksikoza, stanja sa pojačanim adrenergičkim tonusom mogu da pojačaju fiziološki tremor i da mimikriraju ili pojačaju patološki tremor
Parkinsonizam Pure Parkinsonism
Parkinsonism with other features
Pseudoparkinsonism
Parkinson's disease
Progressive supranuclear palsy
Essential Tremor
Drug-induced parkinsonism
Multiple system atrophy
Vascular (or arteriosclerotic) pseudoparkinsonism
Postencephalitic parkinsonism
Basal ganglia calcification
MPTP parkinsonism
Repetitive head trauma
Other toxins, e.g. manganese
Cerebral anoxia
Parkinson-ova bolest (PB) • Skoro svi oblici parkinsonizma nastaju usled smanjenja dopaminske transmisije (što dovodi do pojačanja acetilholinske) u bazalnim ganglijama. • Sporadična idiopatska PB smatra se odgovornom za 75% svih parkinsonizama; a 25% nastaje usled različitih uzroka uključujući – Genetski uslovljene oblike PB – cerebrovaskularnu bolest, – trovanja (Mn, 1-metil-4- fenil-1,2,3,6, tetrahidropiridin – MPTP - hemijski sličan sintetskom heroinu ), – virusne infekcije (postencefalitična), – traume – lekove (antagonisti dopaminskih receptora), .
Parkinson-ova bolest (PB) • PB pogadja >1 miliona u ljudi u USA (1% svih >55 godina). • Javlja se u uzrastu od 35-85 godina,
najčešće oko 60.
• Traje od 10-25 godina.
Parkinson-ova bolest (PB) • Familijarni oblici, koji se nasleđuju autozomno dominantno i recesivno (čine 5% svih slučajeva ), javljaju se ranije, tipično pre 50. godine i traju duže nego tipičniji "sporadični" oblici PB.
Parkinson-ova bolest (PB) • Iako u većine bolesnika sa PB postoji jasna genetska komponenta,
epidemiološki podaci ukazuju da, pored genetske vulnerabilnosti, važnu ulogu ima i drugih delovanje faktora.
Parkinson-ova bolest (PB) • • • • • • • •
Faktori rizika uključuju:
pozitivnu porodičnu anamnezu, muški pol, povrede glave, izlaganje delovanju pesticida, konzumiranje bunarske vode, život u ruralnoj sredini, ↓unos vitamina i antioksidanata.
↑ DA
transmisije dovodi do egzacerebracije SCH ↓ DA neurotransmisije ima terapijski efekat u SCH
Ekstrapiramidni neželjeni efekti Ekstrapiramidni side-effects (EPS) • Motorni poremećaji koji nastaju usled uzimanja antipsihotika ili neuroleptika –lekova koji se koriste u terapiji psihoza (posebno šizofrenije). • EPS uključuje:
– akatiziju (nemir), – distoniju (spazam mišića vrata - tortikolis, okularnih mišića okulogirna kriza, jezika ili vilica; češće u dece), – lekovima-izazvan parkinsonizam (rigidnost muskulature, rvački stav, hipersalivaciju, tremor; ćešće u adulta i starih), i – tardivnu diskineziju (nevoljne, bizarne pokrete mišića lica).
Parkinson-ova bolest (PB) • Incidencu bolesti smanjuju: – konzumiranje kafe, – pušenje, – korišćenje NSAD, – substituciona terapija estrogenima u žena u postmenopauzi.
Parkinson-ova bolest (PB)
Parkinson-ova bolest (PB) Dijagnoza PB se može se, sa izvesnom sigurnošću, postaviti ako
• su prisutna najmanje 2 od 3 kardinalna znaka —
• tremor u mirovanju (posebno važan, prisutan u 85% obolelih, sa pravom PB ), • rigiditet • bradikinezija.
• unilateralni, postepeni razvoj simptoma dalje podržava dijagnozu. • sliku rane PB dopunjavaju: • • • •
lice kao maska treptanje, pogurenost, slobodni pokreti ruku.
• može se javiti i blagi osećaj slabosti i zamora, poremećaji koordinacije, bolovi, diskomfor.
Main Symptoms - MIST M – muscle muscle rigidity I – impaired impaired balance S – slowness slowness and stiffness T - tremor
Parkinson-ova bolest (PB) • Poremećaji držanja (posturalni poremećaji) sa vukućim malim koracima i koracima i tendenca da se okreće en bloc su su prominentne karakteristike PB.
• Karakteristično držanje je takođe klasičan znak, nastaje usled kombinacije fleksionog
položaja i gubitka posturalnih refleksa tako da bolesnik ulaže napor da ―uhvati― ravnotežu.
Other Motor Symptoms Soft speech
•
Problems with handwriting (small)
•
Reduced facial expression
•
Shuffling when walking
•
Muscle pain
•
Stooped posture
•
Parkinson-ova bolest (PB) • Ukrućenost (Freezing of gait), javlje se sa napredovanjem bolesti, obično pri započinjanju kretanja (start hesitation), kada bolesnik menja pravac kretanja ili se okreće, pri prolasku kroz uzak prolaz kao što su vrata. • Poremećaji ravnoteže i držanja se s napredovanjem bolesti. Fleksija glave, pogurenost i nagnutost gornjeg dela tela, tendenca da se ruke drže u fleksionom položaju tokom kretanja se podjednako često javljaju kao i poremećaji položaja prstiju i šaka. • Posturalna nestabilnost je jedna od karakteristika koja najviše ugrožava bolesnika u uznapredovaloj bolesti, budući da usled nje dolazi do padova i povreda koji značajno doprinose morbiditetu i mortalitetu.
Other Non-motor Symptoms Constipation
•
Sleep disturbances
•
Fatigue
•
Bladder urgency and frequency
•
Dizziness on standing
•
Depression: feeling sad, having less energy or losing interest in activities •
Memory problems
•
Parkinson-ova bolest (PB) • Ne-motorni poremećaji u PB – – – – – – –
depresija
kognitivni poremećaji,
anksioznost,
Rezultat PB ili komorbiditeta ili farmakoterapije (Alzheimer-ova bolest)
poremećaji spavanja,
senzorne nenormalnosti i bol, gubitak osećaja mirisa (anosmia ),
poremećaji autonomnih funkcija (ortostatska hipotenzija, konstipacija, učestalo mokrenje, ekscesno znojenje, seboreja).
.
• Fiziološka osnova: široko rasprostranjeni poremećaji koji zahvataju moždano stablo, olfaktorni sistem, talamus, kortikalne strukture.
Parkinson-ova bolest (PB) • Psihotični simptomi se javljaju u 6 - 40% bolesnika sa PB
• Rani simptomi uključuju: vizuelne halucinacije (obično ljudi i životinje) sa očuvanom uviđavnošću. • Iako su depresija i demencija glavni faktori rizika za psihotične simptome u PB, ovi simptomi su češće izazvani terapijom
(dopaminomimetici, antiholinergici, amantadin, selegin).
Progression of Parkinson’s Currently, there is no cure
•
Progresses at different rates for each person
•
Medication will need to be adjusted as symptoms change •
Other non-motor symptoms may appear such as depression, difficulty swallowing, sexual problems, or cognitive changes •
May progress more quickly in people who are older when symptoms begin •
May progress more slowly when the main symptom is tremor •
Parkinson’s is not a mental disease, although 30% of people with Parkinson’s will eventually •
Treatment Options Drug therapy is only for symptom management, there is no drug that can cure or slow the progression of the disease. Non-pharmacologic – education, exercise, nutrition, support Physical therapy helps mobility, flexibility and balance Occupational therapy helps with daily activities Speech therapy helps with voice control Exercise helps muscles and joints and improves overall health and well-being •
•
•
•
•
REZIME Pb je neurodegenerativna bolest koja kompromituje motoriku, a nastaje usled gubitka dopaminskih neurona u substanciji nigri. Javlja se u ljudi starijih od 60 godina. •
Ova neurodegeneracija, u većini slučajeva, nastati kao rezultat genetske predispozicije ili delovanja faktora sredine kao što su toksini i lekovi koji dovode do oksidativnog oštećenja dopaminskih neurona. •
Simptomi se javljaju kada je oštećeno oko 90% neurona
•
Glavni simptomi su MIST – Muscle rigidity (mišićni rigiditet), Impaired balance (poremećaj ravnoteže), Slowness and Stiffness (bradikinezija) i Tremor •
Bolest je neizlečiva. Lečenje simptomatsko
•
Ne-farmakološka terapija uključuje fizikalnu, okupacionu i logopetsku.
•
Farmakološka terapija uključuje agoniste dopamina, MOA-B inhibitore, supstitucionu dopaminsku terapiju, COMT inhibitore, amantadin, antiholinergike i hirurgiju. •
EPILEPSIJA • Napad, paroksizam (engl. seizure od latinskog sacire što znači zgrabiti, engl. to take possession of) = kliničke manifestacije koje nastaju usled abnormalnog - ekscesnog,
hipersinhronog pražnjenja grupe neurona u
CNS-u. • Mnogi faktori mogu dovesti do napada; 5-10% ukupne populacije je imalo makar jedan napad,
najčešće u ranom detinjstvu ili kasnom odraslom dobu.
Different parts have different functions, and different seizures! •Zavisno od lokalizacije, ova abnormalna aktivnost CNS-a može imati različite manifestacije, od dramatičnih konvulzija, do poremećaja koji su praktično nevidljivi za posmatrača.
10-sekudni EEG: Evolucija napada Normalno
Pre-napada
Napad
Posle-napada
Od Mikroskopskog do Makroskopskog nivoa (Elektroencefalogram - EEG)
EPILEPSIJA
• Od pojma napad treba razlikovati pojam epilepsija. • Epilepsija = stanje u kojem osoba ima rekurentne (ponavljane) napade usled
hroničnog procesa. (Drugim rečima, ako je osoba imala 1 napad ili rekurentne napade usled
poremećaja koji se mogu korigovati ili izbeći ne može se reći da ima epilepsiju.)
EPILEPSIJA
• Epilepsija označava klinički fenomen, a ne jedan nozološki entitet, budući da postoji više kliničkih oblika epilepsije koji imaju različitu etiopatogenezu.
EPILEPSIJA • Napad: kliničke manifestacije abnormalne, ekscesne ekscitacije jedne populacije neurona • Epilepsija: tendeca pojave rekurentnih napada
koji nisu provocirani sistemskim ili neurološkim
insultima • Epileptogeneza: niz događaja koji transformiše
normalnu neuronsku mrežu u hiperekscitabilnu mrežu
EPILEPSIJA
• Definicija epilepsije = 2 ili više neprovociranih napada
• Incidenca epilepsije, zavisno od populacije, kreće se od 0.3 do 0.5%.
How Is Epilepsy Diagnosed? •
Clinical Assessment –
Patient history
–
Tests (blood, EEG, CT, MRI or PET scans)
–
Neurologic exam
•
ID of seizure type
•
Clinical evaluation to look for causes
EPILEPSIJA
• Određivanje tipa napada je značajno za postavljanje dijagnoze, za prognozu bolesti i odabir terapije • 1981, the International League Against Epilepsy (ILAE) je izvršila klasifikaciju
epilepsijskih napada na osnovu kliničkih karakteristika napada i elektroencefalografskih promena u napadu.
EPILEPSIJA
• Napadi se dele na : • parcijalne (sinonim za fokalne) • generalizovane. • Parcijalni su oni kod kojih je poremećaj
lokalizovan u određenim delovima
cerebralnog korteksa. • Generalizovani uključuju simultano različite regione mozga.
EPILEPSIJA
• Parcijalni su obično vezani za strukturne abnormalnosti u mozgu.
• Generalizovani nastaju usled celularnih, biohemijskih ili strukturnih
abnormalnosti koje imaju široko rasprostranjenu distribuciju.
EPILEPSIJA PARCIJALNI NAPADI
• zahvataju manje moždane regione. • ako ne postoje poremećaji svesti tokom napada, kliničke manifestacije su relativno jednostavne - jednostavni parcijalni napad (engl. simple partial seizure) . • Ako dolazi do poremećaja svesti - kompleksni parcijalni napad (engl. complex partial seizure) .
EPILEPSIJA PARCIJALNI NAPADI
• Pored ovih, značajnu podgrupu čine napadi koji počinju kao parcijalni, a onda se šire difuzno kroz korteks - parcijalni napad sa sekundarnom generalizacijom (engl. partial seizures with secondary generalization) .
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI • Prema definiciji, generalizovani napadi nastaju u obe hemisfere simultano.
• Međutim, danas je nemoguće potpuno isključiti postojanje fokalnih regiona
abnormalne aktivnosti sa sekundarnom generalizacijom, pa se generalizovani
napadi definišu kao bilateralni klinički i elektroencefalografski poremećaji bez evidentnog fokalnog početka.
Epilepsijski napadi
Parcijalni Simpleks Kompleksni
Svest je
očuvana
Dolazi do potpunog gubitka svesti ili je svest samo izmenjena
Generalizovani Absence Konvulzivni Izmenjena svest
Karakteriše se mišićnim kontrakcijama sa ili bez gubitka svesti
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI Absence Seizures (Petit Mal)
• Karakteriše ih iznenadan, kratkotrajan gubitak svesti bez gubitka posturalne kontrole.
• Tipično vreme trajanja se meri sekundama, svest se vraća naglo kako se i izgubila, i nema postiktalne konfuzije.
• Mada gubitak svesti može biti klinički neprimetan (inaparentan) ili jedina manifestacija epilepsijskog pražnjenja, oni su obično praćeni subtilnim bilateralnim motornim poremećajima (brzi pokreti očnih kapaka, pokreti žvakanja ili klonični pokreti ruku male amplitude).
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI Generalizovani, tonično-klonični napadi (Grand Mal)
• Javljaju se u 10% svih slučajeva epilepsije.
• Najčešći oblik napada koji nastaje usled metaboličkih poremećaja i kao takav često se viđa u različitim kliničkim uslovima. •.
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI Generalizovani, tonično-klonični napadi (Grand Mal)
• Napad obično počinje naglo, mada neki bolesnici opisuju nejasne prodromalne simptome koji se javljaju nekoliko sati pre napada. • Ovi prodromalni simptomi se razlikuju od stereotipne aure koja je povezana sa fokalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI Generalizovani, tonično-klonični napadi (Grand Mal) Inicijalnu fazu obično karakterišu tonične čitavog tela.
kontrakcije muskulature
– Tonične kontrakcije ekspiratorne muskulature i muskulature laringsa glasnog stenjanja (engl. "ictal cry―) – Dolazi do poremećaja respiracije, sekrecija se nakuplja u
orofarinksu, razvija se cijanoza. – Kontrakcija mišića žvakača ujed jezika. – tonusa simpatikusa srčane frekvence, krvnog pritiska, širenja zenica.
• Nakon 10 - 20 s, tonična faza kloničnu fazu, tako da se smanjuju periodi mišićne kontrakcije i mišične relaksacije. Periodi relaksacije se progresivno produžuju do kraja iktalne faze, koja obično traje ne duže od 1 min.
EPILEPSIJA GENERALIZOVANI NAPADI Generalizovani, tonično-klonični napadi (Grand Mal) Postiktalnu fazu karakteriše • neresponzivnost, • mlitavost mišića • ekscesna salivacija koja izaziva stridorozno disanje i parcijalnu obstrukciju disajnih puteva
• nekontrolisano pražnjenje bešike i creva.
• Bolesnik se osvešćuje postepeno (minuti – h) i tada se javlja postiktalna konfuznost.
• Nakon toga bolesnik se obično žali na glavobolju, zamor, mišićni bol, što može da traje više časova.
EPILEPSIJA
• Na osnovu tipa napada etiologije, anatomije, kliničkih manifestacija i EEG karakteristika ILAE je napravila klasifikaciju epilepsija i epilepsijskih sindroma
EPILEPSIJA • Neuronsko pražnjenje = stvaranje razlike u električnom naboju kroz plazma membranu – akcioni
potencijal, koji zavsi od broja pozitivnih i negativnih jona sa jedne i druge strane membrane
• Između pražnjenja registruje se potencijal mirovanja koji odlikuje više negativan potencijal sa unutrašnje strane membrane usled izlaska Na+ • Pražnjenje- stvaranje pozitivnijeg potencijala sa
unutrašnje stane membrane odlikuje niz međusobno
povezanih procesa koji podrazumevaju prolazak jona Na, K, Ca, Cl kroz plazma membranu a pod uticajem
inhibicijskih i ekscitacijskih medijatora i voltaže. • Poremećaj ovih bazičnih fizioloških procesa uzrokuje nastanak napada.
EPILEPSIJA • MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE • Epileptogeneza = transformacija normalne neuronske mreže u hronično hiperekscitabilnu. • Obično prođu meseci i godine između inicijalne povrede CNS-a (trauma, moždani udar, infekcija) i prvog napada.
• Povreda inicira proces koji u pogođenom regionu
postepeno smanjuje prag za napad sve dok napad ne nastane spontano. • U mnogim genetskim i idiopatskim oblicima epilepsije, epileptogeneza nastaje usled razvojno nastalih poremećaja.
EPILEPSIJA MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE Fokalna epileptogeneza
• Krucijalni događaj je intermitentna ali protrahovana depolarizacija-paroksizmalni depolarizacijski pomak (paroxysmal depolarisation shift, PDS), koji nastaje zbog:
– Relativnog viška ekscitacijskih transmtera (glutamat, asparat) u odnosu na inhibicijske (GABA) i/ili – Abnormalnosti voltažno-zavisnih jonskih kanala tako da je favorizovan transport kroz natrijumske i kalcijumske u odnosu na kalijumske i/ili
– Poremećaja ravnoteže drugih neuromodulatora DA favorizuje neuronsku
stabilnost a ACh favorizuje depolarizaciju (genetske studije su pokazale genetske abnormalnosti u jonskim kanalima, GABA i ACh receptorima)
• Za razvoj fokalnog napada neophodno je da dođe do sinhronog pražnjenja okolnih neurona (mehanizam širenja – chain reaction električnog pražnjenja na susedne neurone, kao i mehanizam sinhronizacije još uvek nisu razjašnjeni)
EPILEPSIJA MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE Generalizovana epileptogeneza
• Zahvaćen je ceo korteks simultano • Baza za nastanak:abnormalna veza između talamusa i korteksa
• Poremećaj ove veze dovodi do nastanka generalizovanog pražnjenja tzv. “spike (sinhronizacijom pražnjenja iz dovoljnog broja neurona nastaje tzv. šiljak) and wave” fenomena na EEG-u
EPILEPSIJA MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE Generalizovana epileptogeneza
U čoveka primarna abnormalnost je
hiperekscitabilnost korteksa Ovu abnormalnost mogu da prate bilo metabolički poremećaji (genetski determinisani, posledice hipoksije, ili uzimanja pro-epilepsijskih lekova) ili lokalne strukturne abnormalnosti
EPILEPSIJA MEHANIZMI EPILEPTOGENEZE Generalizovana epileptogeneza
Sve je više podataka koji ukazuju na jako važnu ulogu kalcijumskih T kanala u nastanku kortikotalamo-kortikalnih oscilacija. T kanali su gusto zastupljeni u talamusnim
neuronima i aktiviše ih relativno nisko voltažno pražnjenje (kavo dolazi iz korteksa) nakon protrahovane depolarizacije (Farmakološke studije ukazuju da modulacija ovih receptora i kanala može da dovede od absence napada, i spekuliše se da su genetski oblici absence epilepsije povezani sa mutacijama ovog kanala.)
EPILEPSIJA • Uzroci • Perinatalni (melformacije/disgeneza određenih moždanih struktura, kao što je mesijalni temporalni lobus); • Hipoksijsko-ishemijska encefalopatija (najćešći uzrok u neonatusa); • Cerebralne hemoragije (kod prevremeno rođene dece);
• Nasledni poremećaji (oko 200 naslednih poremećaja jednog ili više gena koji dovode do strukturnih, metaboličkih i • • • •
neurorazvojnih promena se povezuje sa nastankom epilepsije); Čitav niz kongenitalnih virusnih i bakterijskih infekcija može dovesti do nastanka epilepsije; Povrede mozga Tumori mozga Cerebrovaskularne lezije (moždani udar)
EPILEPSIJA MEHANIZMI DELOVANJA ANTIEPILEPTIKA • Antiepileptci su lekovi koji primarno blokiraju inicijaciju i širenje
napada posredstvom različitih mehanizama koji modifikuju aktivnost jonskih kanala ili neurotransmitera i, u većini slučajeva, ovi lekovi imaju plejotropne efekte.
• Mehanizmi delovanja uključuju:
– inhibiciju Na+-zavisnog akcionog potencijala na frekventnozavisan način (npr., fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, topiramat, – – – –
zonisamid), inhibiciju voltažno-zavisnih Ca2+ kanala (fenitoin), oslobađanje glutamata (lamotrigin), potenciranje funkcije GABA receptora (benzodiazepini i barbiturati), raspoloživosti GABA (valproična kiselina, gabapentin, tiagabin).
• Dva najpotentnij leka za absence seizures , etosuksimid i valproična kiselina, deluju najverovatnije inhibicijom T-tipa Ca2+ kanala neurona talamusa
EPILEPSIJA
• Nasuprot velikom broju lekova koji mogu da atenuišu napad, ne postoji lek koji je u stanju da spreči formiranje epilepsijskog fokusa nakon povrede CNS-a - nema antiepileptogenog leka.
