PORFIRIA ANESTESIA

XVII PORF PO RFIR IRIA IA Y AN ANES ESTE TESI SIA A M. Lobo Sánchez Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario “La Paz”. Madrid.

LA ENFER ENFERMEDAD MEDAD PORFIRI PORFIRIA A Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de las porfirinas, debidos a hipoactividad de alguna de las enzimas que participan en la biosíntesis del hem (1,2,3). Desde el punto de vista bioquímico, las porfirinas son tetrapirroles cíclicos carentes de metal (menos la protoporfirina que contiene Fe) metabólicamente inactivos, por lo que se pueden acumular y excretar por orina y/o heces (Figura 1). CH

CH

HC

I

CH3

HC

CH

IV

NH

HC

HN

II CH

N

III

HC HC

CH CH

Figura 1. Fórmula completa del núcleo porfirínico. 249

M. Lobo Sánchez

Por su condición de metabólicamente inactivos, permanecen inalterables con el paso del tiempo lo que justificaría su presencia en conchas fósiles de hace millones de años, concretamente del Pleistoceno y del Eoceno precoz. Pero ¿qué son las porfirinas en realidad?. Son unos pigmentos también llamados vitales por el papel tan destacado que juegan en la respiración celular, sólo comparable al de la clorofila en la fotosíntesis. La síntesis de las porfirinas (4) es un proceso dinámico sujeto a variaciones periódicas, tales como el envejecimiento y el ciclo mestrual; tiene lugar merced a complejos pasos metabólicos perfectamente conocidos conocidos desde hace casi 20 años (Figura 2). Se inicia dentro de las mitocondrias(*) a partir de sustancias tan sencillas como la glicina y el succinil Co-A, procedente del ciclo de Krebs. Succinil CoA Glicina

ALA

PBG

URO

ALA-deshidrasa

COPRO

ALA-s Ferroquelatasa

Hemoglobina Citoc. P450

HEM

PROTOgeno-OX

PROTOPORFIRINA

PROTO

Figura 2. Biosíntesis de las porfirinas. ALA: ac. aminolevulínico, PBG: porfobilinógeno. URO: uroporfirinógeno, COPRO: coproporfirinógeno, PROTO: protoporfirinógeno, ALA-s: ala sintetasa, PROTOgeno-OX: protoporfirinógeno oxidasa.

El succinil Co-A se une a la glicina por medio de la enzima ALA-sintetasa ALA-sintetasa (ALA-s) para formar ácido aminolevulínico (ALA). Ya en el citoplasma, por cada dos moléculas de ALAse genera una de porfobilinógeno (PBG); ALA y PBG son los llamados precursores de las porfobilinógeno (PBG); ALAy ALA y PBG son los llamados precursores precursores de las porfirinas que a diferencia de ellas sí que tienen actividad metabólica. El PBG después se transforma en urógeno (URO), coproporfirinógeno (COPRO), protoporfirinógeno (PROTO) y finalmente protoporfirina. La protoporfirina sirve de substrato a la ferroquelatasa(5) o hemosintetasa que por un mecanismo desconocido le incorpora una molécula de Fe con lo que se convierte en hem, producto final de la porfirinosíntesis. La mayoría de las células son capaces de efectuar estas diferentes reacciones enzimáticas, aunque la síntesis más importante tiene lugar de una parte en el tejido eritropoyétic eritropoyéticoo para Las mitocondrias representan la central energética de la célula. Se comportan como los pulmones en el organismo humano.

(*)

250

Porfiria y anestesia

formar Hb, y de otra, en el hígado para formar más hemoproteínas como la triptófano pirrolasa y el citocromo P-450 (grupo de enzimas microsomales destoxificantes imprescindibles imprescindibles para el metabolismo de los fármacos). En el sujeto normal la producción de porfirinas es del 5 por mil, el excedente una vez elaboradaslas hemoproteínas permanece en estado libre en el plasma, los eritrocitos, la bilis y la médula ósea para terminar eliminándose por orina y heces(6,7,8). La síntesis del hem es unidireccional e irreversible y los mecanismos reguladores están en el 1er paso enzimático, es decir en el ALA-s, mediante un mecanismo de retroalimentaci retroalimentación. ón. Pero además existen determinados factores endógenos y exógenos capaces de actuar sobre el ALAs, estimulándola o bloqueándola (Figura 3). Endógenos estimulantes: estimulantes: ayuno, estrés, infecciones, etilismo. BLOQUEANTES

Carbohidratos Proteínas

ENDÓGENOS

Ayuno y estrés Infecciones Etilismo Menstruación

EXÓGENOS

Barbitúricos Sulfamidas Hidantoínas Anticonceptivos Algunos antibióticos Algunos insecticidas

ESTIMULANTES

Figura 3. Factores que actúan sobre el ALA-sintetasa.

Endógenos bloqueantes: bloqueantes: carbohidratos y proteínas. Exógenos estimulantes: estimulantes: barbitúricos y otros fármacos lipofílicos, sulfamidas, hidantoínas, anticonceptivos, algunos antibióticos (eritromicina), algunos insecticidas y algunos hipnóticos no barbitúricos (meprobamato, sulfonal, trional, glutetimida, gl utetimida, clormetazona, etc.). La biosíntesis del hem también se puede modificar en el 2º paso enzimático a nivel de la ALA-deshidrasa, porque igualmente puede ser inhibido por algunos agentes xenobióticos: alcohol, plomo, carbamazepina, etc. El bloqueo de las enzimas nunca puede ser completo pues la ausencia del hem es incompatible con la vida. En la figura 4 podemos apreciar la fase citoplasmática de la porfirinosíntesis con todo detalle, así como las 7 enzimas que participan en esta ruta metabólica. Es fácil comprender que tam bién serán 7 los tipos de porfirias. 251

M. Lobo Sánchez

ALA PBG HMG Isómeros I

URÓGENO III

COPRÓGENO III

PROTÓGENO PROTO HEM

ALA-deshidrasa

AGUDA DE DOSS

Urógeno sintetasa

AGUDA INTERMITENTE

Urógeno consintetasa

DE GÜNTHER

Urógeno descarboxilasa

CUTÁNEA TARDA

Coprógeno oxidasa

COPROPORFIRIA

Protógeno oxidasa

VARIEGATA

Hemosintetasa o ferroquelatasa

PROTOPORFIRIA

Figura 4. Porfirinosíntesis y tipos de porfiria. (Modificado de Enríquez de Salamanca et al .)

CLASIFICACIÓN DE LAS PORFIRIAS Durante mucho tiempo las porfirias fueron un concepto meramente bioquímico estudiado por Fisher en Alemania (1915), Shemin y Granick en EE.UU., Waldeströn(9) en Suecia, etc. En 1911 Günther Günther describió por 1ª vez una porfiria congénita (hidroa estival) con lesiones cutáneas y afectación hepática, cuya patogenia y tratamiento se desconocían, aunque sí se sabía la predisposición familiar a padecer la enfermedad. Después en 1952 Dean y Barnes (10) descubrieron otra forma congénita de porfiria, entre la población blanca sudafricana sudafricana de Ciudad El Cabo a la que llamaron variegata por poder presentarse de varias formas distintas. Pero la identificación y clasificación de las porfirias sólo fue posible a finales del siglo XIX. En el momento actual las porfirias se consideran, tanto alteraciones metabólicas como hematológicas, que forman un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias o adquiridas y que se caracterizan todas ellas por una anomalía en la biosíntesis del hem (Figura 5). Con fines más didácticos que reales las porfirias se clasifican en hepáticas y eritropoyéticas, atendiendo a la localización del trastorno y al sitio del acúmulo porfírico preferente. Desde el punto de vista funcional se distinguen en provocables y no provocables. Finalmente, según su expresividad clínica también pueden ser cutáneas, agudas y mixtas. De las porfirias hepáticas: las 4 primeras se heredan con carácter autosómico dominante (PAI, (P AI, CPH, PV y PCT); la l a PAALD PAALD (*) se hereda con carácter autosómico recesivo lo mismo que la PAALD porfiria por deficit de la enzima aminolevulínico deshidrasa. deshidrasa.

(*)

252


HEPÁTICAS

ERITROPOYÉTICAS

Aguda intermitente (PAI) Coproporfiria hereditaria (CPH) Variegata (PV) Cutánea tarda (PCT) Porfiria de DOSS (PAALD) Protoporfiria eritropoyética (PPE) Eritropoyética congénita (PEC)

Figura 5. Clasificación de las porfirias. PV y PAALD son mixtas. PAI, CPH y PV son agudas. PEC, PPE y PCT son cutáneas.

HERENCIA RECESIVA

HER EREN ENCI CIA A DOM DOMIN INAN ANTE TE 20% diagnostiticcados 80% sin diagnosticar

Porfiria de DOSS Eritropoyética congénita Aguda intermitente Copr Co prop opor orfifiri riaa her hered ediita tari riaa Porfiria variegata Cutánea tarda Protoporfiria eritropoyética

Figura 6. Transmisión hereditaria de los porfirias.

PEC (eritropoyética congénita). congénita). En cambio la PEE (protoporfiria eritropoyética) también es dominante (Figura 6). Se estima que tan sólo el 20% de las transmitidas de forma dominante, puede dar manifestaciones clínicas, el 80% restante corresponde a portadores asintomáticos difíciles de d e detectar, detectar, puesto que existen numerosas variaciones individuales, geográficas y étnicas. Las variedades hepáticas (Figura 7) PAI, PAI, CPH y PV son las únicas en que se puede provocar la temida crisis porfírica, por la administración de barbitúricos y otros fármacos lipofílicos que de forma experimental inducen a la síntesis de las porfirinas. Este hecho es del máximo interés para el anestesiólogo que desde hace años ha sido alertado sobre el riesgo de desencadenar, de esta manera, el cuadro agudo; aunque históricamente son los barbitúricos los agentes precipitantes por excelencia, hay muchos más sin olvidar los factores referidos con anterioridad, que como dijimos, actuaban sobre el ALA-s y el ALA-deshidrasa. Afortunadamente las porfirias son enfermedades excepcionales, De las tres formas hepáticas agudas la más frecuente f recuente es la PAI, después la PV y la más rara rar a es la CPH. Para hacernos una idea podemos afirmar que la prevalencia de la PAI en Francia, es de 1/10.000 habitantes y que en la actualidad los casos de porfiria variegata en todo el mundo apenas superan los 300, exceptuando las series sudafricanas donde es particularmente frecuente (11,12,13,14). 253

M. Lobo Sánchez

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI) COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH) PORFIRIA VAREGATA (PV) Figura 7. Únicas formas hepáticas agudas.

CRISIS PORFÍRICA Aunque los síntomas clínicos son muy importantes para el diagnóstico, no resultan específicos de la crisis aguda, por eso lo principal para su identificación sin duda es la sospecha del mismo(15,16). El cuadro agudo es más frecuente en el sexo femenino, aparece después de la pubertad p ubertad entre los 20 y 40 años y a pesar de poder presentarse espontáneamente, lo más común es que sea desencadenado por los agentes xenobióticos ya conocidos (ayuno, estrés, etilismo, etc.) y por numerosos fármacos que podemos ver referidos en las tablas I y II. Tabla I

Medicamentos considerados inseguros.

Metilsulfonal Metisergida Metotrexato Metoxifluorano Metronidazol Minoxidil Nalidixico, ácido Nifedipino Nitrazepam Oxibato sódico ( γ -OH) -OH) Pentazocina Pentoxifilina Pipemídico, ácido Pirazolonas Piroxicam Pivampicilina Prilocaína? Primidona Probenecida Progesterona Prometazina Propoxifeno? Rifampicina Sulfametoxazol Sulfonal Sulfonamidas Sulfonilureas Teofilina Tetraciclinas Tetrazepam Tiopental Tolbutamida Valproato sódico? Verapamilo Fármacos usuales menos recomendables en el paciente porfírico. En negrita, los que sin duda se han asociado a una crisis aguda. Con interrogante, los contradictorios. Alcuronio Aluminio? Aminofilina Amidopirina Amitriptilina? Andrógenos? Anfetaminas? Anticonceptivos orales Amilobarbitona Amiodarona Antipirina (fenazona) Astemizol Barbitúricos Benziltiouracilo Carbamazepina Captopril Cefalosporinas Ciclofosfamida Ciclosporina Cimetidina Cinarizina Clonazepam? Clonidina Cloranfenicol Clordiazepóxido Clorpropamida Cocaína? Cotrimoxazol Dextropropoxifeno Diazepam? Diclofenaco Dihidroergotamina Diltiazem

Dipirona (metamizol) Doxiciclina Enflurano Ergotamínicos Eritromicina? Espironolactona Estrógenos Etanol Etidocaína Etinilestradiol Etomidato Fenacetina Fenazona Fenilbutazona? Fenitoína Fenobarbital Flunarizina Flunitrazepam Furosemida? Griseofulvina Halotano Hidantoínas Hidralazina Hidroclorotiazida? Hioscina? Imipramina Isoniazida? Lidocaína Mefenámico, ácido? Mepivacaína Meprobamato Mercaptopurina Metildopa

254


Tabla II

Medicamentos considerados seguros.

Acetazolamida Acetilcolina Acetisalicílico, ácido Aciclovir Actinomicina D Adrenalina (epinefrina) Alopurinol Amfotericina Amilorida Aminoglucósidos Aminocaproico, ácido Amoxicilina Ampicilina Ascórbico, ácido Atenolol Atropina Beclometasona Beta-bloqueantes Biguanidas Bromazepam? Bupivacaína Buprenorfina Carbimazol Ciclopropano Cisplatino Clomifeno, citrato Clorotiazida? Clorpromazina Cloxaciclina Codeína

Colchicina Corticosteroides? Cumarinas Dexametasona Dextrosa (glucosa) Dextromoramida Digitálicos Dipiridamol Droperidol Estreptomicina Etracrínico,ácido Famotidina Fentanilo Fentolamina, mesilato Fólico, ácido Fusídico, ácido Gentamicina Glucosa Guanetidina Haloperidol Heparina Hierro Indometacina? Insulina Ketamina? Levopromazina Litio Lorazepam? Magnesio, sulfato Metadona

Midazolam? Morfina Naproxeno Neostigmina Óxido nitroso Oxitocina Pancuronio, bromuro? Paracetamol Penicilina Petidina Prazosina? Prednisolona? Procaína Procainamida Promazina Propofol Propranolol Ranitidina? Reserpina Salbutamol Succinil colina Tetracaína Tiouracilo Tiroxina (levotiroxina) Triamtereno Triazolam Trinitrina (nitroglicerina) Tubocurarina Vincristina? Vitaminas Warfarina

Fármacos usuales considerados recomendables en el paciente porfírico. Con interrogante los que han dado resultados contradictorios.

La crisis porfírica se puede evidenciar por un síndrome dérmico y otro neurológico. Las 3 porfirias agudas no sólo son provocables, sino también son las únicas que pueden manifestarse por el síndrome neurológico completo y a veces por fotosensibilidad (*), no obstante, la fotosensibilidad es más característica de las l as formas cutáneas que excepcionalmente se acompañan de neurotoxicidad(17,18,19). A consecuencia del síndrome neurológico los pacientes siempre aquejan dolor abdominal inespecífico pseudoquirúrgico, pseudoquirúrgico, sugerente de una porfiria si además va acompañado de: orinas rojizas, taquicardias, hipertensión, náuseas, vómitos, insomnio, convulsiones y parálisis respiratoria que podría conducir a la muerte a las 2/3 partes de los afectados. (Figura 8). El diagnóstico definitivo sólo se puede hacer por p or el análisis cuantitativo de las porfirinas y sus precursores en orina y heces de 24 horas, (T (Tabla abla III). El procedimiento es laborioso y sobre todo lento, por tratarse de un paciente grave, por ello mientras tanto se recurre a los tests cualitativos rápidos basados rápidos basados en la reacción colorimétrica con el reactivo de Ehrlich. Las porfirinas almacenadas en los lisosomas muestran intensa fluorescencia bajo la radiación UV, en la banda de la máxima sensibilidad cutánea (landa = 400 nm). La absorción de la radiación de dicha banda podría liberar enzimas hidrolíticas con las consiguientes manifestaciones rotura celular, eritema, ampollas y cicatrización . Si se evita la exposición solar la fotosensibilización puede quedar reducida a fragilidad de la piel, hipertricosis e hiperpigmentación. (3)

255

M. Lobo Sánchez

SN A

Dolor abdominal Orinas rojizas Taquicardia Hipertensión Constipación Vómitos

SN P

Dolor en miembros Psicosis leve Paresia periférica

FRECUENTES

SN C

Psicosis franca Convulsiones

OCASIONALES

HABITUALES

Figura 8. Sintomatología de la crisis porfírica. Tabla III Perfil bioquímico de control. V. NORMALES

Orina

Heces

ALA PBG URO COPRO PROTO Diuresis/24 h

1-7 mg/l < 2 mg/l < 60 µg/24 h < 150 µg/24 h ...................................... ......................................

...................................... ...................................... ...................................... < 30 nmol/g peso seco < 100 nmol/g peso seco ......................................

ALA: ácido aminolevulínico. PBG: porfobilinógeno. URO: uroporfirina. COPRO: coproporfirina. PROTO: protoporfirina.

Son muchas las hipótesis para intentar explicar la crisis, debido a los escasos estudios realizados hasta ahora sobre el metabolismo del hem en el tejido nervioso. Lo más verosímil es pensar en un defecto de la biosíntesis neuronal del hem (20), porque en el fondo del cuadro clínico subyace una polineuropatía motora de etiología desconocida, acompañada por desmielinización y degeneración axonal que puede afectar a cualquier parte del sistema nervioso y que se manifiesta por la disautonomía neurovegetativa (Tabla (Tabla IV). Tabla IV Crisis porfírica aguda. SN AUTÓNOMO

Dolor abdominal, orinas rojizas Náuseas y vómitos, estreñimiento Taquicardia

SN CENTRAL

Insomnio, cambios de conducta Convulsiones

SN PERIFÉRICO

Neuropatía sensitiva y motora Parálisis respiratoria 256


TRATAMIENTO DE LA CRISIS PORFÍRICA TRAT Todavía no podemos actuar sobre el origen de la l a mutación genética que se traduce en hipoactividad enzimática específica. Se vislumbran ciertas perspectivas de reemplazo enzimático enzimático mediante la administración de fantasmas eritrocitarios (“ghosts“) o de liposomas, cargados con la enzima deficitaria; sería una solución pasajera nada más (Figura 9). ACTUAR SOBRE MUTACIÓN GENÉTICA REEMPLAZO ENZIMÁTICO

“ghosts“ liposomas

HEMODIÁLISIS Y HEMOPERFUSIÓN PROFILAXIS E INFORMACIÓN

20% hasta 1960 0% actualmente

DETECCIÓN DE PORTADORES Figura 9. Terapéutica básica de la porfiria.

También se ha intentado depurar el plasma de los afectados por hemodiálisis y hemoperfusión, con resultados contradictorios. La profilaxis y una adecuada información a las personas afectadas, ha mejorado el pronóstico en los últimos años pasando del 20% de mortalidad antes de 1960, al 0% en la actualidad. Pero lo mejor sería poder detectar a los portadores asintomáticos, nada fácil por cierto, pues como sabemos existen numerosas variaciones individuales, geográficas y étnicas, y además por desgracia durante la fase latente o quiescente de las porfirias, éstas no sólo son asintomáticas, sino que los niveles de porfirinas y de sus precursores precursores ALA y PBG en orina y heces, permanecen normales; tan sólo en la PV está elevada la l a protoporfirina fecal. En caso de aparecer la crisis el tratamiento t ratamiento es (Figura 10) (21,22,23,24): 1º. Supri Suprimir mir los factore factoress precipitant precipitantes. es. 2º. Admin Administrar istrar gluco glucosa sa y hem. 3º. Tratar los sínto síntomas. mas. 4º. Medida Medidass generale generaless obligator obligatorias. ias. Suprimir los factores precipitantes es tan lógico como eficaz; además de los agentes endógenos que ya citamos, hay otros muchos exógenos clasificados por orden alfabético en las Tablas Tablas I y II. El hem y la glucosa inhiben la síntesis de las porfirinas. Hay pacientes que no responden a la glucosa, pero todos responden al hem que se puede administrar administ rar en forma de hematina o argininato de hemo. Las hematinas fueron los primeros preparados de hemo que se obtuvieron obt uvieron par257

M. Lobo Sánchez

1º) SUPRIMIR LOS FACTORES PRECIPITANTES 2º) APORTAR GLUCOSA Y HEM 3º) TRATAR LOS SÍNTOMAS 4º) MEDIDAS OBLIGATORIAS

hidróxido hemina argininato hemo bioquímica dieta y glucosa controlar sodio controlar estrés

Figura 10. Crisis porfírica, pautas de tratamiento.

tiendo de sangre pasada de fecha de la que se extraía la hemina y una vez disuelta en un medio alcalino se convertía en hematina. La hematina es muy inestable y sus productos de degradación tienen efectos secundarios (tromboflebitis, trastornos de coagulación), por lo que no es recomendable que se improvise su preparación en la farmacia hospitalaria (25,26,27). Actualmente existen preparados mucho más estables que todavía no están comercializados comercializados en España, pero que se pueden conseguir como medicación extranjera o bien llamando al Centro Francés de Porfirias del prof. Nordmann (+). En EE.UU. existe una forma liofilizada de hidróxido de hemina. En Europa tenemos el argininato de hemo (Normosang). La dosis es de 2-4 miligramos/kg peso/12 ó 24 h según la gravedad del caso, durante 4 días consecutivos, para administrar a ser posible por una vía central. El dolor remite enseguida. No es aconsejable el uso de la hematina en embarazadas porque aún está por comprobar su inocuidad sobre el feto. En cuanto a los síntomas (Figura 11) el síndrome dérmico necesita prendas protectoras, reducción drástica de la exposición a la luz solar y filtros pantalla que contengan óxido de Zn y dióxido de titanio (no bien aceptados porque dan aspecto de máscara). La fotoprotección sistémica se consigue con altas dosis de carotenoides, por su acción barredora de radicales libres, y vit. E por su efecto antioxidante. El dolor abdominal suele remitir con analgésicos menores (AAS, paracetamol, dihidrocodeína), pero a veces se precisan opioides (petidina, morfina, buprenorfina) sólo durante la crisis. Las náuseas y los vómitos responden bien a la promazina y clorpromazina que también controlan la agitación y los cuadros psicóticos, inductores a veces de ideas suicidas. La hiponatremia por vómitos de repetición, por encefalopatía hipertensiva o por secreción inadecuada de la hormona antidiurética o vasopresina (*), puede provocar convulsiones por fortuna pasajeras, ya que la mayoría de los anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, piramidón) son porfirinogénicos. Según parece, las benzodiazepinas y el valproato sódiCentre Francais des porphyries. Prof. Y. Nordmann et Prof. JC. Deybach. Hôpital Louis Mourier. 178 rue des Renouillers. 92701 Colombes Cedey. Tel. (16.1) 47 60 63 31, 40 60 63 32. Minitel (16.1) 47 60 64 29. (*)La vasopresina reduce la secreción urinaria al favorecer la reabsorción acuosa y eliminación de sal, en el túbulo renal. En dosis farmacolólogicas eleva la TA al espasmodizar las arteriolas, coronarias incluidas. (+)

258


SÍNDROME DÉRMICO

Ropa protectora Luz solar, NO Filtros pantalla (ZnO y TiO 2) Vitamina E (antioxidante) Dolor abdominal (AAS, paracetamol, dihidrocodeína) (petidina, buprenorfina, morfina)

S. NEUROLÓGICO

Náuseas, vómitos y agitación (promazina y clorpomazina) Balance hidroelectrolítico (Control de Na; benzodiazepinas) Taquicardia e hipertensión (propranolol y atenolol) Afectación neuromuscular (respiración controlada, fisioterapia)

Figura 11. Expresividad clínica y su tratamiento.

co (Depakine) son los fármacos menos inseguros para el porfírico epiléptico, a pesar de la falta de unanimidad entre los autores por su efecto dosis-dependiente (28,29). La taquicardia e hipertensión se tratan con propranolol y atenolol, vigilando la hipotensión postural que podría potenciarse con la disautonomía neurovegetativa (30). Requerirá especial vigilancia la función respiratoria, por el riesgo de afectación neuromuscular que empieza a manifestarse con disfonía, generalmente; en caso de precisar ventilación asistida se recomienda también una fisioterapia precoz. Todas estas medidas específicas se completan con las siguientes medidas generales obligatorias: una dieta hiperproteica en la que se incluirán como mínimo 400 g de carbohidratos, aunque el llamado efecto glucosa esté en discusión. Mantener al paciente tranquilo. Vigilar el balance hidroelectrolítico. Coleccionar orina y heces de 24 horas con técnica estéril conservándolas al abrigo de la luz y de las altas temperaturas el día de la crisis y 1 ó 2 días después de ésta, para determinación del perfil bioquímico de las porfirinas y sus precursores. ANESTESIA EN EL PACIEN ANESTESIA ACIENTE TE PORFÍRICO PORFÍRICO Tomando las debidas precauciones pueden ser intervenidos quirúrgicamente todos los pacientes porfíricos, si bien los que padecen crisis reiteradas están sometidos a mayor riesgo según el criterio de los más expertos(31,32,33). El verdadero problema reside en los portadores silentes desconocidos, porque, como ya hemos dicho resultan difíciles de diagnosticar al ser asintomáticos y suelen debutar con una cri259

M. Lobo Sánchez

sis, en el transcurso de una anestesia convencional en la que se usen anestésicos también convencionales, pero no seguros (por ej. el pentotal) (34,35,36,37,38). Sólo presentan riesgo anestésico vital los pacientes afectados por cualquiera de las tres porfirias llamadas agudas PAI, CPH y PV; en los demás tipos de porfiria el riesgo es exclusivamente cutáneo por mayor fotosensibilización, nunca vital (39,40). En los pacientes asintomáticos o en remisión ya diagnosticados, se pueden utilizar la mayoría de los fármacos considerados seguros incluso de forma repetitiva en la misma o distintas anestesias. En estos pacientes ni siquiera los l os barbitúricos desencadenan el cuadro agudo de forma sistemática, pero siguen siendo muy peligrosos a pesar de las modernas terapias. De cualquier forma es muy difícil durante una anestesia general imputar a un único fármaco una crisis porfírica, puesto que siempre son varios los que se asocian (41,42,43). Sin discusión todos los autores prefieren la anestesia general a la local, ante la posibilidad de activar mediante los anestésicos locales l ocales la polineuropatía motora y la disautonomía neurovegetativa. Entre los anestésicos locales se recomiendan (Tabla V): la procaína, procainamida, tetracaína (o pontocaína) y la bupivacaína (o marcaína); se prohíben la mepivacaína (o carbocaína), cocaína, etidocaína (o duranest), lidocaína y prilocaína (o citanest). Aunque experimentalmente los del grupo amida son más porfirinogénicos que el propio pentotal, se usan con mucha frecuencia. La preparación obligatoria de un paciente porfírico diagnosticado que va a ser anestesiado exige (Figura 12): 1º. Determinar los niveles niveles de porfirinas y de sus precursores, precursores, en orina y heces/24 heces/24 horas previamente a la cirugía y 1 ó 2 días después. Por técnica estéril y conservándolas protegidas del calor y de la l a luz mediante un frasco oscuro. 2º. Vigilar el balance hidroelectr hidroelectrolítico olítico para control control de los niveles de sodio sérico, sérico, en prevención de la hiponatremia por deshidratación debida a vómitos de repetición, encefalopatía hipertensiva o secreción alterada de vasopresina. 3º. Durante los días previos a la cirugía se suprimirá de la dieta del paciente, que debe ser hiperproteica, las carnes rojas y las legumbres verdes, porque pueden falsear los niveles de porfirinas, sobre todo las fecales. 4º. Se abreviará el ayuno al máximo e intraoperatoriamente se administrarán de 400-500 400-500 g de carbohidratos, aunque su efectividad sea dudosa. También se controlará el estrés. Tabla V

Anestésicos locales. SEGUROS Procaína Procainamida Tetracaína Bupivacaína

INSEGUROS Cocaína? Etidocaína Lipocaína Mepivacaína Prilocaína?

Diferenciación de los anestésicos locales. Con interrogante, los que han resulatado contradictorios.

260


PERFIL BIOQUÍMICO (ALA, PBG y porfirinas) Vasopresina Encefalopatía hipertensiva Vómitos

VIGILAR HIPONATREMIA

DIETA HIPERPROTEICA (no carne roja, ni vegetales) CONTROLAR AYUNO Y ESTRÉS HIDRATOS DE CARBONO (400- 500 g/día) CUIDADOSA ELECCIÓN DE FÁRMACOS ATENCIÓN EN CIRUGÍAS INTEMPESTIVAS Figura 12. Normas preanestésicas de obligado cumplimiento.

5º. Se seleccionarán cuidadosamente anestésicos anestésicos y drogas a usar en estos pacientes ajustando al máximo las dosis para evitar los reversores y así utilizar el menor número posible de medicamentos. En caso de duda sobre un fármaco, se recomienda cambiar la técnica por una neuroleptoanalgesia roleptoanalges ia con benzodiazepina benzodiazepinass y curares sobre los que se posee muchísima información. 6º. Los cuadros cuadros abdominales abdominales de urgencia que enmascaran enmascaran una crisis porfírica porfírica en un paciente sin diagnosticar, diagnosticar, a menudo conducen a cirugías intempestivas y al uso de anestésicos convencionales, pero no seguros, como ya hemos dicho. De esta forma la crisis se agravará y la actitud terapéutica será la de siempre: eliminar los agentes precipitantes, administrar glucosa y hem y tratar los síntomas. En cualquier caso, la crisis aguda no siempre exige la presencia del agente desencadenante o será que éste pasa desapercibido. La inocuidad de un medicamento en las porfirias hepáticas requiere ausencia de efecto porfirinogénico en los pacientes porfíricos y en los modelos experimentales que son la rata “in vivo“, el embrión de pollo “in ovo“ y los cultivos celulares “in vitro“. El problema radica en que no siempre se pueden extrapolar al ser humano, los resultados conseguidos en estos modelos porque sólo reproducen anomalías biológicas y no las clínicas que son específicamente humanas(44,45,46). El listado de los agentes anestésicos precipitantes y los que se consideran recomendables aparece en las tablas VI y VII. Se pueden conseguir en cualquier libro de texto, pero con frecuencia los datos son contradictorios de forma que los considerados seguros para algunos autores en opinión de otros, no lo son. De entre los anestésicos recomendables se consideran muy seguros: atropina, droperidol, suxametonio, pancuronio, petidina, fenoperidina, neostigmina, morfina y tubocurarina. Hay muy poca información sobre: atracurio, vecuronio, alfentanilo, sufentanilo, buprenorfina y midazolam. 261

M. Lobo Sánchez

Tabla VI Anestésicos considerados inseguros. Alcuronio Amilobarbitona Barbitúricos Cloroformo Diazepam? Dipirona Enflurano Etomidato Fenacetina Flunitrazepam Halotano

Hioscina? Mefenámico, ácido Metoxifluorano Nitrazepam Oxazepam? Gamma-OH Pentazocina Pirazolonas Prometazina Tetrazepam Tiopental

Anestésicos y sedantes no recomendables. En negrita, los que se han asociado a una crisis. Con interrogante, los contradictorios.

Tabla VII Anestésicos considerados seguros. Acetil salicílico Atropina Bromazepam? Buprenorfina Clorpromazina Dextrosa Dextromoramida Droperidol Fentanilo Haloperidol Ketamina? Lorazepam?

Metadona Midazolam? Morfina Neostigmina Óxido nitroso Pancuronio Paracetamol Petidina Propofol Suxametonio Triazolam Tubocurarina

Anestésicos y sedantes recomendables. Con interrogante, los que resultan contradictorios. En negrita, los aceptados como muy seguros.

De los agentes inhalatorios el más seguro es el óxido nitroso; de los halogenados se sabe que en los modelos experimentales son porfirinogénicos y estimulan inespecíficamente las enzimas microsomales, pero no han dado problema a excepción del d el metoxifluorano y enfluorano (47,48). Entre los agentes inductores el gama-OH g ama-OH es muy seguro. La ketamina fue el de elección durante unos años, después le sustituyó la propanidina, hasta que fue retirado y luego el etomidato considerado inocuo en bolo, pero no en perfusión continua. (Figura 13) (49,50). En la actualidad el propofol (2, 6 diisopropil-fenol) está aceptado por la mayoría de los autores como el inductor más seguro, tanto en bolo, como en infusión continua (51,52,53). La casuística más numerosa ha sido publicada por Meissner et al. en 1991 en Escocia, con 13 casos de PV inducidos con propofol. Pero también tiene detractores: Weir y Hodkinson en 1988, Hughes en 1990, Kantor y Rolbin Rol bin en 1992, Tidmarsh también en 1992, Kasraie y Cousins en 1993, Elcock y Norris en 1994. Lo que sucede es que en estas publicaciones unas veces faltaban los perfiles bioquímicos 262


MUY SEGUROS

Atropina, droperidol Suxametonio, pancuronio Tubocurarina, petidina Neostigmina, morfina

POCA INFORMACIÓN

Atracurio, norcurón Alfentanilo, sufentanilo Buprenorfina, midazolam

INHALATORIOS

INDUCTORES

Óxido nitroso Halogenados? Gamma-OH. Ketamina Propanidida (Epontol) en bolo, sí Etomidato perfusión, no 2,6 di-isopropil-fenol

Figura 13. Resumen de los anestésicos usuales recomendados.

preoperatorios para poder comparar (Kantor); otras no presentaban variaciones en la eliminación de porfirinas urinarias (Hughes), por lo que el dolor abdominal podría ser simplemente postquirúrgico; postquirúrgic o; también se han visto perfiles bioquímicos porfíricos, pero después de varias anestesias muy seguidas (Weir) (Weir) que bien podrían ser los detonantes de la crisis, e incluso se ha visto asociar el propofol a otros fármacos porfirinogénicos (lidocaína, prilocaína, eritromicina) (Blanloeil) o bien la respuesta terapéutica a la hematina es la habitual pero la descripción de la pauta resulta impresa (Kasraie), etc. De momento no hay imputación directa al propofol como desencadenante de una crisis, por lo que todas las esperanzas están puestas en él como inductor ideal. i deal. BIBLIOGRAFÍA 1. Enríque Enríquezz de Salamanca Salamanca R. Porfiri Porfirias: as: errores errores congénitos congénitos del metabol metabolismo. ismo. An Med Intern Intern 1985; 1985; 2: 412-415. 412-415. 2. The Por Porphyr phyrias ias.. Sem Sem Derm Dermato atoll 1986 1986;; 2.2. 3. Freema Freemann ML. Heme and and iron metabol metabolism ism in ageing ageing blood blood cells. cells. J Clin Invest Invest 1987; 1987; 13: 13: 227-235. 227-235. 4. Grandchamp Grandchamp B, Nordmann Nordmann Y. Enzymes Enzymes of the heme heme biosynthesis biosynthesis pathway: pathway: recent recent advances advances in molecula molecularr genetics. genetics. Sem Hematol 1988; 25: 303-311. 5. Kikuchi Kikuchi G, Hayashi N. Regulati Regulation on by heme of synthesis synthesis and intracellul intracellular ar ranslocati ranslocation on of amino-laev amino-laevulina ulinate te synthase in the liver. Mol Cel Biochem 1981; 37: 24-41. 6. Vilj oen D, Cumming Cummingss R, Alexopoulos Alexopoulos J,J, Kramer S. Protopo Protoporfiri rfirinogen nogen oxidase oxidase and ferroche ferrochelatas latasse se in porphyria porphyria variegate. Eur J Clin Invest 1983; 13: 283-287. 7. Litman Litman DA, Correia MA. MA. L-tryptofan: L-tryptofan: a common common denominator denominator of biochemi biochemical cal and neurologi neurological cal events events of acute hepatic porphyria? Science 1983; 222: 1031-1033. 8. Elder GH, GH, Gray CH, Nichol Nicholson son DC. The porphyri porphyrias: as: a review. review. J Clin Clin Path 1972; 1972; 25: 25: 1013-10 1013-1021. 21.

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