Modulo: Evaluación de la calidad de los medicamentos
Reporte: Perfil de disolución a tabletas t abletas de paracetamol 500 mg de patente y genérico intercambiable.
Docente: Dra. Karina Sánchez Herrera Alumnos: Cornejo García Brenda Domínguez Vázquez Luis Alejandro Hernández Guzmán Karla Ivonne Jiménez Ocampo Claudia Dolores Salguero Lara Janeth
Equipo 3 Grupo: BI02Q
Perfil de disolución a tabletas de paracetamol 500 mg de patente y genérico intercambiable
Introducción El perfil de disolución es definido como el método in vitro aceptado para la determinación de la intercambiabilidad entre un medicamento de patente y un medicamento genérico. Es una prueba física en la cual se mide la capacidad que tiene tanto el fármaco puro, como el que está contenido en una forma farmacéutica sólida, para disolverse en un medio determinado bajo condiciones experimentales controladas. La disolución es una herramienta cualitativa que puede proporcionar una información valiosa acerca de la biodisponibilidad biológica de una droga; así como de la uniformidad de un lote a otro, por lo que es considerada hoy en día una de las pruebas de control de calidad más importantes realizadas en los preparados farmacéuticos. Existen diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los relacionados con las propiedades fisicoquímicas del fármaco: tamaño de partículas, estado cristalino, polimorfismo, etc.; factores relacionados con la forma de dosificación sólida, es decir, la influencia de los excipientes durante el proceso de elaboración de los preparados sólidos; además de considerar los efectos de la fuerza de compresión sobre la velocidad de disolución. La espectrofotometría UV-visible es una técnica analítica que permite determinar la concentración de un compuesto en solución. Se basa en que las moléculas absorben las radiaciones electromagnéticas y a su vez que la cantidad de luz absorbida depende de forma lineal de la concentración. Para hacer este tipo de medidas se emplea un espectrofotómetro, en el que se puede seleccionar la longitud de onda de la luz que pasa por una solución y medir la cantidad de luz absorbida por la misma.
Objetivos General
Determinar la bioequivalencia in vitro de los comprimidos de Acetaminofén de 500mg etiquetados con nombre genérico de farmacias del Ahorro, por medio del cálculo del factor de similitud al compararlas con la marca de patente Tempra. Específicos
Determinar el perfil de disolución de Acetaminofén de 500 mg de genérico de la marca farmacia de Ahorro y de patente Tempra. Comparar y evaluar los perfiles de disolución de tabletas de Acetaminofén de genérico y patente.
Material y equipo Equipo
-Balanza analítica…. -Balanza granataria - Aparato de disolución…. -Espectrofotómetro UV-Vis…. Reactivos
-Hidróxido de sodio -Fosfato monobásico de potasio -Paracetamol de referencia Cristalería
- 6 matraces aforados de 1L
- 1 probeta de 250 mL - 1 probeta de 50 mL - 1 pipeta volumétrica de 10 mL - 1 pipeta volumétrica de 1 mL - Tubos de ensayo Materiales
-Jeringas de 10 mL -Espátula de acero inoxidable -Cubeta de cuarzo para espectrofotómetro - Papel filtro Whatman No.1
Metodología Perfil de disolución de tabletas de paracetamol Tabletas de patente y de genérico Preparación del medio de disolución
Se pesó 27.8 g de fosfato monobásico de potasio, se disolvieron y se aforo a 1 L Se pesó 2.88 g de hidróxido de sodio, se disolvieron y se aforo a 1L Se tomó 250 mL de la solución de fosfato monobásico de potasio y se colocó en un matraz volumétrico de 1L, se agregó 18.6 mL de la solución de hidróxido de sodio y se llevó a aforo. Se ajustó la solución a pH 5.8 Se preparó 36 L Se desgasificó el medio para poder ser utilizado en el disolutor. Preparación de referencia
Se pesó 1 mg (1:1000) de paracetamol Se disolvieron en la solución de fosfatos con pH 5.8 Se llevó al aforo en un matraz volumétrico de 1 L Se realizó a una concentración de 5 µg/mL de paracetamol Procedimiento
Se llenó el disolutor con H 2O y se calentó a 37 °C, se midió la temperatura con un termómetro. Se calentó el medio de disolución a una temperatura de 37 °
C
Se colocó cada uno de los aditamentos en el aparato, con sus jeringas y sus papeles filtros. Se colocó en cada uno de los tubos del aparato 900 mL de la solucion de fosfatos pH 5.8 y se dejó caer cada una de las tabletas en los 6 tubos, se ocupó seis tabletas de patente por corrida. Se accionó el aparato a 50 rpm Se tomaron porciones de dicha solución (con la tableta disuelta) a diferentes tiempos: Tiempo cero, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min y 45 min. Se tomó una alícuota de cada solución a cada tiempo y se diluyó con solución de fosfatos pH 5.8 en tubos de ensaye para tener una concentración de 5 µg/mL de paracetamol. Se determinó la absorbancia de la preparación de referencia y de cada una de las muestras en el espectrofotómetro a 243 nm, se empleó celdas de 1.0 cm y solución de fosfatos pH 5.8 como blanco de ajuste. Se realizó por triplicado el perfil de disolución a las tabletas de patente. Se repitió el procedimiento por triplicado para las tabletas de genérico. Se calculó el porcentaje disuelto de C 8H9NO2, con la siguiente formula: ×
Donde: C: Cantidad por mililitro de paracetamol en la preparación de referencia
D: Factor de dilución de la muestra Am: Absorbancia obtenida con la preparación de la muestra Aref : Absorbancia obtenida con la preparación de referencia M: Cantidad de principio activo indicada en el marbete Interpretación
Realizar la prueba con seis muestras (S1), ninguno de los resultados individuales deberá ser menor de Q + 5 %. Si esto no se cumple, repetir la prueba con seis muestras adicionales (S2) y el promedio de los doce resultados debe ser igual o mayor de Q y ninguno de los resultados individuales será menor que Q – 15 %. Si esto no se cumple, probar 12 muestras más (S3) y el promedio de las 24 determinaciones debe ser igualo mayor que Q, no más de dos de las muestras tendrán resultado menor que Q - 15 % y ninguna determinación será menor de Q 25 %. En donde, Q es la cantidad de ingrediente activo disuelto, indicado en la monografía individual, expresado en por ciento de la cantidad indicada en el marbete; 5, 15 Y 25 por ciento, son los valores en la tabla de aceptación de la variación permitida en el porcentaje de la cantidad de principio activo indicada en el marbete . Tabla 1: Criterio de aceptación para muestras unitarias
Etapa
Número de unidades
Criterio de aceptación
S1
6
Cada unidad no es menor que Q + 5 %
S2
6
El
promedio
de
12
unidades (S 1 + S2) es igualo mayor que Q y ninguna unidad es menor a Q - 15 %
S3
12
El
promedio
de
24
unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor a Q, no
más de 2 unidades son menores que Q - 15 %, y ninguna unidad es inferior a Q - 25 %
Factor de similitud
Especificación para f2: Dos curvas fueron consideradas similares entre más cercano se encuentre el valor de f2 a 100%, aunque se ha considerado aceptado si el valor se encuentra dentro de un intervalo entre 50% y 100%. ECUACIÓN: f2 = 50 X log {[1+(1/n)∑ n t=1 (Rt - Tt) 2 ] -0,5 X 100%}
Donde: Rt = promedio del porcentaje disuelto del fármaco referencia Tt = promedio del porcentaje disuelto del fármaco a ensayar n = tiempos de muestreo
Resultados
Tabla 1 Absorbancias Curva Patrón y Regresión lineal
Curva patron Concentración Muestra (mcg/mL)
m= 0.044 Abs
B= 0.09052
1
1
0,067
y = 0.0441x + 0.09052
2
5
0,289
R² = 0.9941
3
10
0,573
4
20
1,083
5
40
1,796
Grafica 1 Comportamiento de la curva patrón según absorbancias
Curva patrón 2 1.8 1.6 1.4
a i c 1.2 n a b r 1 o s b 0.8 A
0.6 0.4 0.2 0 0
5
10
15
20
25
Concentración
30
35
40
45
Resultados GI Primera corrida
Tabla2 Absorbancias y Regresión Lineal
Absorbancias Tiempo Dilución
1
2
3
4
5
6
m=
0,0441
10
10
0,3923 0,2855 0,3628 0,3433 0,3298 0,3098
B=
0,09052
15
10
0,250 0,4388 0,2027 0,2809 0,2752 0,167
R2
0,9941
20
10
0,3219 0,3692 0,3326 0,3326 0,1561 0,2132
30
10
0,2467 0,3473 0,1279 0,235 0,3551 0,389
45
10
0,4177 0,4614 0,4643 0,4506 0,3724 0,4018
FC=
Vt(mL)=
900
%
100
mg Tab
500 0,001
Tabla 3 Concentraciones de Paracetamol por vasos
Concentración Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0
0
0
0
0
0
10
10
6,84
4,42
6,17
5,73
5,43
4,97
15
10
3,61
7,90
2,54
4,32
4,19
1,74
20
10
5,25
6,32
5,49
5,49
1,49
2,78
30
10
3,54
5,82
0,85
3,27
6,00
6,77
45
10
7,42
8,41
8,48
8,17
6,39
7,06
Tabla 4 Porcentaje de Paracetamol disuelto por vaso
% del fármaco disuelto Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
10
10
12,32
7,96
11,11
10,32
9,77
8,95
15
10
6,50
14,22
4,58
7,77
7,54
3,13
20
10
9,44
11,37
9,88
9,88
2,68
5,01
30
10
6,37
10,48
1,53
5,89
10,80
12,18
45
10
13,35
15,14
15,26
14,70
11,51
12,71
Tabla 5 promedio del porcentaje de fármaco disuelto por corrida
Promedio corridas Tiempo
Promedio
0
0,00
10
10,07
15
7,29
20
8,04
30
7,88
45
13,78
Grafica 2 Perfil de disolución del fármaco en la primera corrida
Segunda corrida Tabla 6 Absorbancias y Regresión Lineal
Tiempo 10 15 20 30 45
Dilución 10 10 10 10 10
Absorbancias 2 3 0,2471 0,1928 0,3467 0,3491 0,3905 0,3486 0,3448 0,4314 0,4606 0,3293
1 0,3531 0,274 0,3362 0,3508 0,3946
4 0,2124 0,3286 0,3753 0,382 0,3805
5 0,3037 0,3326 0,3628 0,3386 0,3661
6 0,1806 0,342 0,5812 0,387 0,3745
m=
0,0441
B=
0,09052
R2
0,9941
Vt(mL)=
900
%
100
mg Tab
500
FC=
0,001
Tabla 7 Concentraciones de Paracetamol por vaso
Concentración Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0
0
0
0
0
0
10
10
5,95
3,55
2,32
2,76
4,83
2,04
15
10
4,17
5,81
5,86
5,40
5,49
5,71
20
10
5,57
6,80
5,85
6,46
6,17
11,13
30
10
5,90
5,77
7,73
6,62
5,63
6,72
45
10
6,90
8,39
5,41
6,58
6,25
6,44
Tabla 8 Porcentaje de Paracetamol disuelto por vaso
% del fármaco disuelto Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
10
10
10,72
6,39
4,17
4,97
8,70
3,68
15
10
7,51
10,46
10,55
9,72
9,88
10,28
20
10
10,03
12,24
10,53
11,62
11,11
20,03
30
10
10,62
10,38
13,91
11,91
10,13
12,10
45
10
12,41
15,11
9,75
11,84
11,25
11,59
Tabla 9 Promedio del porcentaje de fármaco disuelto por corrida
Promedio corrida Tiempo
Promedio
0
0,00
10
6,44
15
9,73
20
12,60
30
11,51
45
11,99 Grafica 3 Perfil de disolución del fármaco en la segunda corrida
Tercera corrida GI Tabla 10 Absorbancias y Regresión Lineal
Absorbancias 3
4
5
6
m=
0,0441
B=
0,0905 0,9945
Tiempo
Dilución
1
2
10
10
0,3914
0,3464
0,4648 0,564 0,2621
0,2621
15
10
0,226
0,562
0,536
0,533
0,512
0,588
R2
20
10
0,2804
0,576
0,566
0,543
0,539
0,635
Vt(mL)=
900
30
10
0,2974
0,619
0,586
0,632
0,555
0,647
%
100
45
10
0,297
0,742
0,587
0,654
0,678
0,672
mg Tab
500
FC=
0,001
Tabla 11 Conc entraciones de Paracetamol por vaso
Concentración Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0
0
0
0
0
0
10
10
6,82
5,80
8,49
10,74
3,89
3,89
15
10
3,08
10,69
10,10
10,03
9,56
11,28
20
10
4,31
11,01
10,78
10,26
10,17
12,35
30
10
4,69
11,98
11,24
12,28
10,53
12,62
45
10
4,68
14,77
11,26
12,78
13,32
13,19
Tabla 12 Porcentaje de Paracetamol disuelto por vaso
% del fármaco disuelto Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
10
10
12,28
10,44
15,28
19,33
7,00
7,00
15
10
5,54
19,24
18,18
18,06
17,20
20,31
20
10
7,75
19,82
19,41
18,47
18,31
22,22
30
10
8,44
21,57
20,22
22,10
18,96
22,71
45
10
8,43
26,59
20,26
23,00
23,98
23,73
Tabla 13 Promedio del porcentaje de fármaco disuelto por corrida
Promedio corrida Tiempo
Promedio
0
0,00
10
11,89
15
16,42
20
17,66
30
19,00
45
21,00
Grafica 4 Perfil de disolución del fármaco en la tercera corrida
Resultados Patente
La primera corrida se dio por nula debido a problemas con el proceso de espectrofotometría en UV Visible
Segunda Corrida Tabla14 Absorbancias y Regresión Lineal
Absorbancias Tiempo Dilución
1
2
3
4
5
6
0,298
0,295
10
10
0,374 0,3781 0,2749 0,280
15
10
0,418
20
10
0,2477 0,3562 0,2477 0,3562 0,3718 0,3712
30
10
0,7203 0,6218 0,4972 0,2224 0,600 0,4775
45
10,00
0,1061 0,2998 0,3558 0,2547 0,2547 0,5893
0,313 0,2432 0,3219 0,3991 0,3642
m=
0,0439
B=
0,09048
R2
0,9936
Vt(mL)=
900
%
100
mg Tab
500
FC=
0,001
Tabla 15 Concentraciones de Paracetamol por vaso
Concentración Tiempo
Dilución
1
2
3
4
5
6
10
10
6,43
6,52
4,18
4,31
4,71
4,64
15
10
7,43
5,04
3,46
5,25
7,00
6,21
20
10
3,56
6,02
3,56
6,02
6,38
6,36
30
10
14,28
12,05
9,22
2,99
11,55
8,78
45
10,00
0,35
4,75
6,02
3,72
3,72
11,31
Tabla 16 Porcentaje de Paracetamol disuelto por vaso
% del fármaco disuelto Tiempo
Dilución
1
0
2
3
4
5
6
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
10
10
11,57
11,74
7,53
7,75
8,48
8,35
15
10
13,37
9,08
6,23
9,44
12,60
11,17
20
10
6,42
10,84
6,42
10,84
11,48
11,46
30
10
25,71
21,68
16,60
5,38
20,79
15,80
45
10
0,64
8,54
10,83
6,70
6,70
20,36
Tabla 17 promedio del porcentaje de fármaco disuelto por corrida
Promedio corridas Tiempo
Promedio
0
0,00
10
9,24
15
10,31
20
9,58
30
17,66
45
8,96
Grafica 5 Perfil de disolución del fármaco en la segunda corrida
Tercera corrida
Tabla18 Absorbancias y Regresión Lineal
Absorbancias Tiempo Dilución
1
2
3
4
5
6
10
10
0,4615 0,3787 0,4183 0,352
0,384 0,1085
15
10
0,342
20
10
0,5226 0,3279 0,4847 0,1146 0,4511 0,3847
30
10
0,6535 0,5873 0,5533 0,4872 0,473 0,4634
45
10,00
0,3407 0,3152 0,2453 0,1414 0,105 0,4291
0,252 0,3486 0,5397 0,5292 0,5341
m=
0,0441
B=
0,09052
R2
0,9941
Vt(mL)=
900
%
100
mg Tab
500
FC=
0,001
Tabla 19 Concentraciones de Paracetamol por vaso
Concentración Tiempo
Dilución
1
2
3
4
5
6
10
10
8,41
6,53
7,43
5,94
6,65
0,41
15
10
5,70
3,65
5,85
10,19
9,95
10,06
20
10
9,80
5,38
8,94
0,55
8,18
6,67
30
10
12,77
11,26
10,49
9,00
8,68
8,46
45
10,00
5,67
5,09
3,51
1,15
0,33
7,68
Tabla 20 Porcentaje de Paracetamol disuelto por vaso
% del fármaco disuelto Tiempo
Dilución
0
1
2
3
4
5
6
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
10
10
15,14
11,76
13,38
10,69
11,97
0,73
15
10
10,26
6,57
10,53
18,33
17,91
18,11
20
10
17,64
9,69
16,09
0,98
14,72
12,01
30
10
22,98
20,28
18,89
16,19
15,63
15,22
45
10
10,21
9,17
6,32
2,08
0,59
13,82
Tabla 21 promedio del porcentaje de fármaco disuelto por corrida
Promedio corridas Tiempo
tercera
0
0,00
10
10,61
15
13,62
20
11,85
30
18,20
45
7,03
Grafica 6 Perfil de disolución del fármaco en la segunda corrida
Comparación de resultados
Tabla 22 comparación de los promedios de los porcentajes de disolución obtenidos para Patente (Pa.) y GI
Comparación de promedios de corridas Tiempo
Promedio GI
PromedioPa.
0
0,00
0
10
10,14
9,925
15
20,28
11,965
20
30,42
10,715
30
40,56
17,93
45
50,70
21,102
Grafica 7 Porcentajes de disolución Patente y Gi
Comparacion de los porcentajes de disolución Patente y GI 80 70
o i d e 60 m o r 50 p n ó i 40 c u l o 30 s i d e 20 d %
10 0 0
10
15
20
Tiempo Promedio GI
PromedioPa.
30
45
Tabla 23 Factor de similitud del Paracetamol Patente vs GI
CALCULO DE FACTOR DE SIMILITUD Q= 80 % 45 minutos (en estudio)
PRODUCTO DE PRUEBA: No DE LOTE: DOSIS: 500 mg TIEMPO 10 MINUTOS 15 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 45 MINUTOS
TABLETA 1
TABLETA 2
TABLETA 3
TABLETA 4
TABLETA 5
11,8
8,3
10,2
11,5
8,5
6,5
6,5
14,6
11,1
11,9
11,5
11,2
9,1
14,5
13,3
13,3
10,7
15,8
8,5
14,1
11,9
13,3
13,3
15,7
11,4
19,0
15,1
16,5
15,6
16,0
PROD. DE REFERENCIA: No DE LOTE: DOSIS: 500 mg TIEMPO 10 MINUTOS 15 MINUTOS
Farmacia del Ahorro (Paracetamol) GI
TABLETA 1
TABLETA 6
Tempra (Paracetamol) MR Método FDA I TABLETA 2
TABLETA 3
TABLETA 4
TABLETA 5
TABLETA 6
13,4
11,8
10,5
9,2
10,4
4,5
11,8
7,8
8,4
13,9
15,3
14,6
20 MINUTOS 30 MINUTOS 45 MINUTOS
12,0
10,3
11,3
5,9
13,1
11,7
24,4
21,0
17,8
10,8
18,2
15,5
5,4
8,9
8,6
4,4
3,7
17,1
Farmacia del Ahorro (Paracetamol) GI TIEMPO 10 MINUTOS 15 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 45 MINUTOS
PROMEDIO
C.V.
9,47
21,71
11,15
23,48
12,77
19,29
12,80
19,13
15,59
15,74
TIEMPO
DIFERENCIA
Tempra (Paracetamol) MR TIEMPO 10 MINUTOS 15 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 45 MINUTOS
PROMEDIO
C.V.
9,96
30,18
11,97
26,86
10,72
23,62
17,93
25,85
8,00
61,81
CUADRADO
1
-0,49
0,2417
2
-0,82
0,6751
3
2,05
4,1888
4
-5,14
26,3853
5
7,59
57,6081
FACTOR DE SIMILITUD
f 2=
68,13
Discusión
En el perfil de disolución que se realizó, se descartó los datos de la primer corrida debido a problemas con el espectrofotómetro y al desecho de muestras, en la segunda corrida se obtuvo una Q = 4.6, mientras que en la tercer corrida se
obtuvo una Q = 6.85 mayor en comparación con las primeras dos, esto podría ser a causa de un mal registro del tiempo en que se realizó dejando un mayor tiempo la tableta en el disolutor. Por otro lado en la primer corrida a tabletas de paracetamol de genérico la cantidad de principio activo fue de Q = 5.1, en la segunda corrida se obtuvo una Q = 5.5 y en la tercer corrida una Q = 5.6, donde los valores obtenidos son muy parecidos con un mínimo de variación. El criterio de aceptación nos marca que cada unidad no debe ser menor que Q + 5 %, cada una de las tabletas en cada corrida cumple con este criterio, por tanto, pasan la prueba. Oficialmente se debe disolver más del 80% de principio activo de lo establecido en el marbete en un lapso de 30 min, en la segunda corrida de patente se obtuvo un 17.66 % de fármaco disuelto (Tabla x), en la tercer corrida de patente 18.20 % (Tabla x). En la primer corrida de genérico se obtuvo 7.88 % de fármaco disuelto (Tabla x), en la segunda corrida 11. 51 % (Tabla x) y en la tercer corrida 19.00 % (Tabla x); ninguna de las dos marcas cumple con lo establecido en la FEUM ya que presentan valores menores al 80%, evidenciando diferencias en el comportamiento de disolución de ambas marcas del medicamento. El mejor perfil corresponde a la tercer corrida de patente (Grafico x), mientras que los valores de genérico presentan los desempeños más bajos, esto puede ser a causa de las diferentes formulaciones, excipientes utilizados, procesos de manufactura y almacenamiento de los mismos, así como también pese a tener la cantidad de principio activo establecida en su etiqueta, el medicamento genérico se disuelve con mayor velocidad que el de patente por lo que se podría inferir que corresponde a un genérico no intercambiable. Esto nos lleva a deducir que el consumo de paracetamol en dichas marcas: Tempra (Paracetamol) MR
y
Temperal (Paracetamol) GI, tardara en realizar su efecto ya que necesita un mayor tiempo para disolverse en el organismo que el establecido, viéndose afectada su farmacodinamia. El perfil de disolución para un principio activo nos arroja la curva promedio de la disolución de dicho principio activo en función del tiempo, al finalizar el proceso, se
obtuvo la curva de disolución de cada corrida realizada (triplicado) y con esto se calculó el factor de similitud entre las tabletas de paracetamol de patente y las tabletas de paracetamol de genérico, Se obtuvo una f 2 de 68.13 % (Tabla x), tomando como referencia al Tempra (Paracetamol) MR. En el grafico x, se muestra que el medicamento genérico tiene un % de fármaco disuelto menor comparado con el de referencia en el tiempo, Se considera similares a los fármacos entre más cercano se encuentre el valor de f2 a 100%, es aprobatorio si el valor se encuentra dentro de un intervalo entre 50% y 100%, nuestro valor se encuentra dentro del rango mencionado, por lo tanto se confirma la similaridad entre las curvas y se pueden considerar equivalentes. Cabe destacar que el valor de similitud se encuentra cerca del límite inferior del rango anteriormente mencionado, por lo que se necesita aumentar la equivalencia de Temperal (Paracetamol) GI, para así garantizar su intercambiabilidad con el de referencia.
Conclusión
Con el trabajo experimental realizado podemos concluir que las tabletas de paracetamol de patente y genérico utilizadas no cumplen con las prueba de disolución lo que pudo ser provocado por factores ambientales que influyeron en las condiciones de almacenamiento, sin embargo, estas pruebas de disolución demostraron la equivalencia de las dos formas farmacéuticas garantizando su intercambiabilidad.
Referencias
Gracia V. S. L. 2002. Comparación de perfiles de disolución db tabletas de patente y genéricas de tolbutamida y de productos comerciales de metformina. Nuevo León, Méx. Secretaria de Salud. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 11. México : Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2014. Vol. I.
Castillo V. C.A. 2009. Perfil de disolución de comprimidos de warfarina sódica de 5mg de todas las marcas genéricas guatemaltecas comparado con la marca líder. Guatemala.
