Throughout The Centuries, Long Before The Time Of Pharaohs And Kings, Djinns Were The Ruler Of Universe! These are the earliest Inhabitants of Universe. Djinns Are Spiritual Beings O…Full description
Descrição: Throughout The Centuries, Long Before The Time Of Pharaohs And Kings, Djinns Were The Ruler Of Universe! These are the earliest Inhabitants of Universe. Djinns Are Spiritual Beings Of Inten...
STRUKTUR PROTEINFull description
Membahas tentang definisi, mekanisme terjadinya, sebab, dan contoh terjadinyaDeskripsi lengkap
Deskripsi lengkap
Full description
Mengenai protein
kolagen
proteinDeskripsi lengkap
kelarutan protein
Kelompok 6 (Rifa/Fatim/Lisa)
Artikel ini menjelaskan sumber belajar yang tersedia untuk mahasiswa farmasi selama kuliah di eran protein yang mengikat di farmakokinetik dan farmakodinamik sebagai bagian dari farmakokinetik klinis !entu saja" Kegiatan ini diran#ang untuk memungkinkan siswa untuk memprediksi dampak perubahan dalam darah (atau plasma) protein yang mengikat obat pada parameter kinetik dan merekomendasikan modifikasi dosis regimen$ jika diperlukan" %enggunakan sumber daya ini$ siswa menyadari bahwa efek dari perubahan protein& mengikat obat #learan#e dan 'olume distribusi tergantung pada sejauh mana rasio ekstraksi awal dan 'olume distribusi obat$ masing&masing" elanjutnya$ mereka belajar bahwa interpretasi dari total konsentrasi obat dalam darah atau plasma dalam kaitannya dengan efek farmakologis memerlukan pemahaman yang jelas tentang kinetika obat dan perubahan fisiologis yang mendasari mengarah ke protein diubah mengikat"
*+A*!AR mengikat protein ditutupi dalam sesi ,- menit di yang Farmakokinetik klinis (Farmasi .01) kursus di !e#h !e2as" !e2as" rogram ini ditawarkan selama semester musim gugur tahun kedua dari program harm3" Rin#iannya dari lingkungan lingkungan pendidikan dan format. dari !entu !entu saja telah dipublikasikan baru&baru ini" hasil berdasarkan kemampuan&untuk sesi ini adalah4 5" %emprediksi %emprediksi dampak dampak peruba perubahan han dalam dalam darah(Atau darah(Atau plasma) plasma) protein protein yang yang mengikat mengikat obat pada kinetik mereka parameter dan darah konsentrasi&waktu kursus" ." %erekomenda %erekomendasikan sikan modifika modifikasi si di dosis regimen regimen didasarkan didasarkan pada pada protein protein pengikat& pengikat& indu#ed perubahan parameter kinetik obat" !ujuan belajar spesifik sesi yang bagi siswa untuk dapat menjawab berikut pertanyaan4 5" Apa protein protein mayor mayor plasma plasma 7enis 7enis yang yang obat obat yang yang mengikat mengikat ." Apa situasi yang mengakibatk mengakibatkan an ikatan ikatan protein protein berubah berubah " Apa hubung hubungan an antara antara bebas (tidak (tidak terikat) terikat) dan jumlah konsen konsentrasi trasi obat obat dalam darah darah (atau plasma) untuk ikatan linear dan non&linear 0" 8agaimana 8agaimana perubahan perubahan dalam dalam darah darah (atau plasma) plasma) ikatan ikatan protein protein mempenga mempengaruhi ruhi 'olume distribusi$ #learan#e$ dan waktu paruh eliminasi obat -" 8agaimana 8agaimana perubahan perubahan dalam dalam darah darah (atau plasma) plasma) ikatan ikatan protein protein mempenga mempengaruhi ruhi kestabilan konsentrasi total dan obat bebas 6" 8agaimana 8agaimana dosis pemelih pemeliharaan araan butuh butuh dimodifikasi dimodifikasi ketika darah (atau plasma) plasma) ikatan ikatan protein dari perubahan obat
!otal !otal 9ersus 9ersus +ratis (!idak terikat) :bat Konsentrasi elain komponen lain$ darah atau plasma plas ma mengandung protein () seperti albumin dan glikoprotein a5&asam (AA+)" Kebanyakan obat (3) dalam plasma terikat untuk protein ini (3) untuk beberapa derajat" eperti ditunjukkan dalam +ambar 5$ interaksi obat&protein adalah re'ersibel dalam bahwa protein obat kompleks
(3) dapat memisahkan dan melepaskan gratis obat (3f)" 3alam prakteknya$ apa yang biasanya diukur sebagai darah atau konsentrasi plasma obat adalah total (terikat 5 gratis) konsentrasi obat dalam sampel" *amun$ itu adalah gratis obat (3f) yang dapat melewati membran sel dan men#apai nya !empat !empat kerja; kompleks obat&protein (3) ( 3) terlalu besar untuk melewati membran (+ambar 5)" :leh karena itu$ obat bebas adalah bagian yang bertanggung jawab untuk memproduksi farmakologis yang yang efek" ada kesetimbangan$ persen atau fraksi dari total obat yang terikat pada protein plasma dan darah merah el&sel tetap konstan untuk obat dengan linear mengikat" atau 1$=1 (persen atau fraksi terikat adalah 51> atau 1$51)" 7adi$ jika total konsentrasi plasma fenitoin adalah .1 mg / L$ konsentrasi gratis . mg / L$ dan konsentrasi terikat adalah 5? mg / L" @ni rasio tetap konstan ketika konsentrasi berkurang 5mg / L4 konsentrasi gratis 5$- mg / L dan Konsentrasi terikat adalah 5$- mg / L" :leh karena itu$ karena perubahan konsentrasi obat bebas (yang bertanggung juntuk efek farmakologis) sebanding dengan bahwa untuk konsentrasi obat total$ pengukuran total konsentrasi obat dalam praktek dapat mengakibatkan prediksi efek yang diinginkan dalam banyak kasus" %asalah mun#ul$ namun$ ketika penyakit atau #oadministration obat lain akan mengubah mengikat rasio keseimbangan" %isalnya$ pada pasien dengan hipoalbuminemia$ tingkat pengikatan pengikatan fenitoin untuk albumin berkurang" :leh karena itu$ fraksi bebas dalam kasus ini akan lebih tinggi dari normal" Akibatnya$ total plasma konsentrasi .1 mg / L$ yang dalam kondisi normal mengakibatkan konsentrasi bebas dari . mg / L$ akan sekarang menghasilkan konsentrasi bebas lebih tinggi dari . mg / L untuk ini pasien" @ni$ bagaimanapun$ tidak akan jelas dengan hanya hanya mengukur obat keseluruhan" %ayor lasma rotein Albumin adalah protein plasma yang paling penting dengan konsentrasi $-&- g / dL (!abel (!abel 5)" kebanyakan asam (Anion) obat mengikat albumin plasma" 8eberapa #ontoh termasuk tolbutamid$ fenitoin$ ibuprofen$ napro2en$ dan warfarin" Albumin disintesis di hati" Karena itu$ konsentrasi albumin dapat dikurangi dalam hati penyakit seperti sirosis$ mengakibatkan perubahan protein pengikatan obat di atas" enyakit enyakit lain yang menyebabkan penurunan penurunan konsentrasi plasma albumin termasuk luka bakar$ pembedahan$ hepatitis 'irus akut$ gagal ginjal$ dan malnutrisi" obat dengan afinitas yang lebih tinggi untuk albumin dapat menggantikan obat dengan afinitas yang lebih rendah dari situs mengikat mereka" ontohnya$ salisilat mampu menggusur warfarin dari albumin plasma dan meningkatkan fraksi bebas warfarin" AA+ memiliki konsentrasi yang lebih rendah (1$10&1$5 g / dL) dari albumin dan mengikat sebagian besar untuk dasar (kation) dan :bat netral (!abel (!abel 5)" %irip dengan albumin$ AA+ AA+ disintesis dalam hati" Kebanyakan obat yang mengikat AA+ juga mengikat albumin" ontoh obat seperti propranolol$ lido#aine$ 'erapamil$ 3isopiramid$ dan imipramine" 3i 8erbeda dengan albumin$ situasi klinis yang mengakibatkan lebih tinggi konsentrasi AA+ yang lebih sering daripada mereka mengakibatkan konsentrasi yang lebih rendah dari protein yang mengikat ini" Konsentrasi plasma dari AA+ meningkat di luka trauma$ penyakit inflamasi$ operasi$ luka bakar$ dan infark miokard akut" penyakit hati seperti sirosis akan menyebabkan
penurunan konsentrasi plasma AA+" AA+" %irip dengan albumin$ penurunan penurunan jelas dalam afinitas untuk mengikat AA+ dapat terjadi ketika salah satu obat menggantikan yang lain dari situs yang mengikat" pada mengikat" pada afinitas untuk mengikat AA+ dapat terjadi bila salah satu obat berpindahpada obat yang lain dari sisi ikatan" ikatan" Lipoprotei Lipoproteins$ ns$ yang
terdiri terdiri dari densitas yang sangat rendah lipo rendah lipo proteins$ densitas yang yang sangat sangat rendah rendah lipo proteins$ disintesis di hati dan mukosa saluran #erna$ dan konsentrasi normal plasma berma#am&ma#am berma#am&ma# am ( 1"- g/dL; !abel 5)" 8iasanya$ obat yang bersifat basa dan netral dengan derajat kelipofilisitasan kelipofilisitasan se#ara sustansial terikat terikat dengan lipoprotein" Konsentrasi lipoproteins yang berubah dalam berbagai penyakit seperti seperti gagal ginjal$ diabetes diabetes melitus$ melitus$ hyperlipoprot hyperlipoproteinem einemia$ ia$ dan alkohol" alkohol" ontoh& ontoh& #ont #ontoh oh ob obat at&o &oba bata tan n se#a se#ara ra sign signif ifik ikan an un untu tuk k meng mengik ikat at lipo lipopr prot otei eins ns adal adalah ah $
#y#losporine$
=
51 55 ta#rolimus$ dan propofol"
Darah versus plasma
arameter pharma#okineti#&obat&obatan ini adalah biasanya diperkirakan setelah pengukuran obat&obatan di plasma daripada darah" *amun$ hubungan hubungan antara parameter farmakokinetik yang utama (seperti 'olume distribusi atau 'olume ruangan) dan pnenetu fisiologis mereka (diantaranya perfusi atau ikatan protein) adalah berdasarkan pada nilai parameter dalam darah" 7ika darah4 rasio konsentrasi plasma adalah obat yang setara dengan satu$ parameter kineti# diperoleh menggunakan plasma dan darah akan s ama" elain itu$ untuk obat dengan darah untuk rasio plasma berbeda dari satu$ konsentrasi plasma mungkin mudah dikon'ersi dikon'ersi ke konektornya masing&masing pada nilai&nilai darah jika darh ke rasio plasma dikenal" ayangnya$ kebanyakan laporan dalam literature menggunakn darah dan plasma dengan nilai&nilai kineti# se#ara bergantian$ bahkan jika ia tidak menunjukkan bahwa darah ke rasio plasma adalah setara dengan 5" Bagaiman ikatan protein memberikan efek besar pada parameter farmakokinetik? 9olume distribusi" 9olume distribusi stabil (9 ss) dapat didefisikan dengan persamaan berikut 9ss B 9 b C (f ub/ ub/f ut ut) 9! 3imana 9 b dan 9! adalah 'olume darah dan jaringan (ruang ekstra'as#uler)$ dan f ub dan f ut ut adalah fraksi tidak terikat pada darah dan jaringan$ masing&masing 9 b adalah D1$11, L/,1 kg" 9 ! adalah 'olume nyata ekstra'askuler dimana obat ini didistribusikan"
dapat dengan mudah diperkirakan dari f up up dan darah ke rasio plasma seperti yang ditunjukkan dibawah ini4 Fub B f up up/84 3alam ketiadaan plasma darah$ parameter lain$ 9ss berdasrkan berdasrkan data plasma 9ss mungkin diperkirakan dengan rumus berikut 4 9ss B 9 p C (f ub/ ub/f ut ut) 9! proporsionalitas konstan jumlah obat dalam tubuh untuk konsentrasi plasma (sebagai lawan konsentrasi darah 9ss) 9! berbeda dengan 9! juga berisi 'olume sel&sel darah merah disamping juga ruang ekstraseluler"
karena itu$ 9ss berpengaruh terhadap derajat (kurang proporsional) denag perubahan f ub ub dan/ f ut" ut" Kesimpulannya$ akibat dari perubahan pada f ub ub atau f ut ut pada 9ss tergantung pada tahap awal distribusi obat" Clearance. 8erdasarkan pada model model hepati#$ #learan#e dari hepati# (lh) adalah berkaitan dengan rasio ekstraksi hepati# () dan komponen f ub$ #learan#e intrinsi# obat bebas (lint)$ dan aliran darah hati (H)"
Kesimpulannya$ akiba perubahan f ub ub pada obat pada #learan#e bergantung pada jarak awal atau obat tersebut" Half life. liminasi half life bukan parameter independent dan hanya menunjukkan besarnya distribusi dan eliminasi" Galf life tergantung pada kedua 9 dan l seperti dibawah ini4
t I B 1$6=/l oleh karena itu$ akibat akibat perubahan f ub ub obat pada half life tergantung pada perubahan 9 dan atau l menginduksi perubahan ikatan protein" Kasus pada Empat Ekstrim Percobaan
ebagai #ontoh pengaruh ikatan protein pada kineti# dan persyaratan dosis obat$ mari kita pertimbangkan empat per#obaan Obat dengan clearance ang tinggi dan volume distribusi ang besar. Karena #learan#e obat sebagian besar dikontrol oleh aliran darah (l B H)$ perubahan perubahan f ub ub tida diharapkan mempengaruhi #learan#e obat&obat tersebut" ada sisi lain$ 9 ss 'olume obat yang besar hamper #ukup proporsional proporsional untuk fraksi bebas obat pada darah (9ss B Jf ub ub"f ut ut 9!)" :leh karena itu$ peningkatan fraksi bebas pada darah$ #ontohnya$ akan menyebabkan peningkatan 9ss obat" Akibatnya$ Akibatnya$ paruh akan diperpanjang se#ara se# ara proporsional" Karena l tidak berubah$ total rata&rata konsentrasi steady state (Ma'e) setelah pemberian intra'ena tetap sama4
Akibatnya$ berdasarkan total konsentrasi$ seseorang dapat berasumsi bahwa tidak ada penyesuaian di dosis tingkat yang diperlukan" diperlukan" *amun$ karena fraksi bebas obat dalam darah meningkat$ konsentrasi steady state rata&rata obat bebas (Ma'e$ free) akan meningkat$ yang dapat mengakibatkan kera#unan atau merugikan efek meskipun tampaknya !otal !otal darah MnormalM"
tinggi $ bagaimanapun$ #learan#e dan akibatnya konsentrasi steady state total stabil propranolol intra'ena adalah tidak diharapkan untuk mengubah pada pasien ini" 3i sisi lain$ fraksi bebas rendah diantisipasi untuk menyebabkan penurunan konsentrasi gratis dan efek farmakologis dari obat pada pasien dengan infark miokard akut" %emang$ lebih tinggi dari tingkat dosis normal propranolol mungkin diperlukan pada pasie n dengan didirikan :bat infar#tion"#learan#e rendah dan 'olume distribusi ke#il"
erubahan protein darah mengikat tidak diharapkan untuk se#ara substansial mempengaruhi #learan#e$ 9$ atau paruh obat ini" :leh karena itu$ konsentrasi total darah diharapkan tetap sama di hadapan mengikat protein diubah" *amun$ konsentrasi obat bebas akan berubah sebanding dengan perubahan fraksi bebas dalam darah" :leh karena itu$ tingkat dosis obat ini perlu diubah meskipun MM konsentrasi darah MnormalM dari obat keseluruhan" enisilin masuk kategori ini obat" alisilat meningkatkan fraksi bebas dari penisilin tanpa menyebabkan perubahan iNin mereka atau total #on#entration" 5- %eskipun konsentrasi plasma meningkat obat bebas dalam situasi ini$ dalam prakteknya$ tidak ada penyesuaian dosis dilakukan" Gal ini karena indeks terapi obat ini tinggi dan relatif aman"
Ringkasan farmakokinetik erubahan !abel !abel . menunjukkan efek dari perubahan pengikatan obat dalam darah pada berbagai parameter farmakokinetik$ konsentrasi darah dari obat bebas dan total$ dan kebutuhan untuk penyesuaian di tingkat dosis obat" eperti yang ditunjukkan dalam !abel$ perubahan dalam pengikatan obat dalam darah umumnya umumnya tidak memerlukan perubahan dalam tingkat dosis obat iNin rendah" ebaliknya$ perubahan dalam protein yang mengikat memerlukan penyesuaian dosis dalam kasus narkoba yang sangat dibersihkan" harma#okineti#& desain berdasarkan dari rejimen dosis (dosis dan dosis inter'al) dan penyesuaian di hadapan perubahan dalam parameters56 farmakokinetik adalah subyek subyek dari topik yang terpisah dalam kursus ini" @mplikasi dari @katan rotein di emantauan !erapi :bat ontoh menerapkan konsep di atas dalam pengaturan klinis adalah pengurangan protein plasma mengikat fenitoin dengan adanya penyakit ginjal" ginjal" F< fenitoin sekitar 1"5"5. 1"5"5. Kisaran terapi obat total dalam plasma adalah antara 51 mg / L sampai .1 mg / L$ sehingga diperkirakan rentang konsentrasi bebas dari 5&. mg / L" %ari kita berasumsi bahwa dengan pemberian dosis harian 011 mg fenitoin$ konsentrasi konsentrasi plasma steady state rata&rata obat total 5- mg / L" @ni berarti bahwa konsentrasi obat bebas adalah 5$- (5- 1$5) mg / L" ada gagal ginjal$ F< fenitoin meningkat dengan faktor .&$5, %ari kita berasumsi bahwa F< pada gagal ginjal adalah 1$." Fenitoin adalah obat dengan iNin yang sangat rendah" :leh karena itu$ peningkatan dua kali lipat dalam F< obat akan mengakibatkan peningkatan peningkatan hampir sebanding dalam plasma l" Akibatnya$ konsentrasi rata&rata obat total pada steady state akan menurunkan dengan faktor . dengan nilai ,$- mg / L" konsentrasi ini dapat dianggap sebagai subterapeutik karena rentang normal adalah dalam 51&.1 mg / L" *amun$ pemeriksaan lebih hati&hati data menunjukkan bahwa konsentrasi obat bebas (bertanggung jawab untuk efek farmakologis) pada pasien gagal ginjal (,$- 1$. - 5$- mg / L) adalah sama dengan yang pada pasien normal (5-1$5 - 5$5$- mg / L)" :leh karena itu$ meskipun jumlah jumlah konsentrasi yang lebih rendah dari fenitoin$ tidak ada penyesuaian di tingkat dosis obat yang diperlukan" *amun$ konsentrasi maksimum dan minimum minimum (dan fluktuasi antara mereka) dipengaruhi oleh perubahan dalam paruh" :leh karena itu$ jika paruh menurun menurun se#ara signifikan$ fluktuasi mungkin di luar jangkauan terapi (meskipun konsentrasi rata&rata diterima)" Akibatnya$
inter'al dosis dan dosis mungkin perlu penyesuaian (dosis yang lebih rendah diberikan lebih sering)" 3alam kasus ini$ biasanya ada penyesuaian yang diperlukan pada penyakit ginjal" Gal ini karena peningkatan F < juga diharapkan hampir se#ara s e#ara proporsional meningkatkan 9 fenitoin$ yang relatif besar (D -1 L)" :leh karena itu$ peningkatan simultan di l dan 9 diharapkan menghasilkan perubahan minimal di paruh"
%enggantikan *ormal (0$0 g / dL) dan F< (1"5 fenitoin)$ persamaan berikut dapat digunakan untuk fenitoin4
ontoh asien"A dengan tingkat albumin dari . g / dL memiliki konsentrasi fenitoin plasma rata&rata 6mg / L" !idak mempertimbangkan rendah tingkat albumin pasien$ satu mungkin menyimpulkan bahwa konsentrasi fenitoin dalam pasien subterapeutik" *amun$ perhitungan konsentrasi disesuaikan menunjukkan nilai 55$? 55$? mg / L$ yang yang dalam kisaran terapeutik4
Konsentrasi disesuaikan 55$? mg / L berarti bahwa konsentrasi diamati dari 6 mg / L pada pasien hipoalbuminemia ini setara dengan konsentrasi 55"?mg 55"?mg / L pada pasien dengan konsentrasi albumin normal (dalam hal konsentrasi obat bebas dan efek farmakologis)"
