QUIMICA-FARMACEUTICA

QUIMICA FARMACEUTICA DEFINIÇÃO ............................................ 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS .......... 1 Origem dos fármacos ........................ 1 Fontes de Fármacos........................... 1 Fontes antigas e modernas de medicamentos ................................ 1 Protótipos .......................................... 1 Propriedades biológicas .................... 1 Interações hidrofóbicas .......... ............ 1

 Associação de fármacos .................... 2 Grupo farmacofórico ......................... 2 GÊNESE DE FÁRMACOS ......................... 3 MODIFICAÇÃO MOLECULAR................. 3 Fatores conformacionais ................... 3 Conformação e atividade biológica ... 3 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) .................................................. 4 Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.................................... 4 Fármacos estruturalmente específicos ....................................... 4 Parâmetros de Solubilidade. .............. 4 Parâmetros Eletrônicos Empíricos ..... 4 Parâmetros Eletrônicos SemiEmpiricos ........................................ 5 Parâmetros Estericos ......................... 5 Efeitos gerais de grupamentos. ......... 5 Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2 ). ............................................... 5 Grupos Hidroxila (OH). ...................... 5 Grupos Tiólico e Dissulfeto ................ 5 Grupo Nitro (NO2 ) .............................. 5 Processos especiais espec iais ............................ 6 Alteração de grupos metila ................ 6 Introdução ou remoção de anel ......... 7 Halogênização ................. ................... 8 Grupos volumosos apolares ............... 8 Homólogos mais baixos e altos ...... .... 9 Introdução de ligações duplas ............ 9 Substituição isostérica ................ ........ 9

Processos gerais .............................. 10

 Anestésicos intravenosos .................22

Associaçãomolecular .................... ... 10 Dissociação molecular ..................... 10

Midazolam ....................................... 22 Propofol ........................................... 22 Cetamina................... ...................... . 23 Flumazenil..................... ................... 23 Etomidato ........................................ 23

Latenciação ..................................... 11 Macromoléculas transportadoras ... 11

FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS ANT IMICROBIANOS .......... 12 CLORAFENICOL ................................... 12 Relação de estrutura atividade ....... 12 TETRACICLINA .................................... 12 Relação estrutura atividade ............ 12 MACROLÍDEOS ................................... 13 Relação estrutura atividade ............ 13 SULFAS ............................................... 13 Relação estrutura atividade ............ 13 ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS ........... 14 Penicilina ......................................... 14

 Associação à anestesia .....................23 HIPNOANALGÉSICO ............................ 24 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO ............24 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO .........24 Relação estrutura atividade .............24 MORFINA ............................................25 Relação estrutura atividade .............25 HEROÍNA .......................................... 26

Relação estrutura atividade ............. 14

Fenilpiperidinas ................................26 Difenilpropilaminas ..........................26  Antagonistas dos narcóticos ............26

Cefalosporina .................................. 15

ANTI-INFLAMATÓRIO ......................... 27

Relação estrutura atividade ............. 15

HIPNÓTICO E SEDATIVO ...................... 17 SONO .................................................. 17 BENZODIAZEPINAS ............................. 17 Relação estrutura atividade ............ 18 BARBITÚRICOS ................................... 18 Relação estrutura atividade ............ 18 ANTIDEPRESSIVOS ............................... 19 INIBIDORES MAO ............................. 19 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA ................................ 19 TRICÍCLICOS ..................................... 19 Relação estrutura atividade ............ 19 ANESTÉSICOS .......................................20 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) .................. 20 Relação estrutura atividade ............ 20 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ................. 22 Anestésicos por inalação (AI) ........... 22 Relação estrutura atividade (REA) ... 22

Fosfolipase A2 , COX e 5-LO ...............27  Relação estrutura atividade .............27  Indometacina ...................................27  Salicilatos .........................................27  Ácido salicílico ...................... ............ 27 Ácido acetilsalicílico ......................... 27

Derivados do p-aminofenol. .............28  Ácidos Fenâmicos (Narilantranílico) ...............................28 ANTIVIRAIS ......................................... 29 Mecanismo de ação .........................29 Interferon .........................................29 Inibidores da neuraminidase ............29 Uridina ............................................. 29

METILXANTINA ................................... 30 Relação estrutura atividade .............30

DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suassínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para quese possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim comoentender seu comportamento farmacocinético e físicoquímico.

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exercem efeitos biológicos biológicos variados.

Fontes modernas de medicamentos:  Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da químicaorgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética. Protótipos O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congêneres de novas substancias bioensaiada em modelos animais padronizados relacionados à patologia a ser tratada.Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada.

Figura 1: (  A ) Cl o r o q u in a; (  B )  Ác id o n al id íx ic o . O ác id o na li d íxi co B  éprotótipo da s é rie, foi p rimeiramente obtid o com o sub prod uto da sintese de cloro quin a nos anos 1950 ao 60.

Propriedades biológicas Fontes de Fármacos  As propriedades propriedades biológicas de um fármaco são Essencialmente Essencialmente há três tipos de fontes: determinadas determinadas por sua estrutura química. 1. Naturais: Pequenas variações estruturais implicam grandes Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, alterações nas propriedades físico-químicas e sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. biológicas de alguns compostos químicos. Para Animais: hormônios como a insulina, óleos de que os fármacos ajam é preciso que sejam fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso como precursores para hemissíntese de que atravessem as barreiras biológicas,para esteroides, corticoides e hormônios sexuais. atravessar as barreiras biológicas é preciso que se 2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, solubilizem. Através da corrente sanguínea os algumas drogas anticancerígenos, taxol. fármacos se distribuem pelos diversos Via sintética:Fornece análogos sintéticos, compartimentos do sistema biológico e, nos cuja produção não depende de tecidos alvos interagem com os bioreceptores fornecimento botânico. para desencadear a ação farmacológi f armacológica. ca. de Origem intermediária:Produto fermentação: vitaminas, antibióticos, Interações hidrofóbicas aminoácidos e resultantes de engenharia É um tipo de interação molecular onde, compostos genética: insulina recombinante. apolares sofrem consequência das ações dos compostos polares. Isso significa que, os Fontes antigas e modernas de medicamentos compostos polares interagem entre si e, como  Antigamente acreditava-se que as doenças eram apolares não tem qualquer tipo de interações, eles causadas por espíritos maus, ou demônios, e que são forçados numa condição que atrapalhe menos o único meio de eliminá-los era submeter à a interação dos compostos polares. habitação do demônio, o corpo do paciente, a  A habilidade habilidade em entender e predizer a alterações muito desconforto e sofrimento; o demônio, não na solubilidade e no coeficiente de partição de um suportando os maus tratos, abandonaria o corpo fármaco, proveniente de modificação em sua do doente por causa da aparência repugnante, estrutura molecular ou inserções de grupos tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas.A funcionais específicos, proporcionária a produção base da maioria dos tratamentos consistia em racional de formulações com solubilidade drogas de origem vegetal e animal. apropriada ou com adequado balanço hidrofóbica. 

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 A atividade dos fármacos está relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel é absorvida por difusão através das membranas, e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio.

Associação de fármacos É a combinação de duas ou mais substancias ativa numa formulação. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens são mesmos efeitosterapêuticos com doses e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do fármaco A mais 5mg/kg do fármaco B  produzem o mesmo efeito e com menos reação adversas.  Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias usa-se quimioterápico para curar, e analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas.Suas desvantagenssão:não desvantagenssão:não permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificação do agente etiológico. Grupo farmacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos, cristalográficos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos,para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada.

Figura 2: (  A ) Co c ai n a; (  B )  B en zo c ai n a; (  B  C )  Pr o c ai n a. As áre as C  em d estaque são os grup os farm acofóricos .

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GÊNESE DE FÁRMACOS Os fármacos são introduzidos introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional.

MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado, constitui e um desenvolvimento desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes.São dois os objetivos deste método: 1. Descobrir o grupamento farmacofórico: a característica molecular que dá a ação farmacológica farmacológica ao medicamento. 2. Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação ou administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas também da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras.

Conformação e atividade biológica  As variações do arranjo espacial envolvendo envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas a energia inferiores à 10kcal/mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estereoisômeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena (Ex.: dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) e explica as diferenças de atividades biológicas, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores.A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: Os receptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esse autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sitio receptor correspondente.

Fatores conformacionais conformacionais  As interações entre a biomolécula biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas.Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor.

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com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) ao antagonista natural ou s ubstrato natural de um a enzima, que interage co m s ítio recepto r e um a respos ta biológica Os fármacos agem num sítio específico: enzima e quimicamente similar aquela do agonista natural.(  B   ) c h av e receptor.Essas diferenças estruturalmente modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam relacionadas são referidas como relação sem elhan te àch ave ori gin al e permi te seu aces so àfech adu ra e  à ab er tu r a d a p o r ta , s in té ti co o u d e o ri g em n at u r al , c ap az d e estrutura atividade (REA). Os estudos das REA reconh ecer com plementarm ente o sítio recepto r ma respos ta de um composto protótipo determinam partes da biológicas qu alitativamente similares aquela do agon ista natural. estrutura do protótipo responsáveis por seus ( C  C )  c h av e fa ls a, ap re s en ta es tr u tu r as m ín im as q u e p er m i te m se u acess o à fech adu ra, não p ermi tind o su a abertu ra, efeitos colaterais.Estas informações são usadas corresponderia ao antagonista. para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar: Parâmetros de Solubilidade. Atividade aumentada; Medem o grau de atração dos fármacos pelos Atividade diferente; lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das Menos efeitos colaterais indesejados; ou seja a interação entre regiões Maior facilidade facilidad e de administração administraç ão ao paciente. macromoléculas, hidrofóbicas do fármaco e do receptor. Considerando o modo de exercerem a ação  A atividade anestésica local de alguns ésteres biológica, os fármacos podem ser divididos em estão diretamente relacionadas com a sua duas classes: estruturalmente inespecíficos e lipossolubilidade. específicos.  A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus Fármacos Estruturalmente Inespecíficos coeficientes de partição em solventes polares e São os que a ação biológica não está apolares. diretamente ligada à estrutura química específica Certos narcóticos e anestésicos gerais,devem do fármaco, e sim às suas propriedades físico- suaação biológica, à sua maior afinidade pelos químicas. Os fármacos estruturalmente lipídios, se fixando às células do sistema nervoso, inespecíficos atuam por um processo físico- ricas em lipídios. químico pelas seguintes razões: Certos grupos químicos caracterizam-se pela Atuam em doses relativamente relativamen te elevadas; propriedade de conferir hidrossolubilidade às Embora apresentem estruturas químicas moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, muito variadas, sem nenhuma relação chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, entre si, podem provocar reação biológica na ordem decrescente de eficiência, os seguintes: semelhante; -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, Pequenas alterações em sua estrutura OSO2H SO2H. química, não resultam em alterações Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, acentuadas na ação biológica. tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:Cadeias de Fármacos estruturalmente específicos hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e Essa classe compreende a maioria dos grupos de hidrocarbonetos hidrocarbonetos policíclicos. fármacos, e seu efeito biológico deve-se à interação específica com determinada Parâmetros Eletrônicos Empíricos biomacromolécula chamada receptor  ou Devido à natureza parcialmente lipídica das biorreceptor . membranas biológicas, a passagem dos fármacos O reconhecimento molecular dos fármacos pelo através das mesmas é facilitada quando receptor é dependente da estrutura do fármaco, apresentam lipossolubilidade alta. incluindo o arranjo espacial dos seus grupamentos Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e funcionais, que devem ser complementar ao sítio pelo grau de dissociação ácida ( pKa) do fármaco. de ligação localizada na macromolécula (sitio Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou receptor). Com o modelo chave-fechadura bases fracas. O grau de dissociação ácida (pKa) podemos comparar a biomacromolécula com a do fármaco é o valor de pH em que o fármaco fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na da fechadura, e as diferentes chaves, como sua forma não ionizada. Ácidos fracos têm pKa ligantes do sítio receptor, região da alto e bases fracas têm pKa baixo. macromolécula que vai interagir diretamente com  A atividade biológica de determinados ácidos e a macromolécula. Neste caso abrir a porta, bases está diretamente relacionada com o seu representaria as respostas biológicas em função grau de ionização. Enquanto alguns agem na desta interação. forma molecular (fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-  absorção e passagem através das barreiras e receptor. (  A ) a c h av e o ri g in al , q u e s e e n c ai x a a d eq u ad am en te membranas biológicas.    

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Em geral, os fármacos atravessam as membranas  As bases fortes apresentam reduzida atividade celulares nas formas não-dissociadas (ionizadas), biológica. Entretanto, em aminas quaternárias como moléculas íntegras, e atuam nas formas ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e dissociadas (ionizadas).Isso se dá porque a terciárias protonizadas, os grupos básicos, que passagem de íons através da membrana celular é são positivamente carregados, desempenham a impedida por dois fatores: função de ligar-se eletrostaticamente a grupos • A membrana celular é fosfolipoprotéica fosfolip oprotéica e negativamente carregados dos receptores e, por eletricamente carregada, o que atrai ou isso, são essenciais para atividade farmacológica. farmacológica. repele os íons; • A hidratação dos íons aumenta os seus Grupos Hidroxila (OH). volumes, dificultando a difusão destes Exercem dois efeitos farmacológicos através dos poros e transportes t ransportes ativos. principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e Parâmetros Eletrônicos Semi-Empiricos modificação da reatividade química (interação Relacionam- se com os eletrons π, visto que os fármaco receptor). mesmos por serem deslocalizados, condicionam a Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem maioria das propriedades fisico-quimicas das hidroxilação, hidroxilação, podendo gerar produtos: moléculas. a) Menos ativos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; Parâmetros Estericos b) Mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem Representam a forma e o tamanho do substituinte nenhuma atividade; introduzido na molécula do composto c) Diferentes na atividade com relação relação matriz.Efeito estérico: Esse efeito é exercido ao fármaco matriz. por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido Grupos Tiólico e Dissulfeto. ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre Têm a capacidade de: leva a uma redução da acidez ou da basicidade. a) Interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução (atraido ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); Figura 6: (  A ) ác id o b en zo ic o p K a= 5, 05 ; (  B   ) ác id o 2, 6- d i0 t- b u ti l b) Adicionar-se a ligações duplas; benzoic o pKa=6,25  pKa=6,25  . c) Formar complexos não-dissociados não-dissociados com com metais pesados; Efeitos gerais de grupamentos. d) Formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas.  A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. eletrônica. Grupo Nitro (NO2)  A presença de um grupo específico não afirma Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, que a molécula terá determinada atividade os principais são: físico-químicos, bioquímicos e biológica, visto que o efeito biológico da molécula farmacológicos.Fornece atividade antiparasitária, depende dela como um todo. bactericida e mutagênica após sua redução via Os grupos químicos presentes ou introduzidos enzimática.Graças ao efeito indutivo no sentido de num fármaco exercem dois tipos de efeitos: atrair elétrons, o grupo nitro pode: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por a) formar quelatos; dois motivos: b) modificar de uma uma quelação quelação preexistente; preexistente; 1. São essenciais para a manifestação de c) modificar a polarização polarização da molécula. determinada ação biológica, em razão de sua O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da reatividade química ou da disposição espacial; molécula do fármaco, portanto, geralmente, os 2. Modificar a intensidade de determinada ação compostos nitrados permanecem no organismo biológica. por mais tempo do que os seus análogos nãonitrados e, por esta razão, suas ações Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2). terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e ação quimioterápica dos compostos nitratos é básicos determinam as características físico- conseqüência de sua redução à aminas. químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo nas atividades biológicas. Grupos ácidos, como SO3H  atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos.Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade lipossolubilidade e atividade anestésica local.  Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos, contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade narcótica. 

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 A introdução do  –CH3em posição orto-antiProcessos especiais pode causar O método da modificação molecular usa diversos histamínico-difenidramina, processos especiais, que são agrupados em duas impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia classes: 1.  Alterações que aumentam ou diminuem as lateral, restringe a livre rotação em torno da dimensões e a flexibilidade de uma ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o  –CH3  está em posição pode observar-se um molécula; propriedades físicas e aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à 2.  Alterações das propriedades químicas através da introdução de novos difenidramina. grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes.  A primeira classe compreende compreende processos como: como: Fechamento Fechament o ou abertura de anel; Formação de homólogos mais baixos ou Figura 5: (  A ) Di fe n id ra m in a; (  B )  A n álo g o B  o -m et il -  mais altos; d i f e n i d r a m i n a ; (C    ) A n álo g o p -m et il -d i fe n i d r am in a. Introdução de ligações duplas; Introdução, retiradas retiradas ou substituição de de grupos volumosos;  A segunda classe inclui: Substituição isostérica; Mudança de posição ou orientação de determinados determinados grupos; Introdução de grupos alquilantes; alquilantes;   Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos.  

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Alteração de grupos metila Introduzindo grupamentos metila, temos aumento da lipofilia e restrições estérica. Também, temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica. Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensão, lipofilicidade das substâncias. A introdução desses grupos promovem a passagem através da membrana biológica.

Figura 3: (  A ) Di fe n id r am i n a; (  B )  an álo g o 0- m et il ; (  B  b )  b  im pedi men to es té rico entr e os átom os de h idro gênio e os p a r e s i s o l a d o s ; (C    ) an álo g o s p -m et i l; (  c )  n en h u m c  im pedi men to es té rico entr e os átom os de h idro gênio e os pares isolados 

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Os efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação de CH3 para COOH.  A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticosclorpromazina pelo grupo  –CH2CH2produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva.

Figura 4: (  A ) C lo rp ro m az in a ( an ti p s ic ót ic o s ); (  B   ) C lo m ip r am i n a (antidepressivo).

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Introdução ou remoção de anel  A introdução causa mudanças na conformação e aumento do tamanho global do análogo. É difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade. O aumento do tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo que irá fortalecer a ligação do fármaco ao alvo ( Fig F ig 6   ). Introdução de anéis pequenos  reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. Reduz a possibilidade de existência de conformeros. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis.

Figura 7: (  A ) Tr an il c i p r o m in a(m ai s es táv el ); (  B   ) 1- A m i n o -2 -  fenil eteno (meno s es tável).

Introduções de anéis aromáticos causam: Rigidez na estrutura; Aumento do tamanho do análogo; Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo; Sistema aromático heterocíclico, heterocíclico , a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento impedimento estérico.

Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β-receptores que possuem maior superfície, capaz de formar mais interações de Van Der Waals do que os α -receptores.

Figura 10: (  A ) ad re n al in a (s el et iv a aos α e β-receptores); B   ) β -receptores); (   pronetalol (seletivo (seletivo aos β-receptores). β-receptores).

Fechamento ou abertura de anéis:  São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenmetraz f enmetrazina. ina.

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Figura 11: (  A ) E fr ed i n a; (  B )  F en m et ra zi n a. (  B  A ) e s tr ad io l; (  B )  B  Dietilestilbertrol.

Figura 8: (  A ) Benzilpenicilina(sensível B   ) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase) β-lactamase);; (  Difenicilina(res  istente istente à β-lactamase). β-lactamase).

O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)butirolactam, em relação ao análogo rolibram.

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Figura 9: (  A ) 3- (3, 4 d im et o x i- fe n il ) b u ti r o la c ta m ; (  B   ) Ro li p r am 

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Halogênização Grupos volumosos apolares  A introdução de halogênios halogênios causa aumento da Esse processo é usado para converter agonista lipofilia (tendência de acumular-se nos tecidos em antagonista, e vice-versa. A diferença entre adiposos). C-F é mais forte que C-H, C-Cl, C-Br e agonista e antagonistas é a presença de grupos C-I são mais fracas que C-H que é o composto volumosos apolares nos antagonistas. mais reativo. Cl e C-F 3  possuem tamanhos  A estratégia de introduzir introduzir grupos substituintes substituintes para semelhantes, dependem da posição da formação de análogos de substância protótipos substituição.Os halogênios exercem 3 tipos de produz compostos com propriedades efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os farmacodinâmicas, farmacocinéticas e quais quando inseridos em fármacos geram toxicológicas. compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos dos anéis aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação, nessa posição seguida de conjugação com o ácido glicurônico.

Figura 15: (  A ) A g o n is ta s ; (  B )  A n ta g o n i s ta . B  Figura 12: (  A ) fe n o b ar b it al ; (  B )  p -c lo r o fe n o b ar b i ta l; B  hidroxifenobarbital.

(  C )  p -  C 

 A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráterlipolifilico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendohalogênicos são mais reativos do que os aromáticos.

Um exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à lactamases. Grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima tornando as penicilinas assim formadas resistentes a elas.

Figura 13: (  A ) (2, 6 Di c lo ro -f en il )-i m id az o li d in -2- il id en o -am in a (Clonidina); (  B )  (3, 4-D ic lo r o -f en il )i m id az o li d in -2 -i li d en o -a m in a. B 

Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor.

Figura 14:(  A ) (Antagonista).

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Is o p r en al in a

(a g o n i s ta );

(  B   )

p ro p an o lo l

Figura 16: (  A ) Gr u p o vo lu m o s o ; (  a   ) Me ti c i li n a; (  b )  Ox ac i c li n a; (  b  c )  c  Cloxacilina; (  d   ) Di c lo x ac il in a; (  e  e  )  Na fe li n a. (  B )  p en ic il in a B  res is ten tes à  β-lactamase.  β-lactamase.

Homólogos mais baixos e altos São facilmente formadas series alcânicas polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;

Figura 17: (  A ) Ti o p en ta l; (  B   ) B ar b i ta l; (  C )  fe n o b ar b it al . C 

Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do fármaco poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica.A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor.Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência antiinflamatória 30 vezes maiores que a análoga hidrocortisona (cortisol).

Substituição isostérica Isosteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íonsou moléculas cuja camada externa eletrônica ésemelhante. ésemelhante. Ex.: -SH, -NH2 e  –CH3são Isósterosde  –OH, -S-, NH- e  –CH2- são isosterosde  –O-. Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos.Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histaminicos é a seguinte: Onde X  pode ser qualquer um dos seguintes grupos de isósteros: O,NH ou CH 2.

Figura 20: Isósteros: (  A ) p r o c aín a; (  B )  Pr o c ai n am id a; (  B  C )  C  Carbutamina; (  D )  To lb u ta m in a; (  D  E )  Ni co ti n am id a; (  E  F )  F  Pirazinamida.

Isósteros clássicos São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer , Figura 18: (  A ) Hi d ro c o rt is o n a; (  B   ) Pr ed n is o lo n a. os representados na lei deslocamento de hidreto. aproximadamente o mesmo tamanho, tamanho,  A hidrogenação hidrogenação das ligações duplas planares em  Apresentam aproximadamente compostos orgânicos confere maiores dimensões. dimensões. forma e configuração eletrônica na camada Se o fármaco insaturado estiver envolvido em externa ligações de Van Der Waals com uma superfície -S-, e –CH=CHplana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal Figura 21: (  A ) Ad en i n a; ( B  B )  hi p o x an ti n a; (  C )  6-m er c ap to u r in a C  interação acarretando perda da atividade.Ex.: o (antitumoral). ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que Isósteros nãoclássicos correspondente hidrogenado, o ácido β -fenil- Os que, substituídos numa determinada molécula, propiônico, é inativo. dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz. Mas, não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isosteros clássicos, mas produzem atividades Figura 19: (  A ) ácido β-fenilprop iônico iônico (inativo); (  B   ) ác id o Z -  β-fenil-prop cinâmico cinâmico (regulado r do crescimen to de plantas). biológicas similares. Exemplo de pares desses isosteros:H e F, -CO- e  –SO2-, -SO2NH2e  – PO(OH)NH 2

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Processos gerais Há dois processos gerais usados no método da modificação: Associaçãomolecular Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: Adição molecular : associação de grupamentos diferentes por forças fracas;

Dissociação molecular Consiste na síntese de análogo, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa

Figura 25: (  A ) Co c aín a; (  B )  Be n zo c aín a; (  B  C )  Pr o c aín a; (  C  D )  D  Tet rac aína ; (  E )  B u te ta m in a. E 

Figura 22: (  A )D if en id r am in a; (  B )  8- c lo r o te o fi li n a; B  (  C )  C  Dim enid rinat o. A ass oc iação d e difeni dram ina e 8-  cloro teofilina g eram Dimenidrin ato um anti-histamínico.

associação de Replicação molecular : grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular.

Figura 23: (  A ) A c et il c o li n a; (  B )  Su c c i n il c o li n a. A Su c c in i lc o li n a é  B  um a asso ciaçã ciação de d uas m ol é cu las d e Ac etil co lin a  .

associação de Hibridação molecular : grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente.

Figura 24: (  A ) ác id o s al ic íli c o ; (  B )  p ar ac et am o l; (  B  C )  C  acetam ino ssalo l. O Acet amin oss alol éa as so ciação do ácid o

.

salic ílico e par acetam ol 

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Fig ur a 26: O p ro ces so de di sju nçã nção no mé to do da var iação aplic ada à mo lé cu la do estrad iol resu ltou no trans -  dietilbestro l, que apresenta a m esma po tencia estro gênica que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via oral.

Latenciação O termo latente   significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida.  A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.O fárm aco lat ent e 

Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador).Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.

é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que

este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo.  As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos  e fármacos alvo. Pró-fármacos: é qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do prófármaco: Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; derivatização; Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o prófármaco;   Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco; Estabilidade Estabilidade química de pró-fármaco. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz; A ligação entre entre o fármaco matriz e o 

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Figura 28: No caso dos 17-   β-estr  β-estr adi ol, a es teri fic ação d o grupo fenólicoaumenta em 5 a 7 vezes a su a biod ispo nibilid ade oral.Estrutura química d e 17-   β-estradiol  β-estradiol ( A ) e s eu p ró -f árm ac o o (  B )  O- s ac ar in il m et il -1 7-  B   β-estradiol.  β-estradiol.

Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presenteem grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos LaboratóriosAbbott, em 1979, desenvolveram desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estesconvertem-se em dopamina, provocandoa dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão,efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicialdo estado de choque, que compreende a incapacidade do sistemacardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientespara as células do organismo.

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Macromoléculas transportadoras É um dos sistemas baseados no princípio da latenciação, para diminuir toxicidade de um transportador deve ser desfeita “in “ in vivo”, vivo”, por fármaco. Os transportadoresmacromoléculares via química ou enzimática; devem apresentar as seguintes características: Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a Ser, de preferência, preferência, biodegradável; biodegradável; codeína, derivada da morfina, que, no organismo, Não apresentar toxicidade ou antigenicidade se converte em morfina para promover seus intrínseca; efeitos narcóticos. Não acumular no organismo; Apresentar grupos funcionais funcionais para para ligação química; Manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação. Macromoléculas Macromoléculas naturais Proteínas (albumina, globulina); globulina); Polissacarídios Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, Figu ra 27: Rep resen tação es qu emática d o c on ceito de p ró-  inulina); fárm ac o . Ácidos nucléicos (DNA).  A Levodopa, Levodopa, utilizada para o tratamento da Macromoléculas sintéticas Síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco Macromoléculas Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido dosneurotransmissores dopamina. Como a poliaspártico, poliaspártico, ácido poliglutâmico). dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa Macromoléculas mistas atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), Macromoléculas Copolímero de anidrido estireno de ácido mas como nesta barreira existe um sistema maléico (SMA); transportador de aminoácidos, ele transporta a Copolímero de anidrido éter divinil maléico Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar (DIVEMA); no cérebro, ela é descarboxilada, formando a Copolímero de N-(2-hidroxipropil) N-(2-hidro xipropil) dopamina, fármacos ativo. metacrilamida (HPMA); Os métodos mais usados de latenciação são Polietilenoglicol Polietilenoglicol (PEG); esterificação e a amidificação. O processo de latenciaçãodos fármacos ligados diretamente a Álcool polivinílico polivinílico (PVA). transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. 

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FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Também chamado Levomicetina. É pouco solúvel em água. A administração por via oral é contra indicada ou impraticável. O clorafenicol é usado para infecções graves, como, H influenzae resistente a outros fármacos, meningites em pacientes que não podem usar penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactérias grampositivas e negativas, aeróbias, clamídias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese proteica bloqueando a subunidade de 30S ribossômica. Relação de estrutura atividade Sua estrutura fundamental é essencial para atividade. Apenas o isômero natural possui atividade antibacteriana elevada. Modificações moleculares não conduziram a compostos melhores. O grupo nitro  pode ser substituído, sem perda significativa de atividade, por outros grupos puxadores de elétrons: acetil (CH 3CO – cetofenicol); metilsulfonila [CH 3SO2 – tianfenicol]  t ianfenicol]..  A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividade biológica. A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. O clorafenicol é usado como antibiótico de amplo espectro.

TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) dos compostos por quelação do cálcio e também compromete o crescimento ósseo. Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição 6. Relação estrutura atividade  A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida  um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade;  A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo resulta em perda substancial da atividade;  A esteroquimica esteroquimica correta da fração acimamencionada, as 4-epitetrociclinas  são menos ativas que as tetraciclinas naturais;  A esteroquimica esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos.

Figura 29: (  A ) a p r es en ça da u n i d ad e Pro p an o d i al éc r u c ia l a atividade; (  B )  o s g r u p o s OH n ão p o d em s er p r o te g id o s , B  pro vavelm ente es tão relac ion ados àform ação d e pon tes d e hidr ogênio o recep tor; (  C   ) a d ic lo r o ac et am id a éim p o r ta n te para a atividade, mas pod e ser substitu ída por o utro s grup os e l et et r o n e g a t i v o s ; (D    ) o g r u p o NO 2 pod e ser sub stituído por outro que entre em ressonância com o anel; (  E   ) a estereo qu imi ca R, R écru cial para ativi dad e.

Produtos de biotransformação do clorafenicol gação da s tet rac ic lin as ao Figura 31: Esq uem a do s ítio de li gaçã RNAr e info rm ações de REA. Oxitetraciclina; (  C )  Do x ic ic li n a. C 

(  A )

Te tr ac ic li n a;

(  B )  B 

Figura 30: (  A ) s íti o d e g li c u ro n id açã ação ; (  B   ) s íti o d e re d u ção . An álog os do clor anfen ico l obtid os p or su bs titu ição bi oi so st é ri ca . Figura 32: (  A ) r eg i ão c o m li b er d ad e p ar a m o d if ic ação m o l e c u l a r ; (B    ) Re g ião li m it ad a q u an to a al te r ações estruturais.

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MACROLÍDEOS São substâncias de amplo espectro. Os macrolídeos também sofrem latenciação para diminuir ação dos efeitos adversos. Ele inibe a síntese proteica pela ligação a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactérias. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e também desequilibra os componentes desta flora. São usados em infecções por:     

Bordetella pertusis; Corynebacterium diphtheriae; Legronella pneumophila; Mycoplasma pneumoniae  pneumococcus...  pneumococcus...

SULFAS  A primeira sulfa foi sintetizada sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-aminobenzeno-sulfonamida.  As sulfonamidas sulfonamidas são inibidores inibidores competitivos da di-hidropteroato-sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, precursor imediato do ácido fólico. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroatosintase.

Os efeitos adversos são perda da audição, febre, colite, erupções cutâneas.

Relação estrutura atividade São caracterizados por 5 estruturas em comum: Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 carbonos; 1 grupo cetona; 1 ou 2 aminoaçúcares aminoaçúcar es unidos ao núcleo por ligações glicosídicas; glicosídicas; 1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo; 1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar.

Figura 34: (  A ) Su lf an il am id a; (  B )  PA B A ; ( a  B  a )  li g ação d e H; (  b )  b  Van Der Waals; (  c )  li g ação iôn i ca . c 

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Os microrganismos sensíveis são os que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as bactérias capazes de usar o folato pré-formado não são afetadas. As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. As sulfonamidas são usadas para infecções como: Sistêmicas Sistêmica s (ação lenta, intermediária intermediár ia e longa);   Intestinais; Urinárias (excreção lenta);   Vaginais; Oftálmicas (conjuntivites, (conjuntivites, tracoma); Outros fins. São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos adversos como, deposição de cristais na urina, Hipersensibilidade,discrasias sanguíneas (leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica), Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de cabeça. 

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Figura 33: Eritromicina (  A ) m ac ro la c to n a; (  B )  açúca r; (  B  C )  C  am in oaçú oaçúcar .

Relação estrutura atividade O grupo p-NH 2  2  desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-  aminobenzoico  (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9.

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Figu ra 35: as m olé cul as d e su lfon amid as e as de PAB A s ão m u i t o s e m e l h a n t es es . (A  ) PA B A ; (  B )  Su lf o n am i d a. B 

Figura 36: Por terem estruturas molecu lares muito parecidas as sulfo namid as e os PABAs pos suem també m nu vens eletrônicas eletrônicas m uito parecid as. (  A ) PA B A ; ( B  B )  Su lf o n am i d a.

Figura 37: (  A ) s u lf an il am id a, p ro tó ti p o d a c la s s e d as s u l f o n a m i d a s ; (B    ) s u lf ad i az in a; (  C )  s u lf am et o x az o l; (  C  D )  D  sulfadimetoxina; (F   )   ft al il s u lf ac et am id a; (  G )  G  sulfametoxipiridozina.

ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS  A semelhança estrutural entre as cefalosporinas cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-Dalanuna da porção pentapeptidica, destes glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, impedindo desta maneira a formação da parede celular bacteriana.  Ao nível molecular, o mecanismo de ação consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da enzima ao carbono carbonílicos do anel βlactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como consequência, a alta pressão interna das bactérias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subsequente morte do microrganismo. Estes antibióticos agem em bactérias em crescimento.

Figura 38: (  A ) Pe n ic il in a; (  B   ) Ce fa lo s p o ri n a.

Penicilina  A maioria das penicilinas penicilinas é usada na forma de sais de sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as penicilinas livres são poucos solúveis em água. Relação estrutura atividade  As penicilinas penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos β-lactâmicos clássicos, caracterizado por três aspectos estruturais em comum:   Estrutura β-lactâmicos; Carboxila livre; Grupo amino.   

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Figura 39: (  A ) β-lactama; (  B )  Ti az o li d in a; (  B  C )  n úcl eo d a C  penicilina; (  D   ) d et er m in a p ro p r ie d ad e fa rm ac o ló g ic a; (  E   ) essencial para atividade antibiótica  .

Todas as penicilinas possuema mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais. Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel β-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e β-lactamase. A figura abaixo mostra as características essenciais para atividade das penicilinas

Figura 40: ( A ) am id a; ( B  B )  es te r eo q u im ic ac is ; (  C )  lac ta m a; ( D  C  D )  s i s t e m a b i c i c l i c o ; (E    ) c ar b o x il at o li v r e 

Penicilina semi-sintética semi-sintética Inicialmente as penicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela adição de precursores, como ácidos carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentação. Como nenhum desses métodos é eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de ácido carboxílico e um agente condensador e também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de ecomo piridina ou mesmo RCOOCOR).

Cefalosporina Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos clássicos que apresentam as mesmas características estruturais das penicilinas. É ativa contra bactérias Gram-positivas e Gramnegativas, mais resistente à hidrólise ácida e às blactamases. A cefalosporina é um bactericida de espectro de ação contra S. aureus, S.epidermidis , Klebsiellasp , etc. os microrganismos resistentes a cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A cefalosporina é muito usada em pneumonias, infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos moles, infecções das vias aéreas superiores e etc.  A interação medicamentosa ocorre com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reações adversas são hipersensibilidade, diarreia, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Relação estrutura atividade Cefalosporina clássica:   Anel β-lactâmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas. Grupo carboxílico na posição 4. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades propriedades farmacocinéticas farmacocinéticas ( R´).   Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano ( R´´). CH3- em C7, aumenta a resistência à β lactamse. Cadeia lateral la teral amídica adequadamente adequadament e substituída. Dois centrosquirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica. Possibilidade de ressonância ressonânc ia da enamina no anel di-hidrotiazínica, di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade.

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Figura 41: (  A ) p en ic il in a; (  B )  6-A PA ; (  B  C )  p en il al d eíd o ; (  C  D )  D  p e n i c i l a m i n a ; (E    ) ác id o p en il ic o ; (  a )  am id as e; (  a  b )  s ai s d e b  mercúrio.

Presença de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina.

Menos potente que a penicilina. A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase transpeptidase é o mesmo que paraas penicilinas

Figura 42: (  A ) β-lactamase. β-lactamase.

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O sistema biciclico é importante O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer f azer modificações: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo 3-acetoximet ilo Substituição Substitu ição extra no carbono 7

Figura 43: (  A ) Ce fa lo ti n a, Um a d as c ef al o s p o r in as d e 1ª  ger ação m ais ut iliz ada ; (  B )  Me n o s ati v o , o álc o o l ép i o r gr u p o B  abandonante.

O grupo piridinio é metabolicamente mais estável.Bom grupo abandonante. abandonante. A cefaloridina cefaloridina é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral.

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HIPNÓTICO E SEDATIVO São depressores gerais ou não seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação. Os sedativos são usados em situações de tensão emocional, hipertensão, potencialização de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. Os hipnóticos são usados para combater casos de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a insônia provém de problemas não resolvidos. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem sedação. As reações adversas mais comuns são: sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a morte, causadas pela depressão dos centros medulares vitais do cérebro resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose terapêuticas, pode causar dependênciafísica e psíquica.

Os estímulos luminosos também atuam sobre a glândula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormônio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina segue um padrão programado com seu pico máximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormônios e neurotransmissores tem sua secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de vigília ou estado de sono. Nas primeiras horas da manhã, há aumento da secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormônio do crescimento tem seu pico de secreção durante o sono Não-REM, assim como a testosterona. A maioria dos fármacos que atuam no SNC diminui o sono REM. REM. O uso prolongado causa tolerância, e déficit crônico no sono REM.

BENZODIAZEPINAS Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como SONO É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no ansiolítico. Alguns mecanismos bioquímicos ser humano por estágios, que se diferenciam de explicam a ação dos hipnóticos e sedativos, tais acordo com o padrão do eletroencefalograma e a como inibição especifica de enzimas respiratórias presença ou ausência de movimentos oculares e desacoplamento da fosforilação oxidativas. São moduladores alostéricos do receptor, só rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variação entre os produzem efeitos se o GABA tiver sido liberado do quatro estágios do sono não-REM para o sono neurônio pré-sináptico e se encontrar no receptor. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do REM, descrevendo uma arquitetura característica, sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono com proporções definidas de cada estágio, que REM, diminuem a latência do sono. Eles são variam segundo a faixa etária. Num individuo normal o sono noturno inicia-se indicados para pessoas com ansiedade, pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição minutos em sono 1, há o aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difícil despertar do do SNC para outros tecidos, rápida eliminação por indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono biotransformação e presença de metabólitos de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e ativos. Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia 4, com interpretação de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que colaterais são sonolência, confusão, amnésia, costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não- efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado causa abstinência é REM-REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de inversamente os benzodiazepínicos prolongam a secreções hormonais e neurotransmissores, bem ação do GABA. Os benzodiazepínicos mais consumidos de como, padrões de atividade de determinados centros encefálico, que se acoplam aos forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. sincronizadores externos para permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro encefálico importante nesta sincronização é o núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo óptico, tendo a luz como um dos elementos que controlam o funcionamento deste centro. 17

Relação estrutura atividade O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas.

Figura 44: (  A ) an el ar o m áti c o o u h et er o ar o m áti c o es s en c ia l para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substituin tes em 6, 8 e 9 dimin ui a atividade; (  B   ) Interação c om resíduo s d e no recep tor triazo l e im idazo l-  benzoadiasepia aumenta a afinidade; (  B 3   ) 3- OH -e x c r eção facilitada: (  C   ) G r u p o ac es s ór io r el açã ação c o m p la n ar id ad e d o anel A, 5-fenil-1,4 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-benzodiazepin-2-ona. ona.

BARBITÚRICOS  Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose e via de administração, os barbitúricos produzem diferentes graus de depressão do SNC. Eram usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia sua aplicação é como anestésico e anticonvulsivante. Os barbitúricos podem potenciar a ação GABAérgica inibitória de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de Cl também reduzem a transmissão glutaminérgica. glutaminérgica. Relação estrutura atividade  Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos aceitáveis. A natureza do substituinte em C 5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos comsubstituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longas.

Figura 45: (  A ) an el b en zên ic o ; (  B )  an el a d i az ep ín ic o ; (  B  C )  C  sub stituin te 5-arila. 5-arila. Figura 48: (  A ) o a u m en to d o n úme r o d e c ar b o n o a u m en ta a lip of ili ci dad e: ram ific ação, ins atu ração, su bs tit ui ção de arom ático s e cic los p or ali fático s, aum enta a ativi dad e e en cu rt a a ação. H alo gêni o e m R  1  1  e R  2  2 = alquila aumenta a potenc ia. (  B   ) al q u i la s em R  ação, alq uilas no s d ois 3  3  enc urt am açã ni tr o gêni os , in ati va a m ol é cu la (n ão-áci do ). (  C   ) en x o fr e (S ) en c u rt a açã ação .

Figura 46: (  A ) L o r az ep an ; (  B )  Es ta o la n ; (  B  C )  Fl u ra ze p an . C 

.

  



Ação longa- grupo fenilainsaturado fenilainsat urado em 5; Ação curta- cadeia longa em 5; Ação intermediáriaintermediár ia- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ação-ultra Ação-ult ra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5.

Figura 47: (  A ) Ce fa lo za n ; (  B )  Ox az o la m ; (  B  C )  Cl o b az am , a C  va ri ação d a p os ição d os áto m os d e ni tr o gêni o (1 ,4)s ó c o n d u z i u a d e r i v a d o s a t i v o s n o c a s o d a s 1 , 5 -b -b e n z o d i a ze ze p i n a s . (  A B   ) o s d er iv ad o s d o ti p o h em ia m in al q u e te m u m an el fus ion ado em d (cetazo lan e oxazo lam) são pr ó-fárm aco s qu e se tran sfo rm am ap ós ativaçã ativação em ben zodi azepin os cláss ico s  . Figura 49: (  A ) A m o r b ar b it al ; (  B )  b u ta b ar b it al ; B  p e n t o b a r b i t a l;l; (D    ) fe n il b ar b it al ; (  E )  s ec o b ar b it al . E 

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(  C )  C 

ANTIDEPRESSIVOS

TRICÍCLICOS São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptação neuronal. Estão associados às suas similaridades conformacionais com a NE.

Os transtornos do humor são desordens psiquiátricas em que há predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados de alterações no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses.  A teoria monoaminérgica da depressão propõe que a depressão é consequência de uma menor Relação estrutura atividade disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, dopamina. O mecânismo de ação dos antidepressivos cadeia com três carbonos e amina terciária. baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina. Figura 51: (  A ) am it r ip ti li n a; (  B )  im ip r am in a; (  B  C )  c lo m ip r am in a; C  ( D  D )  d o x ep in a; (  E   ) tr im i p r am in a.

INIBIDORES MAO Foram uns dos primeiros fármacos usados no tratamento da depressão. A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B.

Figura 52: (  A ) n o r tr ip ti li n a; (  B )  de s ip r o m in a; ( C  B  C )  p r o tr ip ti li n a. Os t ricíclic os mais seletiv os para in ibiçã ibição d e recap tur a de NOR apresenta anel tric íclico, cadeia c om 3 carbon os e amina sec un dária .

Figura 50:(  A ) I s o c ar b o x az id a; (  B )  f en el zi n a; (  B  C )  i r p o n ia zi d a; C  (D) mo clo bem id a ini bi do r rev ers ível M AO -A 3ªger 3ªger ação  .

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA  A luoxetina é um antidepressivo antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, pelo aumento da liberação de 5HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos. serotonérgicos.

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ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) São usados para abolir a sensação da dor em regiões restritas do corpo.São muito usados em cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com intenção de provocar o bloqueio parcial ou completo, da transmissão de impulsos nervosos periféricos ou terminações nervosas. Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, como aminoésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tioesteres, tio-aminadas, derivados da ureia, poliéster, derivados de monoterpenos decarano, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. Os anestésicos locais podem ser ineficazes em áreas inflamadas, pois nestas o pH é ácido facilitando a ionização do fármaco, impossibilitando sua penetração no neurônio e consequentemente não havendo interação com seu receptor intracelular. intracelular.  A cocaína foi isolada em 1860, por Albert Niemann que constatou que a mesma causava entorpecimento da língua.

Relação estrutura atividade  A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica ( grupamento amina) e outra hidrofóbica ( anel aromático)separadas por um grupo polar  do  do tipo éster  ou  ou amida.

Figura 56: (  A ) Re s íd u o ar o m áti c o (l ip o fíli c o ); (  B   ) c ad ei a in term edi ária é st er ou ami da; (  C   ) re s íd u o am ín i c o te rc iári o (hi dr of ílic o).

Figura 57: Fórmu Fórmu la geral dos ALs . (  A ) C en tr o li p o fíli c o ; (  B )  B  Cadeia inter med iária; (  C   ) c en tr o h id r o fi li c o .

O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo amina ionizável  sofre influência do pH do meio, influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregável. Por serem moléculas anfifílicas, os Als têm grande afinidade pelas membranas celulares. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocapina e ametocaína.

Figura 53:Albert Niemann (1834-1 (1834-1861) 861) foi o prim eiro a isolar a m olé cu la d a co caína, t amb é m d esc ob ri u o gás m os tar da, m ui to u s a d o n a 1 ª g u e r r a m u n d i a l . C o m e ço u s u a c a r r e i r ac ac o m o estag iário de farm ácia na pref eitur a d e göttig göttig em. Figura 58: (  A ) L id o c aín a; (  B   ) B u p iv ac aín a; (  C   ) Pr il o c aín a.

 A ligação molecular que existe nos ALs do tipo éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais estáveis em solução e não podem ser armazenados armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Figu ra 54: m olé cul a de c ocaína v ista de q uatro form as.

 As propriedades anestésicas anestésicas da cocaína levaram à sua classificação como o primeiro anestésico de ação local. A tentativa de diminuir o potencial tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a benzocaína, um éster derivado do ácido benzoico, assim como da cocaína, em 1904 apareceu o primeiro AL sintético, a procaína.

Figura 55: (  A ) Co c ai n a; (  B   ) p r o c ai n a; (  C   ) B en zo c ai n a.

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Fig ur a 59: Li gaçã gação da m olé cu la d a p ro caína ao acep to r.

 A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO2) na posição para do anel fenílico diminui esta Cδ+ e Oδ-, reduzindo a potência do anestésico local.

Figura 60:  –   –  Influência do s grup os su bstitu intes no anel arom ático do s AL s. (  A ) Fa v o ráv el ; (  B )  d es fa v o r áv el . B 

No primeiro caso, o composto resultante uni-seá ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor, quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel

aromático deslocalizar-se até o oxigênio da carbonila.

Figura 61: Efeito sobre a nu vem eletrônica eletrônica π , d a i nt ro du ção d e u m g r u p o  –CH   –CH 2 - entre o an el arom ático e o g rupo carbonila.

Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte série de anestésicos locais a duração do efeito aumenta progressivamente na seqüência:

Mecanismo de ação: Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal impedindo a neurotransmissão potencial de ação.  A forma ionizada ionizada do AL liga-se de modo especifico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. A ligação específica ocorre no meio intracelular ultrapassando a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciando com a perda de sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a perda de tônus muscular esquelético. Em membranas excitáveis, eles inativam canais de sódio voltagem dependentes, impedindo o influxo de íons necessários à despolarização da membrana. Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a interação com a fase lipídica membranar quanto com o sítio na proteína canal de sódio voltagemdependente, os Als ligam-se a uma ou mais regiões diferentes da proteína canal de sódio, bloqueando o transporte de íons.  A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua atividade na bicamada lipídica, produz uma alteração no empacotamento dos lipídios, causando uma modificação conformacional nos canais de sódio, o que levaria a inativação temporária da mesma.

Figu ra 64: prop agação do im pu lso n ervo so.

Figura 62: (  A ) Pr o c aín a; (  B )  li d o c aín a; (  B  C )  p r il o c aín a; (  C  D )  D  m epi vac aína; (  F )  b u p iv ac aín a. F 

O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzóico  (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas

Figura 65: (  A ) r eg ião ex tr ac el u la r ; (  B )  c i to p la s m a; (  B  A L ) anes té si co lo cal; (  C   ) c an al d e s ód io . In te r ação A L c o m a f as e lip ídi ca e as po ss ívei s v ias de a ces so des te s ítio na p ro teína canal de sódio.

Efeitos adversos: A superdose de AL e a absorção sistêmica rápida podem provocar reações sistêmicas adversas afetando o SNC, com sintomas como, náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses, convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória e morte, o sistema cardiovascular, com bradicardia, hipotensão e um estado semelhante de choque.

Figura 63: (  A ) Éster; ( B ) Amida. Modificação durante a ação.

Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada ( B) ou ionizada ( BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas. 21

ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC. Classificação: Os AGs são divididos em anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos.

Relação estrutura atividade (REA)

Figura 66: (  A ) g r u p o et íli c o : c o m áto m o s d e H s u b s ti tu íd o s po r halo gênio s F e Cl; (  B )  g r u p o m et íli c o s : co m áto m o s de H B  su bs titu ídos po r h alog ênio s F e Cl. Não p od em ter tod os  áto m o s d e H s u b s ti tu íd o s p o r h al o g ên io s .

Anestésicos intravenosos Anestésicos por inalação (AI) Os anestésicos intravenosos são sólidos Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam nãoexplosivos. Produzem perda rápida de quanto à potência, segurança e a capacidade em consciência. Os mais usados são os barbitúricos induzir anestesia e relaxamento muscular. Com de ação ultra rápida e cetamina. Todos são base em sua estrutura química, os líquidos usados como anestésicos basais, são usados voláteis são divididos em éteres e hidro para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico. carbonetos halogenados. Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N2O

Figura 67: barbitúricos (hipnótico-sedativo s); X= O e S mais li p o fíli c o ; R´´= H e C H  vei s; R e R´= 3  3  efeit o ex cit atóri o in des ejá cad eia alquímic a long a e ramificad a.

Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor pungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol. Figura 68: (  A ) He x o b ar b it al ; (  B )  Me to ex it al ; (  B  C )  Ti o p en ta l. C 

Halotano Líquido não inflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos. É preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano 1-bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro.

Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano.

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Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose.

Propofol Fármaco deultra curta duração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte.

Cetamina Uma droga dissociativa usada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca.

Associação à anestesia  Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações préanestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos fenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam. Controle da dor : a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon. Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, escopolamina e a hiosciamina. Prevenção de náusea e vômito:  usando antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, e tietil piperazina. piperazina. Produção do relaxamento do músculo esquelético, esquelético, os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio. suxametônio. 

Flumazenil É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocada pelos benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA,  GABA,  onde impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos benzodiazepínicos. dos benzodiazepínicos.

Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado em indução de anestesia geral.  geral.  Algumas de suas particularidades são a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos.  mioclônicos.  Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides) de  corticóides),, o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de  de   sobrevida pósoperatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico.

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Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são: Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático. Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou superdose. 

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HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usado para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor.

HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos.  A metadona  foi desenvolvida na Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e testaram centenas de substâncias quimicamente relacionadas. Estas modificações moleculares resultaram na introdução de dextromoramida, dipipanona, iso-metado e fármacos similares.

Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupunturaatribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésico endógeno. Várias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ  foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésiconarcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos. As modificações estruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem dependência, nem apresentam as atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina e seus derivados.

Figura 69: (  A ) en c ef al i n a; (  B   ) m o r fi n a; (  C )  o ri p av in a. C 

Figu ra 70:r esídu o Leu /Met; tir os ina;Ph e: r emo ção de Ty r dim inu i a atividad e;Sub stit uição de L-aa po r D-aa pro duz resis tênc ia a pep tidas es;Viárias con form ações c ausam ligaçã ligação em di ferent es tipo s de recep tor es op ióides.

HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder  e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados. Chamada endorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade Hughes  isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH -OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH -OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas.  

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f armacológicas gicas Mecanismo de ação:  As ações farmacoló dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos ea ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: essenciais: 1. Uma porção plana, que permite permite a ligação ligação com com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; W aals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção  –CH2-CH2- que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado.

MORFINA  A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Substância cristalina branca e inodora, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. hidroxi-3-fenólico. Relação estrutura atividade Os estudos da relação estrutura atividade nos Figura 71: (  A ) Mo r fi n a; (  B )  Mo d i fi c ação n o 3- OH ; (  B  C )  3, 6 C  derivados da morfina permitiram que chegar-se às diac etilm orfi na (her oína); (  D   ) m o d if i c açã ação n o an el E; (  E )  E  etorfina; (  F )  ad içã F  ição n o 1 4 be ta -O H; (  G )  su b s ti tu i ção d o 6 -O H G  seguintes conclusões: por meio metileno. 1. O bloqueio da hidroxila fenólica  resulta na diminuição da ação depressora no SNC e Todas as substâncias que possuem esta aumento da ação antitussígena, bem como estrutura de 5 anéis possuem atividade aumento da ação convulsivante; analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica  ou sua ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser oxidação ou substituição resulta em aumento Trans. Além disso a morfina apresenta duas da ação depressora no SNC, aumento hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH). moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidad t oxicidade; e; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6  para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica; Figu ra 72: mo lé cu la da mo rfina. É co ns titu ída po r um anel aromá tico e dois heterociclic os. (  A ) ar o m áti c o ; (  B )  B  5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 ciclohexano; (C    ) c ic lo h ax en o ; (  D )  D  ap ip er id in a; (  E )  E  resulta em atividade depressora igual ou tetrahidrofurano. superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico  provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17  e aumento da cadeia alifática no N  resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos Figura 73: Modelo Modelo do s 3 pontos d e Beckett & Casy´s. (  A ); insaturados, surgirá ação antagonista G r u p o f e n ó l i c o ; (B    ) Re g ião h i d ro fó b i c a; (  C   ) Gr u p o iôn ic o . competitiva.  A maioria dos derivados derivados da morfina são usados na forma de sal.

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HEROÍNA Heroína é obtida pela reação da morfinacom anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina.O nome cientifico da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência.

Fig ur a 74: Reaçã Reação d o an id rid o (  A ) c o m m o r fi n a (  B )  ac é B  ti c o for man do a hero ína (  C ).g C    ru p o am in o n ão c ar re g ad o p o d e atraves sar a BHE e, carr egado n a inter ação co m recep tor.

Efeitos adversos: Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica.No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides usam-se fármacos diversos: Metadona, por via oral; Misturas de metadona e naloxona, por via oral; Acetilmetado, Acetilmetado, pró-fármaco pró-fármaco do metadol.  

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Fenilpiperidinas  Apresentam algumas semelhanças semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quartenário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica.  Alfentanila, aliprodina, aliprodina, fenerinadina, fenerinadina, fenoperidina, fenoperidina, hidroxipetidina.

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Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil- γfenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolodipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona. Antagonistas dos narcóticos São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio aminico. Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina  causa dilatação da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados. Os antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio amínico.

ANTI-INFLAMATÓRIO Têm a finalidade de controlar o processo inflamatório, quando esteencontra-se exacerbado. Os anti-inflamatórios são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação em antiinflamatórios não esteroidais  e fármacos antiinflamatório esteroidais. O processo inflamatório é dependente de enzimas como a fosfolipase A 2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na cascata do ácido araquidônico.

Fosfolipase A2, COX e 5-LO  A ciclo oxigenase ou prostaglandina prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonado em 1988. Inibidores seletivos de COX2 não se ligam a  Argenina 121, sítio de ligação do ácido araquidônio e dos ácidos carboxílicos dos inibidores da COX-1, gerando um antagonismo não competitivo. Relação estrutura atividade Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos acéticos indóies, tendo como protótipo a indometacina. indometacina.  A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1: ácido central; 1: anel aromático ou heteroaromático; 1: centro lipofílico adicional. adicional. Indometacina É um medicamento, derivado do Indolmetilado e relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção de prostaglandina sendo indicado para o alivio da dor, febre e inflamação em pacientes com osteoartrite.

Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. anti-inflamatórios. Ácido salicílico Usado deste o séc. 19 usado localmente para retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminuise atividade anti-inflamatória. A OH em para ou , gera perda da atividade. atividade. meta  Halogênio no anel aromático gera aumento da atividade e toxicidad t oxicidade. e. Substituição no C5 no ácido salicílico gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem serpor: Formulação Formulaç ão de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; Substituição do grupo OH;   Modificação de ambos os grupos funcionais. 

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Ácido acetilsalicílico Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é um anti-agreganteplaquetário devido ao poder de doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo (salicilato).

Figura 75: (  A ) In at i v o s .

Figura 76: aumento d a atIvidadeantiinflamatória e toxicid ade.

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Derivados do p-aminofenol. Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da acetanilida e da fecacetina. O paracetamol é um analgésico e antipirético, devido inibir a COX-1.

Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico)  As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo com que este fique fora do plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória antiinflamatória.. O mesmo faz o CF do ácido flufenâmico. flufen âmico. O grupo 3 NH é essencial essencial para a atividade. Sua substituição substitui ção por (O, CH , S, SO , NCH , NCOCH ), reduz 2 2 3 3 significativa-mente significativa-mente a atividade. atividade. Os derivados metae para aminobenzóico são inativos.

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ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste Figura 77: (  A ) Da m an ta n as ; (  B )  A m an ta d in a; (  B  C   ) Ri m an ta d in a. 1938, não apenas por triagem empírica e por Interferon modificação molecular de substâncias ativas, mas também por métodos mais racionais: O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral Inibição da fixação, penetração e liberação aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o inicio da síntese de proteínas virais é impedido do material genético viral; sem interferência na tradução do RNAm da célula Inibição da síntese de ácidos nucleicos; hospedeira.osinterferons hospedeira.osinterferons são eficazes contra vírus Inibição da tradução do RNAm viral; da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e Inibição da transcriptase reversa (TR); câncer. Inibição das proteases virais.  As substâncias que apresentam atividade antiviral Inibidores da neuraminidase pertencem às seguintes classes: Adamantanas: amantadina, rimantadina e Representam a nova classe de agentes antivíricos para o tratamento da gripe. Um dos tromantadina; Nucleosideos,  nucleotídeos e análogos: primeiros compostos que atuam como inibidorda ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8- neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3didesidro do ácido siálico. A substituição de um dimetilaminoadenilico; citenozona, grupo hidroxila deste composto por um grupo Tiossemicarbazonos: quanidino levou ao aparecimento de um inibidor metisoprinol; Amidinas, guanidinas e análogos: muito mais potente, que é o zanamivir .  A neuraminidase neuraminidase cliva as ligações glicosídicas glicosídicas canavanina, guanidina; entre ácido siálico e açúcar adjacente causando Isoquinolinas: famofina, memotina; danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ.   Benzimidazois.  As características desejadas desejadas de um um antiviralsão: antiviralsão: Uridina Amplo espectro; É uma molécula formada quando uma uracila é Inibição completa da replicação viral; ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação Capacidade de atingir o alvo sem interferir interfer ir glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus. com o sistema imune do hospedeiro; Toxicidade mínima; Atividade frente a mutantes resistentes. 

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Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral.  A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras.  A amantadina e rimantadina, rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M 2. Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento Impediment o estérico do canal iônico formado pela proteína viral M 2.

Figura 78: (  A ); (  B )  Id o x u r id in a; (  B  C )  Ci ta r ab in a; C  Fluordesoxiuridina; (E    ) B ro m o d es o x iu ri d in a; (  E )  E  aminoidoxuridina.

(  D )  D  5- 

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METILXANTINA São alcalóides com alto pode de estimular o SNC. São antagonistas dos receptores de adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e na inbição da enzima fosfodiesterase. fosfodiesterase. São substâncias químicas encontradas em bebidas alimenticias ou estimulantes não alcoólicas como café, chá da índia, guaraná, cola e chocolate. As mais abundantes são: cafeína, teofilina e teobromina.  Apresentam caráter anfótero (comportam-se como ácidos ou bases fracas. São solúveis em aquosas ácidas a quente e etanol a quente, solvente orgânicos clorados e solçoes alcalinas.  Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o sono, diminui a sensação de fadiiga, etc.

Relação estrutura atividade Os principais precursores da metilxantinas são as bases púricas livres. A adenina é a mais importante. A purina contem um anel de 6 membros (piridimidínico) fundido com um anel de 5 membros (imidazólico). (imidazólico).

Figura 79: Princip ais estrutur as químicas das prin cipais m e t i l x a n t i n as as : (A  ) Ca fe ín a; (  B   ) Te o fi li n a; (  C   ) Te o b r o m in a.

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