Química - Seminario 7

SEMINARIO Nº I-7: CINÉTICA DE FÁRMACOS. LECTURA RECOMENDADA Metabolismo  elimi!a"i#! $e %&'ma"os. Metabolismo $e los %&'ma"os • •

TRA(A)O EN E*UI+O I!,estie  'es/o!$a las siie!tes /'e!tas: /'e!tas: 0. Los %&'ma"os %&'ma"os al metaboli1a metaboli1a'se 'se /e$e! /e$e! a"ti,a'se a"ti,a'se22 ,ol,e'se ,ol,e'se i!a"ti,os2 i!a"ti,os2 /'o$"i'  /'o$"i'  metaboli metabolitos tos t#3i"os t#3i"os o elimi!a' elimi!a'se se si! s%'i' s%'i' ,a'ia"i#! ,a'ia"i#! al!a. D4 e5em/los e5em/los $e %&'ma"os 6e se a"ti,a!2 6e /'o$"e! metabolitos t#3i"os  $e %&'ma"os 6e se elimi!a! si! metaboli1a'. Usalme!te i!a"ti,a el %&'ma"o  +e$e /'o$ /'o$"i' "i' metaboli metabolitos tos a"ti,os a"ti,os 8e..2 8e..2 as/i'i!a as/i'i!a22 2$ia1e/am 2$ia1e/am 89al 89alim im .  +e$e /'o$"i' metabolitos to3i"os 8iso!ia1i$a. 8iso!ia1i$a.  A me!$o 'eslta e! /'o$"tos /ola'es m io!i1a$os.  Al!os %a'ma"os se elimi!a! si! metaboli1a'8$io3i!a

ð

alprenolol,

ð

hidralazina,

ð

isoproterenol,

ð

lidocaína,

ð

meperidina,

ð

morna,

ð

nifedipina,

ð

nitroglicerina,

ð

propranolol,

Algunos ejemplos de fármacos ð presentan un efecto de primer paso importante; ð

testosterona verapamilo.

La "o!sta!te $e elimi!a"i#! est& e! %!"i#! $e "#mo se elimi!a el %&'ma"o $e la sa!'e /o' /a'te $e los #'a!os e3"'eto'es  "#mo se $ist'ibe /o' el o'a!ismo.

;. De%i!a De%i!a 'ea""io!e 'ea""io!ess $e %ase 0  'ea""io! 'ea""io!es es $e %ase ;. ;. D4 e5em/los e5em/los $e "a$a "a$a !a $e ellas.

DEFINICIÓN DE METABOLISMO: al "o!5!to $e 'ea""io!es bio6?@8C+2 $el 6e e3iste! 6i1&s !as 0@@ isoe!1imas. Las isoe!1imas mas im/o'ta!tes /a'a el metabolismo $e %&'ma"os e! =ma!os so! las C+ BA>2 ;D  ;C0. Tambi4! so! 'ea""io!es $e %ase 0 al!a 'e$""io!es  'ea""io!es =i$'ol
B. G*4 es el "ito"'omo +->?@  "&l es s im/o'ta!"iaH Con el término citocromo !"#$ se denomina a un grupo de hemoproteínas %ue, al com&inarse con el mon'(ido de car&ono en su estado reducido, forma un complejo %ue a&sor&e la luz a "#$ nm. )n su ma*or parte son monoo(igenasas. )n la actualidad *a se han caracterizado más de +#$ formas diferentes, %ue constitu*en una superfamilia genética. Casi todos los tejidos de mamíferos, especialmente el hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos %ue se localizan en varias organelas, aun%ue principalmente lo hacen en el retículo endoplásmico * en las mitocondrias. Aun%ue algunas de las formas de citocromo !"#$ son especícas de un determinado sustrato, la ma*oría de ellas * en particular las del retículo citoplásmico catalizan gran nmero de reacciones meta&'licas a la vez. Asimismo, un mismo sustrato puede ser meta&olizado por más una de estas formas. -&viamente, los citocromos !"#$ participan en el meta&olismo de numerosas sustancias end'genas, como los esteroides, los eicosanoides, los ácidos grasos, los hidroper'(idos lipídicos, los retinoides * la acetona, pero su importancia ha aumentado al conocer %ue una

inmensa ma*oría de los más de #$.$$$ productos %uímicos am&ientales son sustratos potenciales de las enzimas citocromo !"#$/ fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, tintes, hidrocar&uros, alcoholes, antio(idantes, sustancias carcin'genas * multitud de sustancias naturales, como los alcaloides.

DI(U)O >. GC&l es la im/o'ta!"ia $e "o!o"e' si ! %&'ma"o =a"e metabolismo $e /'ime'  /asoH

METABOLISMO DE PRIMER PASO  Al!os me$i"ame!tos so! metaboli1a$os "o! 'a! e%i"a"ia /o' el =<a$o a /a'ti' $e la "i'"la"i#! /o'tal2 lo 6e s/o!e la !e"esi$a$ $e a$mi!ist'a' $osis m"=o mao'es "a!$o se a$mi!ist'a! /o' ,
?. Re,ise las ,
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS Co!siste e! la e3/lsi#! $el %&'ma"o o ss metabolitos $es$e el o'a!ismo al e3te'io'. E! e!e'al los %&'ma"os m /ola'es se elimi!a! e! 'a! /a'te si! metaboli1a'  los m li/osolbles metaboli1a$os. VÍAS DE ELIMINACIÓN: 1.- Vía renal 8la m&s im/o'ta!te 2.- Vía biliar 8"o! 'e"i'"la"i#! e!te'o=e/&ti"a 3.- Leche 8$e im/o'ta!"ia to3i"ol#i"a /a'a el 'e"i4! !a"i$o 4.- Saliva, sudor, piel, pulmones, et".

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RENAL 1.1.- SISTEMAS DE ELIMINACIÓN: 1.1.1.- Filtraci! "l#$%r&lar Me"a!ismo: +'esi#! =i$'ost&ti"a Fa"to'es "o!$i"io!a!tes: Fl5o 'e!al2 tamao /o'o2 !i#! a /'ote
Fa"to'es "o!$i"io!a!tes: Ca'a"te'isti"as %isi"o6P Ot'as mol4"las: ssta!"ias !et'as !o io!i1ables 8al!as =o'mo!as  $iit&li"os 2.2.- CIRC*LACIÓN ENTERO/EPÁTICA Co!t'ibe a ame!ta' la ,i$a me$ia $e los %&'ma"os. +e$e alte'a'se /o' la /'ese!"ia $e mi"'oo'a!ismos  /o' ot'os me"a!ismos +a'ti"i/a"i#! $e la %lo'a i!testi!al (.- ELIMINACIÓN POR LEC/E (.1.- Es /o"o im/o'ta!te e! "a!to a la "a!ti$a$ (.2.- MECANISMO: Di%si#! /asi,a (.(.- FACTORES CONDICIONANTES: /Q $el %&'ma"o 8&"i$o o base $4bil Co!"e!t'a"i#! e! /lasma  le"=e / $e la le"=e 8-7 U!i#! a /'otei!as $e /lasma  le"=e (..- IMPORTANCIA PRÁCTICA: +osibili$a$ $e se!sibili1a"i#! $el la"ta!te +osibili$a$ $e e5e'"e' e%e"tos t#3i"os /o' la i!ma$'e1 $el la"ta!te .- ELIMINACION POR SALIVA .1.- Es /o"o im/o'ta!te e! "a!to a la "a!ti$a$2 /e$e se'lo /a'a mo!ito'i1a' %&'ma"os. .2.- MECANISMO: Di%si#! /asi,a /  ?.-7. .(.- Co!"e/talme!te es im/o'ta!te sabe' 6e la "o!"e!t'a"io!es sali,a'es $e %&'ma"os

so! %iel 'e%le5o $e la "o!"e!t'a"i#! lib'e $e %&'ma"o e! /lama  e! el LCR.  A$em&s la obte!"i#! $e sali,a es m&s %a"il 6e obte!"i#! $e /lasma. ..- E3/e"io!alme!te =a %&'ma"os 6e se elimi!a! a"ti,ame!te a sali,a  ot'os 6e /'o$"e! to3i"i$a$ lo"al.

G*4 %a"to'es mo$i%i"a! el metabolismo $e los %&'ma"osH Metaboli1a"i#!: "ambios bio6
La /osi"i#! $e $ete'mi!a$o '/o %!"io!al i!%le sob'e la biot'a!s%o'ma"i#!2 as< "omo la $i%e'e!"ia e! la $ist'ib"i#! $e "a'as e! las mol4"las $esem/ea ! im/o'ta!te /a/el. +o' e5em/lo2 los D-este'ois#me'os $e al!os ami!o&"i$os /e$e! i!=ibi' el metabolismo $el L-este'eois#me'o 8"omo e! el "aso $e la =isti$i!a. El 'a$o $e o3i$a"i#! es tambi4! im/o'ta!te: la "lo'otia1i$a se e3"'eta /o' o'i!a i!mo$i%i"a$a. mie!t'as 6e la =i$'o"lo'otia1i$a se elimi!a /a'"ialme!te biot'a!s%o'ma$a. Factores genéticos:

+a'a e,ala' los %a"to'es e!4ti"os se $ebe "o!si$e'a! $os "asos: 0. Di%e'e!"ias e!t'e es/e"ies 6e so! "a!titati,as  "alitati,as. ;. Di%e'e!"ias $e!t'o $e !a misma es/e"ie. 0 Di%e'e!"ias e!t'e es/e"ies. Las ,. ; Di%e'e!"ias e!4ti"as $e!t'o $e !a misma es/e"ie. Si te!emos e! "e!ta2 la 'a1a2 /o' e5em/lo2 se =a obse',a$o 6e "ie'tas 'a1as $e "o!e5os est&! /'o,istos $e !a este'asa "a/a1 $e =i$'oli1a' la at'o/i!a2 6e la ,i$a me$ia $e la a!ti/i'i!a e! la 'a1a $e 'atas M-?@ es $e 0>> mi!tos2 mie!t'as 6e e! la 'a1a b%alo es $e ;; mi!tos. A s ,e12 $e!t'o $e !a misma 'a1a =a ,a'ia"io!es "o!si$e'ables e! la a"etila"i#! $e $ete'mi!a$as ami!as e =i$'a1i$as. =i$'#lisis $e este'es2 et". La =i$'a1i$a $el &"i$o iso!i"ot@  e! %o'ma $e =i$'a1o!a 8;@. E! estos i!$i,i$os2 la iso!ia1i$a es m&s e%i"a12 /e'o la /'ese!ta"i#! $e /oli!e'itis es tambi4! m&s %'e"e!te 8esta /oli!e'itis se at'ibe a la %o'ma"i#! $e =i$'a1o!as. Los i!$i,i$os i!a"ti,a$o'es '&/i$os so! =omo"i#ti"os $omi!a!tes o =ete'o"i#ti"os2 e3"'eta! el me$i"ame!to e! %o'ma lib'e 8? 2 a"etila$o 8>@ 2 =i$'oli1a$o 8?@   e! %o'ma $e =i$'a1o!a 8? . La =i$'o3ila"i#! est& "o!t'ola$a e!4ti"ame!te. a"e a al!os aos 6e se $es"b'ie'o! alte'a"io!es $e "a'&"te'  atos#mi"o-$omi!a!te e! la =i$'o3ila"i#! $e al!os %&'ma"os "omo los a!ti$e/'esi,os t'i"<"li"os. %e!ito
%e!te im/o'ta!te $e NAD+2. !e"esa'io /a'a la %o'ma"i#! $e ltati#! 'e$"i$o2 im/'es"i!$ible /a'a la i!te'i$a$ est'"t'al $el =emat
a E$a$. Desem/ea ! /a/el im/o'ta!te $a$o 6e el sistema e!1im&ti"o metaboli1a$o' $e %&'ma"os est& $ismi!i$o e! el %eto  se i!"'eme!ta e! el 'e"i4! !a"i$o2 al"a!1a!$o los !i,eles $el a$lto al "abo $e o"=o sema!as. +o' este moti,o est& 'i'osame!te "o!t'ai!$i"a$a la a$mi!ist'a"i#! $e "lo'a!%e!i"ol a 'e"i4! !a"i$os  /'emat'os2 /o'6e $ebi$o al $4%i"it $e l"'o!il-t'a!s%e'asa 8e!1ima mi"'osomal !o /e$e! "o!5a'lo2 te!ie!$o la' la /'ese!ta"i#! $e ! "a$'o "l