Reducción de Alcoholes, compuestos Sulfónicos y Epóxidos Por: Wilbert Rivera Muñoz
[email protected] Existen muchos agentes reductores que permiten reducir los alcoholes, por tal razón se hace imprescindible imprescindible conocer los alcances de estos reductores reductores y la acción que presentan sobre el resto de grupos funcionales, así como la selectividad de los mismos. 1. Reducción indirecta de alcoholes. En general, una forma indirecta de remover los –OH de los alcoholes, pasa por una primera etapa de deshidratación del alcohol, seguido de una hidrogenación catalítica. Ejem. HO H2SO4 conc.
OH
H2/Pd
H2SO4 conc.
H2/Pd
Otro procedimiento es el de transformar el alcohol en el haluro correspondiente, luego el mismo hacer reaccionar con Mg metálico en medio de éter y posteriormente agregar agua para descomponer descomponer el Grignard formado: OH
MgBr
Br Mg/éter
PBr 3
H2O
Una tercera opción indirecta, de remoción del –OH, de los alcoholes, radica en transformar los mismos en ésteres del tosilato y posteriormente este grupo es desplazado de la estructura orgánica con un reductor. OH
OTos
TosCl
OTs
(reductor)
NaBH3CN
HMPA, 80ºC
2. Reducción directa de alcoholes. Existen varios procedimientos selectivos, para reducir directamente los alcoholes primarios, secundarios y terciarios al alcano correspondiente. 2.1. Reducción con Silanos Los silanos son buenos agentes reductores y son utilizados para retirar el grupo –OH de los alcoholes y formar alcanos en presencia de ácidos de Lewis fuertes; los ácidos de Bronsted generalmente originan reordenamientos del esqueleto carbonado. Los silanos pueden ser donantes del radical H ., para lo cual se utilizan en la reacción, iniciadores de radicales, o por el contrario pueden ser donantes de hidruros y propiciar una sustitución nucleofílica en el sustrato. Los alcoholes primarios requieren un exceso del silano correspondiente. La gama de compuestos silanos que se utilizan como agentes reductores, se extiende desde los alquilsilanos simples (EtSiH 3), pasando sobre diferentes fenilsilanos, como PhSiH 3 y silanos halogenados halogenados (tales (t ales como triclorosilanos), hasta arribar a los tris(trimetilsilil)silanos. tris(trimetilsilil)silanos. Sustituciones nucleofílicas:
.
El agente reductor es uno de los silanos generador de hidruros
1
Trietilsilanos: (Et3SiH). Et3SiH, B(C6F5) 3
OH Ph
95%
Ph CH2Cl2, refluj refluj o, 20 h
Et3SiH, BF3.OEt2
R3SiH, TFA OH
CH2I 2
OH
H
100%
Ph
100%
Ph
H
CH2Cl2
Los alcoholes alílicos pueden ser desoxigenados preferentemente en presencia de alcoholes secundarios y terciarios, cuando se utiliza perclorato de litio como catalizador en solución etérea. OH
OH
HO
Et3SiH, LiClO4
70%
Et2O. reflujo, 16 h
La hidrogenólisis de alcoholes bencílicos utilizando Et 3SiH y una cantidad catalítica de paladio (II) (Cloruro (Cloruro de paladio), paladio), tiene lugar en condiciones condiciones suaves, suaves, tiempos cortos y altos rendimientos del producto. OH
Et3SiH/EtOH cat. PdCl2
R
Ph
Maryam Mirza - Aghayan (2009
R
Ph
70 - 100%
El ácido trifluoroacético, es también un buen catalizador del Et 3SiH, en la reducción de alcoholes bencílicos y alílicos. OH Et3SiH
R1
R1
CF3COOH
BnO
O
OEt Et3SiH/TFA
EtO OH
BnO
OBn
O
OEt (76%)
EtO
CH2Cl2, refluj refluj o
OBn
Clorodifenilsilanos (Ph2SiHCl). Este reactivo en presencia catalítica de InCl 3, genera hidruros y muestra una alta quimioselectividad en la reducción de alcoholes bencílicos, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios, mientras que no reduce alcoholes primarios y a los grupos funcionales que son fácilmente reducidos por los métodos normales, tales como ésteres, bromo, cloro y los grupos nitro. (M. Yasuda y colb. A.J. Org. 2011, 7741 – 7744). Chem 2011, R
R OH Ph
1
2 eq. Ph2SiHCl 5 mol % InCl InCl3
1
R, R ,: Alquil o ari ari
CH2Cl2, reflujo, 5 - 6 h OH
Ph2SiHCl/InCl3
Ph
OH (99%)
86 ºC, 5 h
HO
NO2 Ph
Ph
Ph
NO2
Ph2SiHCl/InCl3 CH2Cl2, reflujo, 3h
Ph
HO
2
Ph
OEt HO
Ph
Ph2SiHCl/InCl3
OEt
CH2Cl2, reflujo, 3h
O
O
Reducción con Trimetilsilil yoduro (TIS). Debido a que el Me 3SiI (TIS) es relativamente relativamente caro y muy sensible a la luz, aire y humedad, usualmente usualmente es preparado in situ a partir del trimetilsilil cloruro (TCS) y NaI en acetonitrilo u otros solventes como el CH 2Cl2, DMF, benceno o hexano. I2
Me3Si - SiMe3
2 Me3SiI
solvente
Me3SiCl
+ NaI
Me
N Me3SiI
-NaCl
+ MeCN
+ NaCl
Las moléculas hidroxilbencílicas y el alcohol bencílico mismo, son convertidas en yoduro de bencilo y HMDS, si la reacción ocurre en cantidades equimolares. Sin embargo un exceso del TIS, permite retirar el –OH y sustituirlo por H. OH
Me3SiCl/NaI
exc. Me3SiCl/NaI
I
MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC
98% MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC
exc. Me3SiCl/NaI
Me3SiCl/NaI
I
OH
75%
MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC
MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC OH 4 Me3SiCl / NaI F
12 h - 10 - 25ºC, MeCN
S OH
90% S
F
R
R 4 Me3SiCl / NaI
O
0.1 - 1 h - 10 - 25ºC, MeCN a) R = H;
O
b) R = COOH OH
inalmente, existen otros reactivos que también ctúan preferentemente sobre los alcoholes encílicos y alílicos, para transformar el carbono ue contenía el –OH en un metileno:
Ph
NaBH3CN R
Zn
R
Ph
Los alcoholes terciarios también pueden ser hidrogenados y desplazar el –OH, con ácido trifluoroacético en presencia presencia de un catalizador de óxido de platino (IV) (cuando el intermediario es un alqueno, la reacción se efectúa en presencia de níquel-Raney). 2.2.
OH COOH
H2 ó HCOOH
COOH
Pd - C Hexano
La reducción de Mitsunobu
Más conocida como la reacción de desplazamiento de Mitsunobu de un alcohol con onitrobencensulfonilhidrazina, seguido de la eliminación in situ del ácido o-nitro bencensulfinico, genera diazenos monoalquílicos, que se descomponen por un mecanismo de radicales libres para formar productos desoxigenados (A. G. Myers, M. Movassaghi, B. Zheng, J. Am. Chem. Soc., 1997, 1997, 119 , 8572-8573).
3
O 2N R
OH
+
H2N
NH O
R : alquil
O
R
THF ó NMM
N
- 30ºC, 30ºC, 140 mi n
H
S
Sustrato
NH
R
S
O
O
Solvente
(%)
THF
87
MeO
N
H
32 ºC, 2 h
Producto
OH
MeO
O 2N
2 eq. DEAD 2 eq. PPh3
N
O
O
Cl
MeO
OH
MeO
Cl
MeO
86 NMM
MeO
Ph
OH
NMM
80
NMM
71
Ph Bu
Bu
OH
O
O
N
N
THF
65
OH
Tabla. No. 10. Reducción directa de alcohol por Mitsunobu
La reacción es compatible con varios otros grupos funcionales, como puede verificarse en los ejemplos reportados: O2N El mecanismo de la R > 0º 0º C - N2 eliminación del R H N NH R NH nitrógeno intermedio, intermedio, N S O 2N puede postularse del H O O HO siguiente modo: S O
3. Reducción de compuestos sulfónicos 3.1. Reducción con ácido 3-mercapto propiónico y NBS o I2/MeCN Varios alquil y aril sulfóxidos han sido exitosamente desoxigenados con ácido 3-mercapto propiónico como agente reductor y una cantidad catalítica del N-Bromosuccinimida (NBS) ó iodo (I2 ) en MeCN a temperatura ambiente. Bajo las condiciones de reacción descritas, grupos sensibles a ácidos como los acetales se mantienen intactos. (B. Karimi, D. Zareyee, 2003, 1875-1877). Synthesis , 2003,
O
R
O S
2.1 eq. 1
R
HO
SH
5 - 10 mol%, NBS ó I 2 CH 3CN, reflujo 15 min - 24 h
R
S
R
1
4
I2
NBS
Producto
mol %
t (min)
(%)
mol %
t (min)
(%)
S
5
22
91
5
15
95
5
90
92
5
80
98
5
25
93
5
20
90
10
240
83
10
200
89
10
300
95
10
180
91
10
24 h
55
10
Ph
Ph
S S
Bu
Ph Bu S
S
S
24
65
O 2N Tabla Nº 11. Reducción de compuestos sulfónicos a sulfuros
3.2.
Reducción de alquil, vinil y sulfonatos con el sistema CuCl 2·2H2O-LiDTBB(cat) (G. Radivoy*, F. Alonso, Y. Moglie, C. Vitale and M. Yus Tetrahedron , 2005, 2005, 61, 3859-3864) 3859-3864) La reducción de una serie de alquil sulfonatos al correspondiente hidrocarbono ha sido eficientemente trabajado usando un sistema reductor compuesto por CuCl 2.2H2O y un exceso de sal de litio y una cantidad catalítica de 4 ,4’ –di-tert-butilfenil (DTBB) en tetrahidrofurano a temperatura ambinete. El proceso es también posible aplicarlo al enol y dienol de triflates f ormando alquenos y dienos respectivamente . -
1 2, eq. eq . CuCl CuCl2.2H2O R
OSO2R'
(eq. Li, 0.1 eq . DTBB
R
-
H
R. Al qui l , vi ni
RHF, r.t., 4 12 h
CuCl 2.2H2O OMs 11
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
10 H
OMs
THF, rt, 10h
2 CuCl 2.2H2O
Bu
CuCl 2.2H2O
Bu
OTf
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
TfO
n
THF, rt, 6h
H
THF, rt, 10h
CuCl 2.2H2O 8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB THF, rt, 6h
n
CuCl 2.2H2O
OTf
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
CuCl 2.2H2O 8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB THF, rt, 6h
THF, rt, 8h TfO
5
4. Reducción de Epóxidos
El catalizador de paladio magnético, es muy activo y selectivo para la hidrogenólisis de epóxidos a temperatura ambiente. La fuente de hidrógeno es el H 2 gaseoso a 1 atm de presión.
El catalizador puede ser reciclado sin pérdida de actividad, se prepara a través de un proceso solgel de la incorporación de nanopartículas de paladio y nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético en la matriz de hidróxido de aluminio. ( M. S. Kwon, I. S. Park, J. S. Jang, J. S. Lee, J. Park, Org. Lett., 2007, 9, 3417-3419). Pd/Fe2O3, nanopartículas R
(1 - 2 mol%, Pd)
O R1
R
OH R1
H2 (1 atm) CH3COOEt, 23ºC, 0.5 - 20 h
El hidruro de aluminio, puede selectivamente hidrogenar un epóxido en presencia de dobles enlaces, produciéndose el alcohol más sustiuído : AlH3 O
85% OH
6
