W. Rivera M.
2011
Reducción de Halogenuros de Alquilo y Arilo Por: Wilbert Rivera Muñoz
[email protected] La reducción de halogenuros de alquilo a los alcanos es una transformación práctica frecuente en muchas síntesis. El reactivo más común utilizado, es el Bu 3SnH, que actúa a través de un mecanismo de radicales. Debido a la alta toxicidad de los reactivos de estaño y los problemas de separación de subproductos de estaño, formado conjuntamente los productos orgánicos deseados, se han buscado procedimientos alternativos de reducción, más amigables. Los halógenos de una molécula orgánica se pueden sustituir por hidrógeno (reducción) de manera directa o indirecta. Así los procesos reductivos más comunes, son el uso de metales activos en medio ácidos o alcohólicos, las reacciones de sustitución nucleofílica de haluros, las reducciones con hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4), la acción directa de la aleación Ni-Al (Níquel – Raney), y la hidrogenación hidrogenación catalítica. El orden de deshalogenación en los haluros de alquilo va paralelo a la energía del enlace entre el C-halógeno. Siendo por lo tanto rápida y con aplicación de poca energía para los ioduro de alquilo y sumamente difícil, para los fluoruros. Por otro lado la reactividad de los haluros de alquilo 1º, 2º y 3º, dependen de los reactivos empleados. 1. Descomposición de un compuesto de Grignard
Se procede a la formación inicial de de un compuesto de Grignard con el haluro respectivo y la descomposición posterior del mismo con agua, para generar el hidrocarburo deshalogenado.
Mg, éter
Br
2.
D2 O
MgBr
D
Reducción con metales (Método de la disolución de metales)
Los haluros orgánicos son reducidos por la reacción de un metal en presencia o ausencia de donadores de protón. Los metales comúnmente utilizados son los metales alcalinos (Li, Na, K, aleación de Na-K), los alcalinotérreos (Mg, Ca, Ba) y otros metales como el Zn, Fe, etc. El método clásico que utiliza Na o Li en amoníaco líquido (Reducción de Birch) es efectivo para la deshalogenación reductora de haluros de arilo y vinilo. Este sistema igualmente es utilizado con buenos rendimientos, en la deshalogenación de haluros de ciclopropilo y haluros bicíclicos con puente. Li o Na en Alcohol. Alcohol . Un método conveniente empleado para la deshalogenación de haluros de
alquilo, es el uso del sistema: Li o Na en alcohol. Este método es efectivo no sólo para la reducción de halogenuros de alquilo simples, sino que también se utiliza para la reducción de halogenuros que contienen enlaces C=C, sin que los mismos sean afectados. Li, EtOH Br
30 ºC
Se evita la utilización del NH 3 líquido para la deshalogenación de los haluros de alquilo, en razón a que se presentan competitivamente las reacciones de acoplamiento de los grupos alquilo (reacción de Wurts). Polvo de Zn en medio ácido o alcohólico. alcohólico .
La reducción directa de un haluro de alquilo con cinc metálico y ácido, implica la sustitución de un átomo de halógeno X por un átomo de hidrógeno. En este proceso el esqueleto carbonado se mantiene intacto. intacto. Esta misma reacción puede puede efectuarse en medio medio de alcohol y catalizarla catalizarla con cloruro de níquel (II), para mejorar los rendimientos. 1
W. Rivera M.
2011 O
MeO N
O
MeO Zn(Cu)
Br
N
Br
O Cl
Zn
Br
MeOH, NH 4Cl
CH3COOH
O
O
Zn/CH3COOH
O
O
O
Cl
Zn/KOH, EtOH
OH
OH
NiCl
2
El cinc metálico, en presencia de cloruro de níquel alcohólico, reduce exclusivamente exclusivamente los haluros de arilo a los correspondientes arenos, esta reducción es acelerada si existe un exceso de cinc: X
Cl Zn (polvo)/NiCl 2
Zn/EtOH
EtOH/H2O R = H, R, OR, OH
NiBr 2
R
R
O
X = F, Cl, Br y I
O
Otro aspecto interesante, que se presenta con el cinc en alcohol y NiCl 2, es la deshalogenación parcial de haluros geminales: O
O
Zn/KOH, EtOH
Br
NiCl2
Br
Br
Cuando las condiciones de reacción son suaves y se realizan con el sistema Zn/NH 4Cl (acuoso), ocurre la deshalogenación de haluros de alquilo y arilo.
X Zn NH4Cl(acuoso)
R
R
X : Cl, Br, I, F
El Zn en ácido acético no afecta a los compuestos α, β -insaturado carbonilos R
1
O
3.
2
2
I
R
Zn
(90%)
CH3COOH
R
1
O
R
Deshalogenación por hidrogenación catalítica
Se puede afirmar que la mayoría de los sistemas de hidrogenación catalítica, son capaces de abstraer el halógeno de los haluros de alquilo y arilo y sustituirlos por hidrógeno, como puede evidenciarse en los siguientes casos: 3.1. Deshalogenación con el sistema H2/Pd/C y otros
Este sistema, es también eficaz para reducir haluros de alquilo o cicloalquilo. O
O
H2 Pd - C AcO
AcO F
2
W. Rivera M.
2011 Br AcO
H2/Pd - C
O
AcO
O
EtOH AcO
OCH2Ph
AcO
OCH2Ph
Br
La reacción de un haluro de alquilo o arilo, con H 2, catalizado por dicloruro de paladio fijado sobre la superficie de un polímero, poli (N-vinil-2-pirrolidona) (PVP-PdCl 2), presenta una alta actividad catalítica para la reducción de haluros orgánicos a presión atmosférica normal y en presencia de una base. ( Zhang Yiping, Shijian Liao y Xu Yun 1994 ). ).
+
R X R = Alquil, Aril
PVP - PdCl2, base, EtOH
H2
R
60ºC, presión normal
H
También es posible reducir haluros de arilo, utilizando como donador de protón al limoneno y calentando directamente directame nte con Pd/C. En estas condiciones es afectado afectado el grupo -CN. X
Pd/C li moneno, 50 - 100ºC
X: halógeno
Los haluros de arilo, también pueden sufrir reacción de acoplamiento cuando se utiliza Pd metálico y una aleación de Cu, por ejemplo bronce, lo que se denomina reacción de Ullman. H N
O I
O OH
O
N
H2 ( 760 mmHg) Pd/C, NaOH, EtOH
Cl 2
H N
O O OH
N
O
Pd Bronce
O
O
O Br O OAc
OAc
AcO
H2 ( 760 mmHg), Pd/C
O OAc AcO
Et2NH, NH, cicl ohexano, 0 ºC
OAc
Br
+
OAc
Pd/CaCO3
H2
OAc
+
KOH/EtOH
HBr
3.2. Deshalogenación catalizada por platino H2, Pt
+
25ºC
HBr
Br Br
H2/Pt 200ºC
+
+
C6H12
3.3. Reducción con Níquel – Raney Raney
El uso directo de esta aleación en medio básico, es capaz de separa los halógenos de los compuestos aromáticos, sin necesidad de una fuente de H 2. 3
W. Rivera M.
2011 OH
OH
OH H2SO4
+
Ni - Al NaOH
Br
Br Br
Este reactivo ha sido utilizado como catalizador en la reducción reducción de bromuros y ioduros ioduros de alquilo, así como en la reducción de cloruros bencílicos.
H2
O
O
Ni - Raney
OCH3
OCH3
OH
OH Cl -
O OMe
H2 ( 760 mmHg), Niquel Raney
O OMe
KOH, EtOH
HO
HO
OH
OH
NH2
NH2
Las anilinas halogenadas, pueden sufrir deshalogenación, con Níquel - Raney en medio acuoso básico.
Ni - Raney pH > 9, reflujo
X
3.4. Otras variantes de catálisis del níquel metálico
La exposición de cloruros de arilo (funcionalizados) a cantidades catalíticas de níquel sobre carbón en presencia de cantidades estequiométricas de Me 2NH • BH3/K2CO3 y reflujadas en acetonitrilo, conduce a la formación de los arenos deshalogenados con excelentes rendimientos. (B. H. Lipshutz, T. Tomioka, K. Sato, Synlett , 2001, 970-973). 5 mol %, Ni/C, 0.2 eq. PPh3 Ar Cl
1.1. eq. Me2NH. BH 3, 1.1. eq. K2CO3
Ar H
CH3CN, reflux. 5 - 10 h
El catalizador heterogéneo de níquel en grafito es sumamente económico para la reducción quimioselectiva de tosilatos y mesilatos de arilo al correspondiente areno. El catalizador puede ser usado bajo condiciones convencionales de calefacción y la radiación de microondas siendo reciclable, sin pérdida de actividad. (B. H. Lipshutz, B. A. Frieman, T. Butler, V. Kogan, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45 , 800-803)
5 mol %, Ni/C(grafito), 0.27 eq. PPh3 Ar OTs
1.1. eq. Me2NH. BH3, 1.1. eq. K2CO3
Ar H
DMF, 120ºC, reflux. 6 - 14 h
3.5. Reducción con hidruros de cobre (CuH)
Otro metal utilizado con mucha frecuencia es el Cu. El sistema reductor se prepara con CuI y LiAlH(OMe) 3, que origina in situ , a temperatura ambiente el hidruro cuproso (CuH) necesario para la reducción de los haluros. H Br
LiAlD(OMe)3 - CuI
-
H D
LiAlD(OMe)3 CuI
OTs H
4
W. Rivera M.
2011
Otras variantes de estos sistemas reductores que también proporcionan CuH, son las siguientes: LiCuH(n-C4H9), (KCuH2)n, LinCuH(n+1), utilizando como solvente THF. El sustrato en estos procesos de reducción mantiene su estructura sin ninguna variación, lo que no ocurre por ejemplo en la reducción de alcoholes o sus ésteres tosilatos. Br
-
LiAlD(OMe)3 - CuI
D
H
LiAlD(OMe)3 CuI
H
H
OTs
3.6. HI catalizada por P4 (rojo) I
Actúa sobre haluros haluros de alquilo alquilo 1º y 2º.
2 HI
+
P4
HI
+
I2
4. Reducción con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN)
Los haluros de alquilo 1º y 2º, pueden ser reducidos al alcano correspondiente con NaBH 3CN, disuelto en Hexametilfosforico triamida (HMPA), este mismo sistema puede también reducir a los tosilatos, ésteres de los alcoholes a los correspondientes correspondientes alcanos. Br
NaBH 3CN I
NaBH 3CN HMPA, 70º
HMPA, 70º C
NaBH 3CN Cl HMPA, 70º
La selectividad superior de esta reacción de desplazamiento reductor se demuestra por la inercia de casi todos los otros grupos funcionales como éster, amida, nitro, cloro, ciano, alqueno y aldehídos al reactivo utilizado. Esta selectividad se vuelve aún más pronunciada cuando se utiliza cianoborohidruro cianoborohidruro de tetrabutilamonio. tetrabutilamonio. Br O O
NaBH 3CN
Br
O
HMPA, 70º
HMPA, 70º
O H
Br NaBH CN 3 O 2N
NaBH3CN
O
H
H
O
H
NaBH3CN
HMPA, 70º
O 2N
Cl
HMPA, 70º
NaBH3CN CN
Br
CN HMPA, 70º
Si además se utiliza, sales de rutenio como catalizador, se puede deshalogenar compuestos orgánicos, alquílicos o arílicos, que contengan: cloro, bromo, -NO 2, policloro o polifluorobencenos: X
X: halógeno
R
NaBH3CN HMPA, RuCl RuCl3
R
5. Reducción con Silanos
De hecho, una variedad de derivados del silano han demostrado ser eficaces reductores, no sólo como donantes de hidruro, sino también como agentes de transferencia de átomo de hidrógeno en reacciones de radicales. 5
W. Rivera M.
2011
Algunos de los los silanos que se han han empleado empleado para reducir varios grupos funcionales son: trietilsilano, fenilsilano, fenilsilano, difenilsilano, difenilsilano, difenilclorosilano, difenilclorosilano, triclorosilano, triclorosilano, tetrafenildi t etrafenildisilano silano (TPDS) y tris (trimetilsilil) (trimetilsilil) silano (Me 3Si)3SiH (TTMS). No
1
H SiMe3
Ph Ph
SiMe3
H Si Si H Ph Ph
Si SiMe3
TPDS
TTMS
Nombre
Fórmula
Peróxido de Dibenzoilo
t1/2
PhC(O)OOC(O)Ph PhC(O)OOC( O)Ph
1 h a 95 ºC 7 h a 70 ºC
PhC(O)OOBu -t
2
-Butilperbenzoato tert -Butilperbenzoato
3
-Butilperóxido ditert -Butilperóxido
4
Trialquilborano Trialquilborano + O 2 del aire
1 h a 125 ºC
t-
BuOOBu-t
1 h a 147 ºC
R3B + O2 ___ R2BOO* + R*
Tabla Nº 5. Peróxidos iniciadores de radicales
El proceso requiere de un iniciador de radicales y un catalizador. Los iniciadores de radicales tradicionalmente utilizados, se los consigue a través de la termólisis de varios peróxidos, como puede verse en la tabla 6. Se han desarrollado varios iniciadores de radicales modernos, para mejorar los rendimientos de las síntesis, de los cuales se mencionan a un grupo importante de compuestos: CN N
CN
CN
CN N
N
MeO
N
OMe
AMVN
AIBN NH H2N
N
NH . 2 HCl
N
NH2
No
Acrónimo
APPH
Nombre
1
AIBN
2’,2’-azobisisobutironitrilo
2
AMVN
2’,2’–azobis –(4 –metoxi) – –3,4-dimetil
3
APPH
t1/2
valeronitrilo 2’,2’-azobis-(2-metilpropionam -azobis-(2-metilpropionamidina)dihi idina)dihidro dro
clorhídrico
1 h a 81 ºC 10 h a 65 ºC En tolueno 1 h a 56 ºC 10 h a 33 ºC En tolueno 10 h a 56 ºC en agua
Tabla No 6. Iniciadores de radicales radicales modernos
5.1. Trietilsilano (Et3SiH)
primario, secundario y terciario RX (X = Cl, Br o I) saturados, se reducen a Halogenuros de alquilo primario, las correspondientes alcanos RH con rendimientos esencialmente cuantitativos con trietilsilano, reflujando con hexano o ciclohexano en presencia de un iniciador de radicales y un catalizador adecuado como un alcanotiol (RSH). Et 3SiH, n - hexano Br (AIBN), EtSH
+ 6
W. Rivera M.
2011
La reducción del 6-bromohexeno forma una mezcla de isómeros, 1-hexeno y metilciclopentano. metilciclop entano. O
O Et 3SiH, n - hexano
OEt
OEt
(AIBN), EtSH
Br
H
En cambio, la deshalogenación deshalogenación del 4-bromobutanoato 4-bromobutanoato de etilo, etilo, transcurre con la sustitución sustitución del del bromo por H, sin que el grupo éster ( –COOEt) sea afectado y se forme el butanoato de etilo. Si la deshalogenación de haluros de alquilo o arilo con trietilsilano, se lleva a cabo con la catálisis de PdCl2 en condiciones leves, la reducción reducción es más eficaz y la presencia presencia de otros grupos funcionales funcionales como éteres o ésteres no interfieren en el resultado de la reacción. Et 3SiH SiH
R X
PdCl
X : Cl, Br ó I
R H
2
Los trieetilsilanos, también son catalizados por ácidos de Lewis, para mejorar los rendimientos de la reducción: Cl
Et 3SiH SiH
(87%)
AlCl AlCl 3 Et 3SiH/AlCl
R X
3
0 - 40 ºC
X = Cl, Br, I ó F
Et 3SiH Si H
Br
R H
AlCl Al Cl3
Por otro lado, Jian Yang y Maurice Brookhart , de la Universidad de Carolina del Norte, han descubierto y desarrollado un procedimiento muy eficiente y amigable del medio ambiente para la reducción de los diferentes halogenuros de alquilo, utilizando Et 3SiH acompañado de catalizadores catiónicos de Iridio. Así por ejemplo el diclorometano es reducido rápidamente a metano. Además, este procedimiento, prácticamente no requiere de solventes y la carga del catalizador no sobrepasa en peso el 0.03% 5.2-
Tris-(trimetilsilil)silano. Tris-(trimetilsilil)sila no. (Me3Si)3SiH(TTMS)
Este silano es un buen agente de transferencia de hidrógeno en las reacciones de radicales, –H. debido a la baja energía de disociación (79,0 Kcal/mol) del enlace (TMS) 3Si – (Me (Me 3Si) Si) 3SiH SiH
R X
hv ó (PhCOO)
R H
X : Cl, Br ó I
2
Algunos ejemplos de reacciones de sustitución de radicales en las que participa este silano, se muestran a continuación. H
I
H
N O
COOEt
N
O
(TMS)3SiH
N O
COOEt
N
AMVN, AMVN, 50ºC
O
O
O
O
O NH
OR
O Br OR
N
O CN
NH (TMS) 3SiH SiH OR AIBN AIBN, 80ºC 80ºC
O
N
O CN
OR
7
W. Rivera M.
2011 R
R
O
R
(TMS)3SiH
N Br O
O
R
N
AIBN, AIBN, 70ºC
O
O
O
Los ejemplos, muestran que el sistema reductivo (TMS) 3SiH/iniciador de radicales, no afecta a otros grupos susceptibles de reducción como los enlaces olefínicos, grupos aromáticos, amidas, nitrilos y ésteres. 5.3.Polimetilhidrosilano Polimetilhidrosilano (PMHS)/Pd
En contraste con la mayoría de los reactivos silano descritos anteriormente, anteriormente, el polimetilhidrosilano polimetilhidrosilano (PMHS) es un reactivo relativamente barato y no tóxico; estable al aire y la humedad ambiente, que ha demostrado ser un eficaz agente reductor hidruro para muchos grupos f uncionales uncionales comunes. El PMHS tiene la siguiente siguiente estructura: CH3 (H3C) 3SiO SiO
S
X
O
H
PMHS/Pd
Si(CH 3)3 R
X: Halógeno
R
n
5.4. Reducción de haluros con hidrosilanos catalizada por sales de Indio
Los hidrosilanos acompañados por la acción catalítica del acetato de indio, producen la deshalogenación de los haluros de alquilo, esta reacción de reducción procede por radicales, la misma ha sido comunicada por: K. Miura, M. Tomita, Y. Yamada, A. Hosomi, J. Org. Chem., 2007, 72 , 787-792. 0.2 eq In(AcO)3 R
X
+
X : I, Br
PhSiH3
0.2 eq. Et3B ( 1 M en Hexano)
R
H
-
aire (10 ml/mmol R X)/N 2
R : Alqui Alqui l
6. Reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL)
Los bromuros de alquilo secundarios se reducen con hidruro de diisobutilaluminio y cloruro de etilmagnesio, en presencia de catalizadores de Pd metálico con difosfina (H 2PPH2). Extrañamente, complejos de paladio y fosfina generados por otros medios no son viables como catalizadores para la reacción en ausencia de DIBAL y cloruro de etilmagnesio. etilmagnesio.
Br
DIBAL, EtMgBr Pd/ H2PPH2
7. Agentes reductores derivados de indio 7.1. Acetato de indio: In(AcO) 3
En cambio el acetato de indio, se utiliza como catalizador en la reducción de bromo y iodoalcanos con PhSiH3 en THF a 70º C con rendimientos altos en la formación de alcanos en presencia de Et3B y aire. Asimismo se ha probado la acción de la 2,6-lutidina 2,6-lutidina como aditivo, permitiendo permitiendo una reducción eficaz de iodoalcanos simples y funcionalizados en EtOH. Finalmente también se probó que el GaCl 3 resultó ser un catalizador eficaz para la reducción de haloalcanos con poli (metilhidrosiloxano).
8
W. Rivera M.
2011
Sustrato X
Ph X
X
%
Br
91
I
90
Br
86
I
90
Cl
36
Sustrato O X
O
Ph
X 11
X
%
Br
82
I
93
Br
93
I
81
Tabla No. 7 Reducción de haluros con PhSiH 3 3 cat. por In(AcO)3 .
7.2. Hidruro de dicloro indio (Cl2InH)
El Hidruro de Dicloro indio (Cl 2InH) generado in situ a partir de la combinación de una cantidad catalítica de indio (III), cloruro y borohidruro de sodio en acetonitrilo, reduce a los vic-dibromuros activados, al correspondiente correspondiente (E)-alquenos, con excelentes rendimientos. rendimientos. Este reactivo, es muy conveniente conveniente para la reducción estereoselectiva de vic-Dibromuros vic-Dibromuros a (E)-alquenos (B. C. Ranu, A. Das, A. Hajira, Synthesis, 2003, 1012-1014.) Producto Ph Ph
MeO
EtOOC
Sustrato
t (h)
%
meso
2.75
85
d
3.0
80
eritro
3.0
85
meso
2.75
78
d
3.0
80
Br
1.5 eq. NaBH4
R1
R
0.2 eq. InCl3 MeCN, -10ªC 2.75 - 5 h
Br
R1
Sustrato
t(h)
%
COOMe
eritro
3.5
74
CN
eritro
3.25
80
eritro
5.0
85
Producto O
COOEt
COOEt
R
MeO
OMe
Tabla No.8. Productos de reducción de vicdihaluros con NaBH 4 4 cat. por InCl 3 3
8. Reducción con resina de intercambio de borohidruro (BER)
La resina de intercambio de borohidruro (BER) combinada con sales de níquel, como por ejemplo acetato de níquel BER –Ni(AcO)2 es un excelente agente quimioselectivo para la reducción de halogenuros de alquilo y arilo y grupos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales sensibles a otros reductores, tales como epóxidos, ésteres, amidas, y olefinas . BER / Ni(AcO) 2 Br
NO 2
NH2
MeOH, MeOH, reflujo, 1 h BER / Ni(AcO) 2 Br
(96%)
NH2 (94%)
MeOH, 0 ºc, 1h
9
W. Rivera M.
2011 Cl COOEt
BER / Ni(AcO) 2
COOEt
(98%) MeOH, reflujo, 1h
Br
BER / Ni(AcO) 2
Br
BER / Ni(AcO) 2
(95%)
MeOH, refluj refluj o, 3h
MeOH, 65 ºC, 1h
9. Reducción con Ioduro de Samario (SmI2).
Los haluros de alquilo, alquenilo y arilo, pueden sufrir sustitución de sus átomos de halógeno, por hidrógeno, cuando estos haluros se hacen reaccionar con ioduro de samario (II) en presencia de un alcohol, como solvente y donador de protón y como co-solvente HMPA. X R
R
O
2I
THF
Y
2
X = halógeno, -SO -SO2 Ar
R
Solvent Solv entes es:: HMPA, TPPA
SmI 2 + CH 2=CH 2
O
SmI2
1
R
2
R OH
Sm + ICH
Preparación:
X
SmI2
1
X = R, OR
X
H
Y = -OH, -OR, -OOCR, -haluro, -OSiR3
R OH
El THF, es uno de los disolventes, que permite que la reducción transcurra a través de intermediarios radicales. El HMPA utilizado como co-solvente, normalmente coadyuva a la formación de mayor producto. Un probable mecanismo de la reacción puede ser el siguiente: R
X
SmI 2
SmI 2
R
-SmI 2X
R
X
RSmI 2
R
R = Alquil
H
+
SmI 2X
solv - H - Solv
R = Aril, Alquenil
SmI 2X
Si un sustituto está en la posición β de los
halogenuros de alquilo, puede ocurrir la fragmentación reductora en una mezcla de diastereoisómeros alquenos. La β-eliminación -eliminación de la especie intermedia organosamario, conduce a los productos olefínicos.
R
R
Y X = haluro, -SO2 Ar Y = -OH, -OR, O 2CR, SO 2 Ar, -CH -CH 2COR
Los haluros de alquilo son reducidos por ioduro de Samario. Las condiciones de la reducción son compatibles con una variedad de grupos funcionales, incluyendo alcoholes, arenos, alquenos y ésteres. Los haluros de arilo son reducidos al correspondiente compuesto aromático, libre de halógenos.
OAc Br
OAc SmI2 THF, HMPA, reflujo, 2H
(98%)
10
W. Rivera M.
2011
10. Reducción con éster de Hantzch, por catálisis fotoreductiva
Un método de reducción conveniente de haluros de alquilo, que no utilice el estaño en dicho propósito, lo constituye la fotoreducción de un haluro de alquilo. La transferencia electrónica se produce por la acción catalítica de la radiación y Ru(bpy) 3Cl2. Como fuente de hidrógeno se utiliza el ácido fórmico o el éster de Hantzch. hv (14 w fluorescente bulb) 2.5 mol%, Ru(bpy)3Cl 2 2 - 10 eq. DIPEA
X R
R
10 eq HCOOH, o 1.1. eq. Hantzsch ester
R1
DMF, r.t. 4 - 24 h
X Br, Cl
El ester de Hantzsch, es una buena fuente de hidruros, en cantidades moderadas, para reacciones quimioselectivas. quimioselectivas.
R1
R : Ar, COR"
EtOOC
COOEt
N H
Este nuevo método de reducción de haluros alifáticos y de areno, corresponde al trabajo realizado por J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 87568757. Sustrato
Producto
Br
N
N
H
COOMe
COOMe
N
N
Boc
O O
Eq. H, Ester 2.0 eq. DIPEA
95
10 eq. HCOOH
92
10 eq. DIPEA
N COOMe
H
90
H
Br
Br
N
10 eq. HCOOH
Boc
Boc
Br
%
10 eq. DIPEA
NBoc
NBoc
método
COOMe
H
Boc O
O
O
OTBS O
N
10 eq. HCOOH
OTBS
N
79
10 eq. DIPEA
Br Ph
Ph O
O Ph
O
1,1 eq. H. Éster 78 2.0 eq. DIPEA
Cl
Br
Br
O I
Ph
O
O Ph
O
I
Ph O
1,1 eq. H. Éster 81 2.0 eq. DIPEA
Cl
Tabla No.9. Reduccción quimioselectiva de haluros de alquilo y areno
11. Reducción con HCOONH4, catalizado por PdMCM – 41 41
El MCM-41 (Material móvil cristalino), es un silicato (SiO 2) amorfo de porosidad excepcional (mesoporoso), que forman canales hexagonales, los cuales pueden variarse de acuerdo a los requerimientos de la reacción, de 2 a 10 nm. El Pd metálico se extiende sobre el silicato, (PdMCM –41), para formar tamices moleculares mesoporosos y así, mejorar sus propiedades 11
W. Rivera M.
2011
catalíticas, proporcionado de este modo un nuevo método eficiente y respetuoso del medio ambiente. El catalizador PdMCM-41 se utiliza para reducir eficientemente eficientemente halogenuros de arilo, nitroarenos y propiciar la fragmentación de compuestos azoicos, por el método denominado hidrogenación catalítica de transferencia (CTH). Este catalizador puede ser utilizado hasta tres veces sin disminuir sus rendimientos y su recuperación es también simple, según indican P. Selvam, S. K. Mohapatra, S. U. Sonavane and R. V. Jayaram, en su comunicación del 2003, en una publicación de l Departamento de Química del Instituto de Tecnología de Bombay, Powai, Mumbai de la India. Cl
F
PdMCM - 41
PdMCM - 41 H2N
HCOONH 4, MeOH
HCOONH 4, MeOH
NO2
H2N
OH
OH
COOH
COOH
PdMCM - 41
PdMCM - 41 Br
Br
HCOONH 4, MeOH
NH2
FeHMA
PdMCM - 41
reflujo X
HCOONH 4, MeOH X
X : Halógeno
Cl
PdMCM - 41
CHO CHO
12.
HCOONH 4, MeOH
NO2
NH2
NH2
HCOONH 4, MeOH
CHO
Reducción con Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
Es un compuesto inorgánico que fue descubierto por Finholt, Bond y Schlesinger en 1947, se utiliza como agente reductor en síntesis orgánica, especialmente para la reducción de los ésteres, ácidos carboxílicos y amidas. El sólido es peligrosamente reactivo hacia el agua, liberando gas de hidrógeno (H 2). El hidruro de litio y aluminio, aluminio, fue preparado preparado por primera primera vez, vez, de la reacción reacción entre el hidruro de litio (LiH) y cloruro de aluminio: 4 LiH + AlCl 3 → LiAlH4 + 3 LiCl. El Hidruro de Litio y Aluminio también puede ser preparado con altos rendimientos por una reacción de metátesis: NaAlH4 + LiCl → 4 LiAlH 4 + NaCl Debido a que casi todos los grupos funcionales, son afectados por el LiAlH 4, el desplazamiento de los halógenos de las estructuras alquílicas por hidruros, es directa y fácil para el LiAlH 4. Por otro lado, los trifluorometil arenos, son reducidos por LiAlH4 al derivado de tolueno correspondiente correspondiente con excelentes rendimientos, catalizado por cloruro de Niobio (V).
Ar CF3
5 mol % NbCl5 3 - 10 eq. LiAlH4
Ar CH3
DMF, 85ºC, 4 - 8 h
O O O
F
N F
LiALH4 , AlCl3 Et 2O
O
N
O
También, en las mismas condiciones de reacción, se produce una reducción parcial de los bis(trifluorometil) arenos, como lo demuestran K. Fuchibe, Y. Ohshima, K. Mitomi, T. Akiyama, en el Org. Lett., 2007, 9 , 1497-1499. 12
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R
Br
LiAlH4
X
R
THF
O
H OEt
LiAlH4 THF
Br
Sustrato Ph
Producto
CF 3
HO
LiAlH 4 (eq.)
t(h)
(%)
4
4
96
5
4
82
3
4
quant
Ph
6
4
81
Ph
3
4
77
Ph
CF 3 Ph
Ph
Ph
CF 3
Ph
F CF 3 Ph
F
Cl CF 3
Ph CF 3
Tabla No. 10. Reducción de haluros de alquilo o arenos
Reducción de haluros de arilo
En cambio, en los haluros de arilo, sólo el cloro (Cl), puede ser desplazado por el sistema LiAlH 4/THF. Para sustituir los otros halógenos incluido el cloro por hidrógeno, se utiliza el LiAlH 4 en medio básico acuoso.
X
LiAlH4
H
NaOH, H 2 O X : Halógeno
13. Reducción con NaBH4
El borohidruro de sodio, descubierto en la década de 1940 por H. Schlesinger, es un compuesto inorgánico que se presenta en forma de polvo blanco. Es un agente reductor moderado muy utilizado a escala de laboratorio, insoluble en éter y soluble en alcohol y dimetoxietano (glyme o glicol de dimetoxietano). dimetoxietano). El borohidruro de sodio es preparado por dos rutas de importancia industrial. En uno de los métodos, el hidruro de sodio se trata con trimetil borato a 250 – 270 ºC. B (OCH 3) 3 + 4 NaH → NaBH 4 + 3 NaOCH3 El NaBH4 puede recristalizarse por disolución en agua tibia (50 ° C) seguido de un enfriamiento de la solución; mayormente se utiliza en el laboratorio para la conversión de cetonas y aldehídos a alcoholes y también reducir los cloruros de acilo y ésteres tiol. A diferencia diferencia del LiAlH LiAlH 4 el borohidruro de sodio, no reduce ésteres, amidas, ácidos carboxílicos, haluros de alquilo, nitrilos, nitroderivados, nitroderivados, oximas, epóxidos, tosilatos y acetilalcoholes. acetilalcoholes. 13.1. NaBH4/DMSO
Por otra parte, en solventes apróticos, los haluros aromáticos se reducen cuantitativamente en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como hidroximetil, fenol, éster, ciano y grupos amino.
13
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2011 NaBH4 Cl S O
O
I OH
OH
NaBH4
(95%)
DMSO, 20ºC
Cl
13.2. Reducción selectiva con NaBH4-ACVA
Roopa Rai y David Collum B., constataron que el NaBH 4 conjuntamente una base de dialquilestaño soluble y el 4,4'-azobis (ácido 4-cyanovaleric) ( ACVA), producían el alejamiento de los bromuros de las estructuras orgánicas, al mismo tiempo que se producían ciclaciones intramoleculares. Por otro lado, los bromuros de arilo se reducen a velocidades menores y no existe la ciclación en condiciones libres de estaño utilizando simplemente NaBH 4-ACVA. Br NaBH4/KOH/H 2O
COOH
COOH - +
(HO)nSn(CH 2CH2COO K )2
O
Sustrato
O
Producto
Br
90 %
COOH
COOH
Ar
Ar
O
62%
O
OEt
OEt
Br Ar
Ar
68%
Br O
Br
OEt
O
OEt COOH
COOH
75%
O
O Br
%
COOH
COOH
90% Cl
Cl Tabla Nº 11. Reducción de aril y alquil bromuros por NaBH 4 4 – ACVA acuoso
14. Reducción selectiva con BER y Ni(AcO)2.
Aunque la reducción de los halogenuros halogenuros de alquilo es fácil de llevar a cabo por LiAlH 4 y LiEt3BH. Nung Min Yoon (1996) encontró que el NaBH 4 y NaBH3CN en disolventes polares apróticos tienen ventajas sobre los hidruros fuertes ya que muestran una mayor selectividad hacia otros grupos 14
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reducibles en el mismo. Min, reportó que el sistema reductor formado por el polímero BER junto al Ni2B en metanol es un excelente reductor selectivo, tanto para haluros alifáticos y aromáticos Así, los bromuros y yoduros primarios se reducen cuantitativamente cuantitativamente en 3 horas a temperatura ambiente usando BER (5 eq) y Ni(AcO) 2, (0,1 eq). Esto es notable ya que en una típica SN2 de la reducción con LiAlH4, se observa que la reducción es de sólo 16% en 24 h.
Cl COOEt
BER/Ni(AcO) 2
COOEt
(99%)
MeOH/ rt / 1h
Sin embargo, el bromuro de ciclohexilo y yoduro de ciclohexilo se reducen casi al mismo ritmo, e incluso el bromuro terciario, 3-bromo-3-metilpentano, se reduce cuantitativamente en 3 horas utilizando una mayor cantidad de BER y Ni (AcO) 2. 15. Reducción radicalaria, con reactivos orgánicos de estaño. (Laboratorie de
Synthese Organique. UCO2M. UMR, CNRS 6011, UNiversité du Maine, 2009) -
Los reactivos orgánicos iónicos de estaño en solución líquida se preparan con buen rendimiento y los mismos producen una reducción catalítica óptima por un proceso de radicales libres de halogenuros de alquilo
I N
R H
SnBu 2Cl
+
R : alquil, aril
6
cantidad catalí c atalítica: tica: 1 - 25 mol %
X : Cl, Br
NaBH 4
-
I N
SnBu 2Cl
+
6
R X
En cierto modo, una variedad amplia de halogenuros de alquilo y arilo se podrían reducir con rendimientos excelentes excelentes y de forma selectiva, para producir los productos deseados con un simple procedimiento de trabajo, como puede verse en el esquema anterior. 16. Cloruro de Trietilsilano-indio (III) como sistema reductor.
El mecanismo que se indica, muestra la gama de posibilidades de reducción de haluros de alquilo y arilo. N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org. Lett., 2004, 6 , 4981-4983. 0.1 eq. InCl3 I
0.1 eq. InCl3
2 eq. Et3SiH 0.1 eq. Et3B (1M) MeCN, r.t. 2 h PhSiH2(AcO) ó PhSiH2X
2 eq. Et3SiH Si H Br
I
83%
67% R
X
HInXn(AcO) 2-n reducción radicalaria
transmetalación
PhSiH3
CH2Cl2, r.t. 2 h
HInXn + 1(AcO) 2 -n
R
H
2 eq. InCl3 2 eq. Et3SiH
O
0.1 eq Et3B (1M n hexano) MeCN, ºC, 2 h.
O
15
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17. Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd
(Anna Maria Zawiszaa y Jacques Muzart). Los halogenuros de arilo, pueden ser reducidos con dimetilformamida (DMF) como la fuente de hidruro en soluciones básicas y catalizadas por Pd metálico o sales de Pd (II). Lamentablemente, pese a los rendimientos altos, la deshalogenación de los bromuros de arilo, arilo, va acompañada por la reacción secundaria de acoplamiento acoplamiento de la molécula . Br
PdCl2, dppf
+
NaHCO 3, DMF, 120ºC
2 mayor
0.6 - 1.5 mol %
El bromo y cloro como sustituyentes sirven
Pd/C (10 wt %)
Ar X
men or
como “grupos de bloqueo” excelentes en los
Ar H
anillos aromáticos. El halógeno puede ser removido por hidrogenación catalítica en condiciones condiciones neutras.
6.4 eq. NaHCO3, H2(1atm) MeOH, r.t. 22 - 60 min
Como era de esperar, los bromuros se reducen más rápidamente que los cloruros y la reacción requiere el uso de menos catalizador. Los bromuros pueden ser selectivamente reducidos en presencia de otros grupos como el nitro, cloro, ciano, cetonas, o ácido carboxílico (A. – 220). Ramanathan, Ramanathan, L.S. Jimenez. Synthesis, 2010, 217 – 18 Reducción de arenos
La reducción del anillo bencénico, requiere condiciones extremas de presión para poder adicionar hidruros. Sin embargo se han estudiado alternativas, que proponen la reducción del anillo bencénico por sistemas mucho más asequibles para el trabajo en un laboratorio. En los siguientes ejemplos, podrá evaluarse las alternativas diversas que se han generado, para adicionar iones hidruro en el anillo bencénico de un areno, buscando no afectar a otros sustituyentes presentes en la molécula. OMe COOH
OMe H2, 5%
OH
OH RuO2, H 2
COOH
Rh/alúmina
NHMe
8,3 MPa, 90ºC, 90ºC, 90 mi n
NHMe
90%
MeOOCHN
MeOOCHN
NHCOOMe COOH 4
S
NO2 COOEt N H
NHCOOMe
Pd/C, AcOH, 50ªC, H2
103 MPa
COOH 4
S
NO2
30% Pd/C, H2
COOEt
AcOH N H
16
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2011 O RuO2, H 2
Pd, 690 KPa, H2, 15 h O
6.9 KPa, 100ºC
.
(100%) O
PtO2/Xileno, H2
Pd/C, 100ªC, H2
O
O
N H
AcOH
O
N H
O
O
O
RhCl 3 en pol polímer ímero, o, 340 KPa, H 2
RuO2/3 atm, H2 AcOH
25ºC, 18 h
N H
N H
OMe
OMe Rh(CO(2C 5H4, polímero 4.5 MPa, H2, 100ªC, 38 h
OMe
OMe Li/NH3, THF ButOH, 1h
17
