1
BAB I PENDAHULUAN
Pola Pola penya penyakit kit saat saat ini dapat dapat dipaha dipahami mi dalam dalam rangka rangka trans transmis misii epidemiologis, suatu konsep mengenai perubahan pola kesehatan dan penyakit. Sebagai dampak positif pembangunan yang dilaksanakan oleh peme pemerin rinta tah h dala dalam m kuru kurun n wakt waktu u 60 tahu tahun n merd merdek eka, a, pola pola peny penyak akit it di Indone Indonesia sia mengal mengalami ami perges pergesera eran n yang yang cukup cukup meyaki meyakinka nkan. n. Penya Penyakit kit infeks infeksii dan kekura kekuranga ngan n gizi gizi berang berangsu surr turun, turun, meskip meskipun un diakui diakui bahwa bahwa angk angka a peny penyak akit it infe infeks ksii ini ini masi masih h dipe diperr rrta tany nyak akan an deng dengan an timb timbul ulny nya a penyakit baru seperti Hepatitis dan !I"S #uga angka kesakitan $% yang yang tampak tampakny nya a masih masih tinggi tinggi.. "i lain lain pihak pihak penya penyakit kit menahu menahun n yang yang diseb disebabk abkan an oleh oleh penya penyakit kit degene degenerat ratif, if, dianta diantaran ranya ya "iabet "iabetes es &elitu &elitus s meni mening ngka katt deng dengan an ta#a ta#am. m. Peru Peruba baha han n pola pola peny penyak akit it itu didu diduga ga ada ada hubungannya dengan cara hidup yang berubah. Pola makan di kota'kota telah telah berge bergeser ser dari dari pola pola makan makan tradis tradision ional al yang yang mengan mengandun dung g banya banyak k karbohidrat dan serat dari sayur'sayuran, ke pola makan ke barat'baratan dengan dengan komposisi komposisi makanan makanan yang yang terlalu terlalu banyak banyak mengandu mengandung ng protein, protein, lemak, gula, garam, dan mengandung sedikit serat. "i samping itu #uga cara hidup yang sangat sibuk dengan peker#aan yang menyebabkan tidak adany adanya a kesemp kesempata atan n untuk untuk berekr berekreas easii atau atau berola berolahra hraga. ga. Pola Pola hidup hidup beresiko inilah yang menyebabkan tingginya kekerapan Penyakit (antung )oroner *P()+, Hipertensi, "islipidemia, dan "iabetes &elitus.
2
erb erbaga agai
pene eneliti litia an
epid pidemio emiollogi ogi
men menun#uk n#ukk kan
ada adanya nya
kece kecend nder erun unga gan n peni pening ngka kata tan n angk angka a insi inside dens ns dan dan prepre-al alen ensi si "& di berbagai pen#uru dunia. H/ memprediksi adanya peningkatan #umlah penyandang diabetes yang cukup besar untuk tahun'tahun mendatang. ntuk Indonesia, H/ memprediksi kenaikan #umlah pasien dari 1,2 #uta pada pada tahu tahun n 3000 3000 men# men#ad adii seki sekita tarr 3,4 3,4 #uta #uta pada pada tahu tahun n 3040 3040.. Hasi Hasill peneli penelitia tian n pada pada era 3000 3000 menun menun#uk #ukka kan n pening peningkat katan an pre-a pre-alen lensi si yang yang sangat ta#am. Sebagai contoh penelitian di (akarta *daerah urban+ dari pre-alensi "& ,5 pada tahun 713 men#adi 8,5 pada tahun 774 dan kemudian men#adi 3.1 pada tahun 300 di daerah sub'urban (akarta 3. erd erdas asar arka kan n
data data
ada adan n
Pusa Pusatt
Stat Statis isit itik ik
Indo Indone nesi sia a
*300 *3004+ 4+
diperkirakan penduduk Indonesia yang berusia di atas 30 tahun adalah sebesar 44 #uta #iwa dengan pre-alensi "& pada daerah urban sebesar 2,5 2,5 *1,3 *1,3 #uta #uta #iwa #iwa++ dan dan daer daerah ah rura rurall sebe sebesa sarr 5,3 5,3 *8,8 *8,8 #uta #uta #iwa+ #iwa+.. Selan#utny Selan#utnya a berdasar berdasar pola pertambaha pertambahan n penduduk, penduduk, diperkirak diperkirakan an pada tahun 3040 nanti akan ada 72 #uta penduduk yang berusia di atas 30 tahun, dan dengan asumsi pre-alensi "& pada urban *2,5+ dan rural *5,3+ maka diperkirakan terdapat 3 #uta #iwa penyandang "& di daerah urban dan 1, #uta #iwa di daerah rural. Suatu #umlah yang sangat besar dan merupakan beban yang sangat berat untuk dapat ditangani sendiri oleh oleh dokter dokter spesia spesialis lis 9 subsp subspesi esiali alis s atau atau bahka bahkan n oleh oleh semua semua tenaga tenaga kesehatan yang ada. &engingat bahwa "& akan memberikan dampak terhadap kualitas sumber daya manusia dan peningkatan biaya kesehatan yang yang cukup cukup besar, besar, semua pihak baik masyaraka masyarakatt maupun maupun pemerinta pemerintah h
2
erb erbaga agai
pene eneliti litia an
epid pidemio emiollogi ogi
men menun#uk n#ukk kan
ada adanya nya
kece kecend nder erun unga gan n peni pening ngka kata tan n angk angka a insi inside dens ns dan dan prepre-al alen ensi si "& di berbagai pen#uru dunia. H/ memprediksi adanya peningkatan #umlah penyandang diabetes yang cukup besar untuk tahun'tahun mendatang. ntuk Indonesia, H/ memprediksi kenaikan #umlah pasien dari 1,2 #uta pada pada tahu tahun n 3000 3000 men# men#ad adii seki sekita tarr 3,4 3,4 #uta #uta pada pada tahu tahun n 3040 3040.. Hasi Hasill peneli penelitia tian n pada pada era 3000 3000 menun menun#uk #ukka kan n pening peningkat katan an pre-a pre-alen lensi si yang yang sangat ta#am. Sebagai contoh penelitian di (akarta *daerah urban+ dari pre-alensi "& ,5 pada tahun 713 men#adi 8,5 pada tahun 774 dan kemudian men#adi 3.1 pada tahun 300 di daerah sub'urban (akarta 3. erd erdas asar arka kan n
data data
ada adan n
Pusa Pusatt
Stat Statis isit itik ik
Indo Indone nesi sia a
*300 *3004+ 4+
diperkirakan penduduk Indonesia yang berusia di atas 30 tahun adalah sebesar 44 #uta #iwa dengan pre-alensi "& pada daerah urban sebesar 2,5 2,5 *1,3 *1,3 #uta #uta #iwa #iwa++ dan dan daer daerah ah rura rurall sebe sebesa sarr 5,3 5,3 *8,8 *8,8 #uta #uta #iwa+ #iwa+.. Selan#utny Selan#utnya a berdasar berdasar pola pertambaha pertambahan n penduduk, penduduk, diperkirak diperkirakan an pada tahun 3040 nanti akan ada 72 #uta penduduk yang berusia di atas 30 tahun, dan dengan asumsi pre-alensi "& pada urban *2,5+ dan rural *5,3+ maka diperkirakan terdapat 3 #uta #iwa penyandang "& di daerah urban dan 1, #uta #iwa di daerah rural. Suatu #umlah yang sangat besar dan merupakan beban yang sangat berat untuk dapat ditangani sendiri oleh oleh dokter dokter spesia spesialis lis 9 subsp subspesi esiali alis s atau atau bahka bahkan n oleh oleh semua semua tenaga tenaga kesehatan yang ada. &engingat bahwa "& akan memberikan dampak terhadap kualitas sumber daya manusia dan peningkatan biaya kesehatan yang yang cukup cukup besar, besar, semua pihak baik masyaraka masyarakatt maupun maupun pemerinta pemerintah h
3
sehar seharusn usnya ya ikut ikut serta serta dalam dalam usaha usaha penan penanggu ggulan langan gan "&, khusu khususny snya a dalam upaya pencegahan3.
4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
"ari berbagai penelitian epidemiologis sudah #elas terbukti bahwa insidensi "iabetes &elitus *"&+ meningkat menyeluruh di semua tempat di bumi bumi ini ini term termas asuk uk di Indo Indone nesi sia. a. Peni Pening ngka kata tan n insi inside dens nsii "& yang yang ekspon eksponen ensia siall ini tentu tentu akan akan diikut diikutii oleh oleh mening meningkat katny nya a kemung kemungkin kinan an ter#ad ter#adiny inya a kompli komplikas kasii kronik kronik "&. "&. erba erbagai gai peneli penelitia tian n prospe prospekti ktiff #elas #elas menun#ukan meningkatnya penyakit akibat penyumbatan pembuluh darah, baik mikro-askuar seperti retinopati dan nefropati maupun makro-askular seper seperti ti penya penyakit kit pembu pembuluh luh darah darah koron koroner er dan #uga #uga pembu pembuluh luh darah darah tungkai bawah . "iabetes "iabetes memberikan memberikan pengaruh pengaruh terhadap terhadap ter#adinya ter#adinya komplikas komplikasii kronik melalui adanya perubahan pada sistem -askular. Pada penyandang penyandang "& ter#adi berbagai macam perubahan biologis -askular dan perubahan' perubahan perubahan tersebut tersebut meningkatk meningkatkan an kemungki kemungkinan nan ter#adiny ter#adinya a komplikas komplikasii kronik "&. "engan demikian pegetahuan mengenai "& dan komplikasi -askularny -askularnya a baik mengenai mengenai mekanisme mekanisme ter#adiny ter#adinya, a, metode metode deteksi deteksi dini maupun strategi pengelolaannya men#adi penting untuk dimengerti dan diketahui.
5
II.1 DEFINISI &enurut American
Diabetes
Association
*!" *!"!+
3008,
"&
merupa merupaka kan n suatu suatu kelomp kelompok ok penya penyakit kit metabo metabolik lik denga dengan n karakt karakteris eristik tik hiperglikemia yang ter#adi karena kelainan sekresi insulin, ker#a insulin, atau kedua'duanya .
II.2 KLASIFIKASI )lasifikasi etiologi penyebab "& dibagi men#adi3 : . "& $ipe I "estru "estruksi ksi sel beta beta pankre pankreas as dan umumny umumnya a men#ur men#urus us ke defisi defisiens ensii insulin absolut *!utoimun 9 Idiopatik+ 3. "& $ipe II er-ariasi, er-ariasi, mulai yang dominan dominan resistensi resistensi insulin disertai disertai defisiensi defisiensi insuli insulin n relatif relatif sampai sampai yang yang domin dominan an defek defek sekres sekresii insuli insulin n disert disertai ai resistensi insulin 4. "& $ipe lain ain 2. "iabe "iabetes tes &elit &elitus us ;estas ;estasion ional al *"&;+ *"&;+
II.3 DIAGNOSIS )ecurigaan adanya "& perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan' keluhan sebagai berikut 3 : . )elu )eluha han n )la )lasi sik k ;e#ala ;e#ala berupa berupa 4P *poliuria, *poliuria, polidipsia polidipsia,, polifagia+ polifagia+ disertai disertai penuruna penurunan n berat badan yang tidak diketahui penyebabnya penyebabnya
6
3. )eluhan
(ika keluhan ditemukan pada penderita, langkah selan#utnya adalah dengan pemeriksaan kadar gula darah *-ena 9 perifer+ yang terdiri dari3 : . ;lukosa "arah Sewaktu *;"S+ 3. ;lukosa "arah Puasa *;"P+ 4. $es $oleransi ;lukosa /ral *$$;/+, dengan pemberian 58 gr glukosa setelah puasa *minimal 1 #am+ dan diperiksa kadar gula darah 3 #am kemudian.
"iagnosis "& tergantung dari hasil yang diperoleh, yaitu 3 : •
;"P$ ia setelah pemeriksaan didapatkan kadar ;"P 00'38 mg9d<
•
$oleransi ;lukosa $erganggu *$;$+ ila setelah pemeriksaan $$;/ didapatkan kadar glukosa darah 20' 77 mg9d<
•
"iabetes &elitus ◦
;e#ala klasik "& = ;"S > 300 mg9d<, dan atau
◦
;e#ala klasik "& = ;"P > 36 mg9d<, dan atau
◦
;e#ala klasik "& = $$;/ > 300 mg9d<
7
Bagan 1.
II.4 PENATALAKSANAAN $u#uan penatalaksanaan secara umum adalah meningkatnya kualitas hidup penyandang "&. $u#uan penatalaksanaan terdiri dari3 : . (angka Pendek Hilangnya keluhan dan tanda "&, mempertahankan rasa nyaman, dan tercapainya target pengendalian glukosa darah 3. (angka Pan#ang $ercegah ?
terhambatnya
progresi-itas
penyulit mikroangiopati,
makroangiopati, dan neuropati. $u#uan akhir pengelolaan adalah turunnya morbiditas dan mortalitas "&.
8
ntuk mencapai tu#uan tersebut perlu dilakukan pengendalian kadar glukosa darah, tekanan darah, berat badan, dan profil lipid melalui pengelolaan pasien secara holistik dengan menga#arkan perawatan mandiri dan perubahan perilaku. Pilar penatalaksanaan "& terdiri dari *+ edukasi@ *3+ terapi gizi medis@ *4+ latihan #asmani@ *2+ inter-ensi farmakologis. Penatalaksanaan "& dimulai dengan pengaturan makan dan latihan #asmani selama beberapa waktu *3'2 minggu+. !pabila kadar glukosa darah belum mencapai sasaran, dilakukan inter-ensi farmakologis dengan obat hipoglikemik oral */H/+ dan atau suntikan insulin 3. . Adukasi "& *$ipe 3+ umumnya ter#adi pada saat pola gaya hidup dan perilaku telah
terbentuk
dengan mapan. ntuk
mencapai keberhasilan
perubahan perilaku, dibutuhkan edukasi yang komprehensif dan upaya peningkatan moti-asi 3. $erapi ;izi &edis *"iet+ %ara menentukan #umlah kalori yang dibutuhkan pada penyandang "& dapat dihitung dari perhitungan berat badan ideal *I+ dengan rumus rocca : BBI = (TB dalam m ! 1""# $ %"& BPria dengan $ C 60 cm dan wanita dengan $ C 80 cm tidak dikali 70 B normal #ika ideal = 0, kurus #ika C ideal ' 0, gemuk #ika > ideal = 0
Daktor'faktor yang menentukan kebutuhan kalori antara lain : •
(enis )elamin
: E Pria sebesar 40 kal9kg I E anita sebesar 38 kal9kg I
9
•
mur
: E 20'87 th *'8+ E 60'67 th *'0+ E > 50 th *'30+
•
!kti-itas fisik
: E Istirahat *=8+ E Fingan *=0+ E Sedang *=30+ E erat *=40+
•
erat badan
: E )urus *=30+ E ;emuk *'30+
•
Stres metabolik
: =0'40
*infeksi, operasi, stroke+ •
)ehamilan $& I
: =400 kal
•
)ehamilan $& III ?
: =800 kal
&enyusui
)omposisi makanan yang diberikan terdiri dari : •
)arbohidrat 88'68 *60+ total asupan energi * gr G 2 kal+
•
Protein 0'30 *30+ total asupan energi * gr G 2 kal+
•
•
"itambah alternatif.
pemberian
natrium
*garam+,
serat,
dan
pemanis
10
&akanan se#umlah kalori tersebut di atas dibagi dalam 4 porsi besar untuk makan pagi *30+, siang *40+, dan sore *38+, serta 3'4 porsi makanan ringan *0'8+ di antaranya. 4.
Insulin sekretagog : Sulfonilurea *;libenklamid, ;limepirid, ;likuidon+ dan ;linid *Fepaglinid+
•
Penambah sensiti-itas terhadap insulin : iguanid *&etformin+, $iazolidinedion *Fosiglitazon+
•
Penghambat glukoneogenesis : iguanid *&etformin+
•
Penghambat absorbsi glukosa intestinal 9 penghambat ' glukosidase : !carbose
b. Insulin •
Insulin ker#a cepat *rapid acting insulin+ : Humalog, !pidra, Jo-orapid
•
Insulin
ker#a
Humulin F
pendek
*short
acting
insulin+
:
!ctrapid,
11
•
Insulin
ker#a
menengah
*intermediate
acting
insulin+
:
Insulatard, Humulin J •
Insulin ker#a pan#ang *long acting insulin+ :
•
Insulin campuran tetap, ker#a pendek dan menengah *premiKed insulin+ : Humalog &iK 38, Jo-omiK, &iKtard, Humulin 40950
c. $erapi kombinasi */H/ dan Insulin+
12
Ta'l 1. /bat Hipoglikemik /ral */H/+
13
Ta'l 2. Insulin eksogen berdasarkan waktu ker#a *time course of action+
II.) KO*PLIKASI DIABETES *ELITUS )omplikasi "& dibagi men#adi 3, yaitu 3 : A. K+m,l-a/- A0 D-a'/ *l-0/ . )etoasidosis "iabetik *)!"+ 3. Hiperosmolar Jon')etotik *H/J)+ 4. Hipoglikemia
14
B. K+m,l-a/- K+n- D-a'/ *l-0/ . &ikroangiopati •
Fetinopati diabetik
•
Jefropati diabetik
3. &akroangiopati •
Pembuluh darah otak 9 PP"/ *cerebro vascular disease 9 %L"+
•
Pembuluh darah #antung *penyakit #antung koroner diabetik+
•
Pembuluh darah tepi * peripheral arterial disease 9 P!"+ : ulkus kaki 9 gangren diabetikum
4. Jeuropati *termasuk resiko ter#adinya ulkus kaki 9 gangren diabetikum+
II. PATOFISIOLOGI TEJADIN5A KO*PLIKASI KONIK DIABETES *ELITUS (ika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, "& akan menyebabkan ter#adinya berbagai komplikasi kronik, baik mikroangiopati maupun makroangiopati. !danya pertumbuhan sel dan #uga kematian sel yang tidak
normal merupakan
dasar
ter#adinya
komplikasi kronik "&.
Perubahan dasar 9 disfungsi tersebut terutama ter#adi pada endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah, maupun pada sel mesangial gin#al. Semuanya menyebabkan perubahan pada pertumbuhan dan kesintasan sel, yang kemudian pada gilirannya akan menyebabkan ter#adinya komplikasi -askular diabetes.
15
(aringan kardio-askular, demikian #uga #aringan lain yang rentan terhadap ter#adinya komplikasi kronk "& *#aringan saraf, sel endotel pembuluh darah, dan sel retina serta lensa+ mempunyai kemampuan untuk memasukkan glukosa dari lingkungan sekitar ke dalam sel tanpa memerluka insulin *insulin independent +, agar dengan demikian #aringan yang sangat penting tersebut akan diyakinkan mendapat cukup pasokan glukosa sebeum glukosa tersebut dipakai untuk energi di otot maupun untuk kemudian disimpan sebagai cadangan lemak. $etapi pada keadaan hiperglikemia kronik, tidak cukup ter#adi down regulation dari sistem transportasi glukosa yang non-insulin dependent ini, sehingga sel akan keban#iran masuknya glukosa@ suatu keadaan yang disebut sebagai hiperglisolia. Hiperglisolia kronik akan mengubah homeostasis biokimiawi sel tersebut yang kemudian berpotensi untuk ter#adinya perubahan dasar terbentuknya komplikasi kronik "&, yang meliputi beberapa #alur biokimiawi, seperti : . (alur Feduktosa !ldosa 9 Poliol Pada #alur ini, oleh enzim reduktosa aldosa, glukosa akan diubah men#adi sorbitol dan kemudian akan dioksidasi men#adi fruktosa. Sorbitol dan fruktosa bersifat sangat hidrofilik, akibatnya ter#adi akumulasi poliol interseluler dan sel akan membengkak akibat masuknya air ke dalam sel karena proses osmotik. Sebagai akibat lain keadaan tersebut, akan ter#adi pula imbalans ionik dan imbalans metabolit yang secara keseluruhan akan mengakibatkan ter#adinya
16
kerusakan sel terkait. $er#adinya hiperglisolia melalui #aur sorbitol ini #uga memberikan pengaruh pada beberapa #alur lain seperti ter#adinya glikasi non'enzimatik intraseluler dan akti-asi protein kinase %. 3. (alur Pembentukan Produk !khir ;likasi
meningkatnya
endotelin
dan
menurunnya
e'J/S.
Peningkatan P)% akan menyebabkan proliferasi sel otot polos serta menurunkan akti-itas fibrinolisis. Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan'perubahan yang selan#utnya akan mengarah kepada proses angiopati diabetik.
17
2. (alur Stres /ksidatif Stres oksidatif ter#adi #ika ada peningkatan pembentukan radikal bebas. !danya
peningkatan
stress oksidatif pada penyandang
diabetes akan menyebabkan ter#adinya proses autooksidasi glukosa dan berbagai substrat lain seperti asam amino dan lipid serta proses glikasi protein. Selan#utnya akan memberikan pengaruh terhadap sel endotel
pembuluh
darah
yaitu
dengan
ter#adinya
peroksidasi
membrane lipid, akti-asi faktor transkripsi *JD'k+, peningkatan oksidasi <"<, dan kemudian #uga pembentukan produk glikasi lan#ut.
Proses selan#utnya setelah berbagai #alur biokimiawi yang mungkin berperan pada pembentukan komplikasi kronik "& melibatkan berbagai proses patobiologik seperti proses inflamasi, prokoagulasi, dan sistem rennin'angiotensin. PP!F #uga dikatakan mungkin terlibat pada proses patobiologik ter#adinya komplikasi kronik "& . . Inflamasi !kti-asi #alur aldosa reduktase 9 poliol *hiperglisolia+, terbentuknya produk akhir glikasi lan#ut *!;As+, akti-asi P)%, dan stress oksidatif akan menyebabkan ter#adinya disfungsi endotel, mengganggu dan mengubah sifat berbagai protein penting dan kemudian akan memacu terbentuknya sitokin proinflamasi serta faktor pertumbuhan seperti $;D' dan LA;D. Prototipe petanda adanya proses inflamasi yaitu
18
%FP dan JD'k #uga #elas meningkat seiring dengan meningkatnya kadar !c. 3. Peptida Lasoaktif Insulin sebagai peptide yang mengatur kadar glukosa darah dapat memfasilitasi ter#adinya proliferasi sel seperti endotel dan sel otot polos pembuluh darah. Pada keadaan resistensi insulin dengan adanya hiperinsulinemia pengaruh insulin untuk ter#adinya -asodilatasi akan menurun akibat inakti-asi J/. Peptida -asoaktif yang lain !ngiotensin II dikenal berperan pada pathogenesis ter#adinya pertumbuhan abnormal
pada
#aringan
kardio-askular
dan
#aringan
gin#al.
Penghambatan ker#a !ngiotensin II memakai !%A'I atau !F terbukti dapat mengurangi kemungkinan ter#adinya penyakit kardio-askular. 4. Prokoagulan Setelah ter#adi akti-itas P)% akan ter#adi penurunan fungsi fibrinolisis dan
keadaan
terhadap
hiperglikemia
pengaturan
menyebabkan
berbagai
macam
ter#adinya
fungsi
gangguan
trombosit
yang
menyebabkan ter#adinya keadaan prokoagulasi *aterogenesis+ dan kemungkinan penyumbatan pembuluh darah. 2. PP!F Akspresi PP!F didapatkan pada berbagai #aringan -askular dan berbagai kelainan -askular terutama pada sel otot polos, endotel, dan monosit.
19
Setelah melihat berbagai kemungkinan #alur mekanisme ter#adinya komplikasi kronik "& serta selan#utnya keterlibatan berbagai proses patobiologik lain, tampak bahwa yang terpenting pada pembentukan dan kemudian lebih lan#ut progresi komplikasi -askular diabetes adalah hiperglikemia, resistensi insulin, sitokin, dan substrat -asokatif. $ampak pula bahwa apapun #alur mekanisme yang ter#adi dan proses lain yang terlibat yang
terpenting adalah adanya
hiperglikemia
kronik dan
selan#utnya peningkatan glukosa sitosolik *hiperglisolia+ . "ipandang dari sudut histokimia, penebalan pembuluh darah kecil disertai oleh peningkatan penimbunan glikoprotein. Selain itu, karena senyawa kimia dari membran dasar dapat berasal dari glukosa, maka hiperglikemia menyebabkan bertambahnya kecepatan pembentukan sel' sel membran dasar. &akroangiopati diabetik mempunyai gambaran histopatologis berupa aterosklerosis. ;abungan dari gangguan biokimia yang disebabkan karena insufisiensi insulin dapat men#adi penyebab #enis penyakit -askular ini. ;angguan ini berupa *+ penimbunan sorbitol dalam intima -askular@ *3+ hiperlipoproteinemia *dislipidemia+@ *4+ kelainan pembekuan darah. Pada akhirnya makroangiopati diabetik ini akan mengakibatkan penyumbatan dan insufisiensi -askular baik arteria'arteria perifer dan arteri besar seperti aorta dan arteri koronaria4.
A. ETINOPATI DIABETIK Fetinopati diabetik merupakan penyebab kebutaan paling sering ditemukan pada usia dewasa antara 30 sampai 52 tahun. Pasien "&
20
memiliki resiko 38 kali lebih mudah mengalami kebutaan dibanding non' diabetes. Fesiko mengalami retinopati diabetik meningkat se#alan dengan lamanya diabetes. Pada waktu di diagnosis "& tipe , retinopati diabetik hanya ditemukan pada kurang dari 8 pasien, namun setelah 30 tahun lebih dari 70 pasien sudah menderita retinopati diabetik. Pada waktu di diagnosis "& tipe 3, sekitar 38 pasien sudah menderita retinopati diabetik non'proliperatif, namun setelah 30 tahun pre-alensi retinopati diabetik meningkat men#adi lebih dari 60. a# Pa+6-/-+l+gPenyebab retinopati diabetik sampai saat ini belum diketahui secara pasti, namun keadaan hiperglikemia yang berlangsung lama dianggap sebagai faktor resiko utama. !da 4 proses biokimiawi yang ter#adi pada hiperglikemia yang diduga berkaitan dengan dengan timbulnya retinopati diabetik yaitu #alur poliol, glikasi non'enzimatik, dan pembentukan protein kinase % *P)%+. Fetina merupakan suatu struktur berlapis ganda dari fotoreseptor dan sel saraf. )esehatan dan akti-itas metabolisme retina sangat tergantung dari #aringan kapiler retina. )elainan dasar dari berbagai bentuk retinopati diabetik terletak pada kapiler retina tersebut. "inding kapiler retina terdiri dari 4 lapisan sel dari luar ke dalam yaitu sel perisit, membran basalis, dan sel endotel. Sel perisit berfungsi mempertahankan struktur kapiler, mengatur kontraktilitas, membantu mempertahankan fungsi barier dan transportasi kapiler, serta mengendalikan proliferasi sel endotel.
&embran
basalis
berfungsi
sebagai
barier
dengan
21
mempertahankan permeabilitas kapiler agar tidak ter#adi kebocoran. Sel endotel saling berkaitan erat satu sama lain dan bersama'sama dengan matriks ekstrasel dari membran basalis membentuk barier yang bersifat selektif terhadap beberapa #enis protein dan molekul kecil. Perubahan histopatologis kapiler
retina pada retinopati diabetic dimulai
dari
penebalan membrane basalis, hilangnya perisit, dan proliferasi endotel dimana pada keadaan lan#ut perbandingan antara sel endotel dan sel perisit dapat mencapai 0: *normal :+ . Patofisiologi retinopati diabetik melibatkan 8 proses dasar yang ter#adi di tingkat kapiler, yaitu : . Pembentukan mikroaneurisma. 3. Peningkatan permeabilitas pembuluh darah. 4. Penyumbatan pembuluh darah. 2. Proliferasi pembuluh darah baru *neo-askularisasi+ dan #aringan fibrosa di retina. 8. )ontraksi dari #aringan fibrosis kapiler dan #aringan -itreus. Penyumbatan dan hilangnya perfusi *non'perfusion+ menyebabkan iskemia retina sedangkan kebocoran dapat ter#adi pada semua komponen darah. )ebutaan akibat retinopati diabetik dapat ter#adi melalui beberapa mekanisme berikut : . Adema makula atau non'perfusi kapiler. 3. Pembentukan pembuluh darah baru *neo-askuarisasi+ pada retinopati diabetik proliferatif dan kontraksi #aringan fibrosis menyebabkan ablasio retina.
22
4. Jeo-askularisasi #uga menimbulkan perdarahan pre'retina dan -itreus. 2. Pembentukan pembuluh darah baru dapat menimbukan glaukoma. Perdarahan
adalah
bagian
dari
stadium
retinopati
diabetik
proliferatif dan merupakan penyebab utama dari kebutaan permanen. Selain itu, kontraksi dari #aringan fibro-askular yang menyebabkan ablasio retina #uga merupakan salah satu penyebab kebutaan pada retinopati diabetik proliferatif . '# D-agn+/-/ Dan Kla/-6-a/"iagnosis retinopati diabetik didasarkan atas hasil pemeriksaan funduskopi. Pemeriksaan dengan Fundal Fluoerescein Angiography *DD!+ merupakan metode diagnosis yang paling dipercaya. )lasifikasi retinopati diabetik didasarkan atas beratnya perubahan mikro-askular retina dan ada atau tidaknya pembentukan pembuluh darah baru. Early retament Diabetic Retinopathy !tudy Reseach Group *A$"FS+ membagi retinopati diabetik
atas
non'proliferatif
dan
proliferatif.
Fetinopati
diabetic
digolongkan sebagai retinopati diabetik non'proliferatif *F"JP+ apabila hanya ditemukan perubahan mikro-askular dalam retina yang dapat berupa mikroaneurisma atau kelainan intraretina yang disebut intra-retinal microvascular abnormalities *IF&!+ akibat peningkatan permeabilitas kapiler. Penyumbatan kapiler akan menimbulkan hambatan perfusi yang secara klinik ditandai dengan perdarahan, kelainan -ena, dan IF&!. Iskemia retina akibat hambatan perfusi akan merangsang proliferasi pembuluh darah baru *neo-askularisasi+ yang merupakan tanda khas retinopati diabetik proliferatif *F"P+.
23
Ta'l 3. )lasifikasi retinopati diabetik menurut A$"FS # Pnaala/anaan Pencegahan dan pengobatan retinopati diabetik merupakan upaya yang harus dilakukan secara bersama untuk mencegah atau menunda timbulnya retinopati dan #uga untuk memperlambat pemburukan retinopati. $u#uan utama pengobatan retinopati diabetik ialah untuk mencegah ter#adinya
kebutaan
permanen.
Pendekatan
multidisiplin
dengan
melibatkan ahli diabetes, perawat educator, ahli gizi, spesialis mata, optometris, dan dokter umum akan memberi harapan bagi pasien untuk mendapatkan
pengobatan yang optimal sehingga kebutaan dapat
dicegah. )ontrol glukosa darah yang baik merupakan dasar dalam mencegah timbulnya retinopati diabetik atau memburuknya retinopati
24
diabetik yang sudah ada. &etode pencegahan dan pengbatan retinopati diabetik saat ini meliputi : . )ontrol glukosa darah. 3. )ontrol tekanan darah. 4. !blasi kelen#ar hipofisis ,melalui pembedahan atau radiasi *#arang dilakukan+. 2. Dotokoagulasi dengan sinar laser. a. Dotokoagulasi panretinal untuk F"P atau glaukoma neo-askular. b. Dotokoagulasi fokal untuk edema macula. 8. Litrektomi untuk perdarahan -itreus atau ablasio retina. Pasien "& dengan retina normal atau F"JP minimal perlu diperiksa
setiap
tahun.
Pasien
F"JP
dera#at
sedang
dengan
mikroaneurisma, perdarahan yang #arang, atau ada eksudat keras tetapi tidak disertai edema makula perlu pemeriksaan ulang setiap 6'3 bulan karena sering progresif . d# P+gn+/-/ Pasien F"JP minimal dengan hanya ditandai mikroaneurisma memiliki prognosis yang baik. Pasien yang tergolong F"JP sedang tanpa disertai edema macula perlu pemeriksaan ulang setiap 6'3 bulan karena sering progresif. Pasien F"JP ringan sampai sedang dengan edema makula memiliki resiko besar berkembang men#adi edema makula yang secara klinik signifikan dan harus diterapi fotokoagulasi. Pasien F"JP berat memiliki resiko tinggi men#adi F"P. Pasien dengan F"P resiko tinggi harus segera diterapi dengan fotokoagulasi .
25
B. NEFOPATI DIABETIK Pada umumnya nefropati diabetik didefinisikan sebagai sindrom klinis pada pasien "& yang ditandai dengan albuminuria menetap *> 400 mg932 #am atau > 300 ug9menit+ pada minimal 3 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 4 sampai 6 bulan. "i !merika dan Aropa, nefropati diabetik merupakan penyebab utama gagal gin#al terminal . a# Pa+6-/-+l+gHiperfiltrasi
masih
dianggap sebagai
awal
dari
mekanisme
patogenik dalam la#u kerusakan gin#al. Hiperfiltrasi akan menyebabkan sklerosis dari nefron dalam gin#al. &ekanisme ter#adinya hiperfiltrasi *peningkatan la#u filtrasi glomerolus+ pada nefropati diabetik ini masih belum #elas benar, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol oleh
aferen oleh
efek
yang tergantung glukosa.
Afek
langsung
hiperglikemia menyebabkan ter#adinya rangsangan hipertrofi sel dan sintesis matriks ekstraseluler. Hiperglikemia kronik dapat menyebabkan ter#adinya
glikasi
non'enzimatik
asam
amino
dan
protein,
dan
menyebabkan terbentuknya !;As yang berperan dalam penarikan sel'sel mononuklear, hipertrofi sel, sintesa matriks ekstraseluler, serta inhibisi sintesis J/. Proses ini akan ter#adi terus berlan#ut sampai ter#adi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis tubulo'interstitial. Hipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan gin#al, #uga akan mendorong sklerosis pada gin#al pasien diabetes. "iperkirakan bahwa hipertensi pada "&
terutama disebabkan oleh
26
spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerolus. Secara ringkas faktor'faktor etiologis timbulnya penyakit gin#al diabetik adalah : •
)urang terkendalinya kadar gula darah *;"P > 20'60 mg9d<@ !% > 5'1+.
•
Daktor'faktor genetis.
•
)elainan hemodinamik *peningkatan aliran darah gin#al dan
•
Hipertensi sistemik.
•
Sindroma resistensi insulin.
•
)eradangan 9 Inflamasi.
•
Perubahan permeabilitas pembuluh darah.
•
•
!supan protein berlebih. ;angguan metabolik *kelainan
metabolism poliol,
pembentukan
!;As+. •
Pelepasan growth factors.
•
)elainan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein.
•
)elainan struktural
*hipertrofi glomerolus, ekspansi mesangium,
penebalan membran basalis glomerolus+. •
;angguan ion pumps.
•
Hiperlipidemia.
•
!kti-asi P)%. Secara histo'patologis, gambaran utama yang tampak adalah :
27
•
Peningkatan material matriks mesangium.
•
Penebalan membran basalis glomerous.
•
Hialinosis arteriol aferen dan eferen.
•
Penebalan membran basalis tubulus.
•
•
!trofi tubulus. Dibrosis interstitial.
'# D-agn+/-/ Dan Kla/-6-a//leh &ogensen, per#alanan penyakit serta kelainan gin#al pada "& dibagi men#adi 8 tahapan.
!AF G !lbumin AKcretion Fate@
Ta'l 4. $ahapan nefropati diabetik oleh &ogensen &ikroalbuminuria umumnya didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 40 mg9hari dan dianggap sebagai prediktor penting untuk timbulnya
nefropati
pemeriksaan
diabetik.
berturut'turut
"iagnosis ditegakkan #ika 3 dalam
4
bulan
menun#ukkan
dari 4 adaya
mikroalbuminuria. !da beberapa kondisi yang berhubungan dengan mikroalbuminuria antara lain nefropati diabetik, penyakit kardio-askular, hipertensi,
dan
hiperlipidemia.
/leh
karena
itu
#ika
ditemukan
28
mikroalbuminuria
maka
perlu
dilakukan
pemeriksaan'pemeriksaan
lan#utan lain. # Pnaala/anaan Pada saat didiagnosa "&, kemungkinan adanya penurunan fungsi gin#al
harus
diperiksa.
American
Diabetes
Association
*!"!+
mengan#urkan pemantauan fungsi gin#al dengan pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kreatinin serum dan klirens kreatinin. ntuk mempermudah e-aluasi, J)D mengan#urkan perhitungan la#u filtrasi glomerolus dengan menggunakan rumus dari %ockroft';ault yaitu : Kl-n/ Ka-n-n7 = (14" ! 0m0# $ 'a 'adan (g# $ "89) (:an-a# ;2 $ a-n-n /0m B
$atalaksana nefropati diabetik tergantung pada tahapan'tahapan apakah masih normoalbuminuria, sudah ter#adi mikroalbuminuria, atau makroalbuminuria. Pada prinsipnya, pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui : . Pengendalian gula darah *olahraga, diet, obat anti diabetes+. 3. Pengendalian tekanan darah *diet rendah garam dan obat anti' hipertensi+. 4. Perbaikan fungsi gin#al *diet rendah protein, pemberian !%A'I, dan !F+. 2. Pengendalian faktor'faktor ko'morbiditas lain *profil lipid, obesitas, dll+. $erapi non'farmakologis berupa gaya hidup yang sehat meliputi olahraga rutin, diet, menghentikan rokok dan konsumsi alkohol. "iet
29
rendah garam *2'8 gr9hr+ dan rendah protein hingga 0,1 gr9kg9hr. Pada pasien yang penurunan fungsi gin#alnya ber#alan terus, maka saat 6 mg9dl+ dian#urkan untuk memulai hemodialisis.
<. NEUOPATI DIABETIK Jeuropati diabetik merupakan salah satu komplikasi kronis yang paling sering ditemukan pada "&. Fesiko yang dihadapi pasien "& dengan neuropati diabetik antara lain ialah infeksi berulang, ulkus yang tidak sembuh'sembuh, dan amputasi #ari 9 kaki. )ondisi inilah yang menyebabkan bertambahnya biaya pengobatan pasien "& dengan neuropati diabetik. "alam konferensi neuropati perifer pada bulan februari 711 di San !ntonio, disebutkan bahwa neuropati diabetik adalah istiah deskriptif yang menun#ukkan adanya gangguan baik klinis maupun subklinis yang ter#adi pada "& tanpa penyebab neuropati perifer yang lain. ;angguan neuropati ini termasuk manifestasi somatik dan atau otonom dari sistem saraf perifer. !ngka ke#adian dan dera#at keparahan sesuai dengan usia, lama menderita "&, kendali glikemik, dan fluktuasi kadar glukosa darah se#ak diketahui "&. a# Pa+6-/-+l+gProses ke#adian neuropati diabetik berawal dari hipergikemia berkepan#angan yang berakibat ter#adinya peningkatan akti-itas #alur poliol, akti-asi protein kinase % *P)%+, sintesis advance glycosilation end
30
products *!;As+, dan pembentukan radikal bebas. !kti-asi berbagai #alur tersebut beru#ung pada kurangnya -asodilatasi, sehingga aliran darah ke saraf menurun dan bersama rendahnya mioinositol dalam sel ter#adilah neuropati diabetik. !kti-asi #alur poliol akibat hiperglikemia mengakibatkan akumulasi sorbitol dan fruktosa dalam sel saraf sehingga menyebabkan keadaan hipertonik intraseluler sehingga mengakibatkan edema saraf. Peningkatan sintesis sorbitol #uga mengakibatakan terhambatanya mioinositol masuk ke dalam sel saraf dan menimbulkan stress osmotic yang akan merusak mitokondria dan menstimulai protein kinase % *P)%+ sehingga ter#adi penekanan terhadap Ja')'!$Pase yang berakibat peningkatan kadar Ja intraselular yang berlebihan dan gangguan transduksi sinyal pada saraf . Hiperglikemia yang berkepan#angan #uga akan menyebabkan terbentuknya !;As yang sangat toksik dan merusak semua protein tubuh termasuk sel saraf. Produksi radikal bebas oksidatif yang disebut reactive o"ygen
species
*F/S+
akibat
hipergikemia
dapat
menyebabkan
kerusakan endotel -askuler dan menetralisasi nitric o"ide *J/+ yang berefek menghalangi -asodilatasi mikro-askular sehingga menyebabkan berkurangnya aliran darah saraf dan peningkatan resistensi -ascular, stasis aksional, edema, dan demielinisasi saraf akibat iskemia akut . Suatu penelitian menun#ukkan bahwa penyandang "& #uga memiliki complement fi"ing antisciatic nerve antibodies dan antineural antibodies pada serum yang merupakan antibodi yang berperan pada
31
patogenesis neuropati diabetik, serta adanya penumpukan antibody dan komplemen pada saraf yang memperlihatkan kemungkinan peran proses imun pada patogenesis neuropati diabetic. "an #uga pada penyandang "& ter#adi penurunan kadar ner-e growth factor *J;D+ yang diperlukan untuk mempercepat dan mempertahankan pertumbuhan saraf . '# D-agn+/-/ Dan Kla/-6-a/Secara umum neuropati diabetik bergantung pada 3 hal, pertama menurut per#alanan penyakitnya *lama menderita "&+ dan kedua menurut #enis serabut saraf yang terkena lesi. . &enurut per#alanan penyakitnya : a. Jeuropati fungsional 9 subklinis ;e#ala muncul akibat perubahan biokimiawi dan pada fase ini masih bersifat re-ersible b. Jeuropati struktural 9 fungsional ;e#ala timbul akibat kerusakan struktural serabut saraf dan pada fase ini masih ada komponen yang re-ersible c. )ematian neuron 9 tingkat lan#ut Pada fase ini ter#adi kematian neuron dan sudah bersifat irre-ersibel. )erusakan umumnya dimulai dari distal ke proksimal. 3. &enurut #enis serabut saraf yang terkena lesi : a. Jeuropati
difus
*polineuropati
sensori'motor
simetris
distal,
neuropati otonom, dan neuropati lower limb motor simetris proksimal 9 amiotropi+
32
b. Jeuropati
fokal
*neuropati cranial, radikulopati 9
pleksopati,
entrapment neuropati+
)lasifikasi di atas didasarkan pada anatomi serabut saraf perifer. &anifestasi klinis bergantung dari #enis serabut saraf yang mengalami lesi *sensorik, motorik, atau otonom+ yang dapat berupa kesemutan@ kebal@ tebal@ mati rasa@ nyeri seperti ditusuk, disobek, ditikam, rasa terbakar, hiperalgesia, alodinia, nyeri yang men#alar@ dll. Polineuropati sensori'motor distal
atau
distal
symethrical
sensorymotor
polyneurpathy
*"PJ+
merupakan #enis kelainan yang paling sering ter#adi yang ditandai dengan berkurangnya fungsi sensorik secara progresif dan fungsi motorik *lebih #arang+ yang berlangsung pada bagian distal yang berkembang ke arah proksimal. $erserangnya sistem saraf otonom dapat dapat disertai diare nokturnal, keterlambatan pengosongan lambung *gastropati+, hipotensi postural, dan impotensi *disfungsi ereksi+ 4. Pre-alensi disfungsi ereksi pada penyandang "& tipe 3 lebih dari 0 tahun cukup tinggi. "isfungsi ereksi adalah ge#ala utama yang ter#adi dan menimpa 50 pria penderita diabetes diikuti dengan rendahnya minat atau gairah seksual sebanyak 64. &ekanisme ter#adinya disfungsi ereksi menurut Hilsted dan
33
kecenderungan untuk mengalami disfungsi seksual. Penelitian yang melibatkan sebanyak 488 pria penderita diabetes type 3 diatas usia 40 tahun dan menemukan 5 diantaranya memiliki kadar testosteron yang rendah, sementara 38 diantaranya memiliki kadar testosteron yang berada
di
MperbatasanM.
"isfungsi
ereksi
sering
men#adi
sumber
kecemasan penyandang diabetes, tetapi #arang disampaikan kepada dokter 2,8. # Pnaala/anaan Strategi pengelolaan pasien "& dengan keluhan neuropati diabetik dibagi men#adi : . "iagnosis sedini mungkin "iagnosis neuropati perifer diabetik dari anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pada e-aluasi tahunan perlu dilakukan pengka#ian terhadap : a. Fefleks motorik. b. Dungsi serabut saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit sperti tes rasa getar *biotesiometer+ dan rasa tekan *estesiometer+. c. Dungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu. d. Alektromiografi *A&;+ untuk mengetahui lebih awal adanya gangguan hantar saraf. 3. )endali glikemik dan perawatan kaki sebaik'baiknya.
34
perlu di#aga kebersihan kulit, hindari trauma kaki seperti sepatu yang sempit, dan cegah trauma berulang pada neuropati kompresi. 4. Pengendalian keluhan neuropati 9 nyeri neuropati diabetik setelah strategi kedua diker#akan. ntuk mencegah timbulnya atau berlan#utnya komplikasi kronik "& termasuk neuropati diabetik, dapat digunakan terapi medikamentosa. Saat ini sedang diteliti penggunaan obat'obat yang berperan pada proses timbulnya komplikasi kronik diabetes, yaitu : •
!ldose reductase inhibitor@ untuk menghambat penimbunan sorbitol dan fruktosa
•
•
•
!ce inhibitor Jeurotropin *ner-e growth factor+ !lpha lipoid acid@ suatu antioksidan kuat
•
Protein kinase % *P)%+ inhibitor
•
;angliosides@ merupakan komponen utama membran sel
•
;amma linoleic acid *;
•
•
!minoguanidin@ menghambat pembentukan !;As Human intra-enous immunoglobulin *ILI;+@ memperbaiki gangguan neurologik akibat gangguan imun ntuk mengatasi berbagai keluhan nyeri, pedoman pengelolaan
yang dian#urkan adalah : •
JS!I" *Ibuprofen 2 K 600 mg9hr@ Sulindac 3 K 300 mg9hr+
35
•
!ntidepresan $risiklik *!mitriptilin atau Jortriptilin K 80'80 mg malam hari@ Imipramin K 00 mg9hr@ ParoKetine 20 mg9hr+
•
!ntikon-ulsan *;abapentin 4 K 700 mg9hr@ %arbamazepin 2 K 300 mg9hr+
•
•
!ntiaritmia *&eKilletin 80'280 mg9hr+ $opikal *%apsaicin 0,058 2K9hr@ Dlufenazin 4 K mg9hr@ trans cutaneous electrical nerve stimulation+. Selain itu #uga diberikan edukasi pada pasien tentang penyakit
yang dideritanya dan pengelolaan nyeri neuropati diabetik. Perlu pen#elasan tentang bahaya kurang atau hilangnya sensasi rasa di kaki, perlunya pemeriksaan kaki pada setiap pertemuan dengan dokter, dan pentingnya e-aluasi secara teratur terhadap kemungkinan timbulnya neuropati diabetik pada "&4. ntuk kasus disfungsi ereksi, pengobatan lini pertama adalah terapi psikoseksual dan obat oral antara lain sildenafil *Liagra + dan -ardenafil. Pada penyandang "& dengan kadar testosteron yang rendah dan tidak responsif dengan Liagra dapat men#alani terapi testosteron pengganti2,8.
D. PEN5AKIT PEEDAAN DAAH OTAK (PPDO# PADA DIABETES *ELITUS !ngka ke#adian penyakit diabetes terus mengalami peningkatan se#alan dengan perubahan gaya hidup, di antaranya dalam konsumsi #enis makanan. ila diabaikan, penyakit ini #uga bisa menyebabkan munculnya
36
penyakit lain, seperti stroke. $ak heran bila #umlah penderita stroke pun terus meningkat. !ngka ke#adian stroke dunia diperkirakan 300 per 00.000 penduduk dalam setahun. "i negara ma#u, stroke merupakan penyebab kematian ketiga setelah kanker dan penyakit #antung koroner, akan tetapi merupakan penyebab kecacatan tertinggi. "iperkirakan 800.000 penduduk !merika Serikat menderita stroke untuk pertama kalinya setiap tahun dan 80.000 orang di antaranya meninggal, di mana frekuensi stroke iskemik adalah 64 persen dan stroke hemoragik 45 persen. Sedangkan di Indonesia, berdasarkan S)F$ 778, stroke merupakan salah satu penyebab kematian dan kecacatan yang utama dan diperkirakan 800.000 penduduk terkena serangan stroke setiap tahunnya 6. Stroke merupakan istilah klinis PP"/ *Penyakit Peredaran "arah /tak+ atau #erebrovascular Disease *%L"+ yang ditandai dengan timbulnya kelainan fungsi otak secara mendadak, menetap, serta mempunyai kecenderungan memburuk, bahkan kematian dalam kurun waktu 32 #am pertama. disebabkan oleh penumpukan lemak pada dinding dalam pembuluh darah otak.
37
dengan ge#ala defisit neurologis yang berlangsung dalam beberapa menit dan kemudian menghilang. (ika ge#ala tidak membaik dalam beberapa menit, maka selan#utnya akan dapat menyebabkan stroke. Stroke merupakan suatu manifestasi akhir dari kelainan'kelainan patologik pada pembuluh darah yang prosesnya
bertahap dimulai #auh sebelum
ter#adinya serangan stroke 6,5. $erapi !spirin 58'60 mg9hari dapat diberikan sebagai strategi pencegahan
sekunder
untuk
mengurangi
ke#adian
stroke
pada
penyandang diabetes yang mempunyai faktor resiko kardio-askular termasuk pasien dengan usia >20 tahun yang memiliki riwayat keluarga penyakit kardio-askular dan kebiasaan merokok, menderita hipertensi, dislipidemia,
atau
albuminuria.
$erapi
kombinasi
aspirin
dengan
antiplatelet lain dapat dipertimbangkan pembriannya pada pasien yang memiliki resiko sangat tinggi4,5.
E. PEN5AKIT JANTUNG KOONE DIABETIK Penyebab kematian dan kesakitan utama pada pasien "& adalah penyakit #antung koroner *P()+, yang merupakan salah satu penyulit makro-askular pada "&. Penyulit makro-askular ini bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ'organ -ital *#antung dan otak+. a# Pa+6-/-+l+g"asar ter#adinya peningkatan resiko P() pada pasien "& belum diketahui secara pasti. "ari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa:
38
. !ngka ke#adian ateroslerosis lebih tinggi pada pasien "& dibanding populasi non'"&. 3. Pasien "& mempunyai resiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis, dan peningkatan respon inflamasi. 4. Pada pasien "& ter#adi glikosilasi protein yang akan mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah. Semua faktor resiko yang memperberat P() *hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemia, hiperamilinemia, dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi serta hiperhomosisteinemia+ dapat ter#adi pada suatu indi-idu dan merupakan suatu kumpulan ge#ala yang dikenal dengan istilah
sindrom
resistensi
insulin atau
sindrom
metabolik .
aterosklerosis pada pasien "& dapat ter#adi akibat : . Hiperglikemia Hiperglikemia kronik menyebabkan disfungsi endotel melalui berbagai mekanisme antara lain : •
;likosilasi
non
enzimatik
dari
protein
yang
menyebabkan
perubahan sifat antigenik dari protein dan perubahan tekanan intra-askular akibat gangguan kesimbangan J/ dan P;. •
•
!kti-asi P)% yang akan menghambat produksi J/. /-erekspresi growth factors yang meningkatkan proliferasi endotel dan
otot
polos
pembuluh
darah
sehingga
akan
ter#adi
neo-askularisasi. •
Sintesis
"!;
yang
meningkatkan
memodulasi ter#adinya -asokonstriksi.
akti-itas
P)%
sehingga
39
•
Stres oksidatif dan peningkatan small dense <"<'cholesterol yang lebih bersifat aterogenik.
•
$endensi protrombotik dan agregasi platelet akibat penurunan akti-itas J/, penurunan akti-itas fibrinolitik, pembentukan !;As, dan penurunan sintesis heparin sulfat.
•
!kti-asi koagulasi yang berulang yang menyebabkan stimulasi endotel sehingga ter#adi disfungsi endotel.
3. Fesistensi Insulin "an Hiperinsulinemia "efisiensi insulin dan hipergilkemia kronik dapat meningkatkan kadar total P)% dan "!; serta resistensi insulin dapat menimbulkan gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah. $oksisitas insulin *hiperinsulinisme+ dapat menyertai keadaan resistensi insulin 9 sindrom metabolik dan stadium awal dari "& tipe 3. Selain itu hiperinsulinisme #uga dapat mengaktifkan renin-angiotensin aldosteron system *F!!S+ dan stress oksidatif di dalam pulau'pulau
40
Infalamsi merupakan penyebab utama dalam proses ter#adinya dan progresi-itas aterosklerosis. Pelepasan sitokin yang dipicu oleh terbentuknya !;As akan disertai dengan o-er produksi berbagai growth factors seperti Platelet "eri-ed ;rowth Dactors *P";D+, Insulin ;rowth Dactor I *I;D I+, ;ranulocyte 9 &onocyte %olony Stimulating Dactor *;&%SD+, dan $ransforming ;rowth Dactor' *$;D'+ yang semuanya berpengaruh besar terhadap fungsi sel'sel pembuluh darah. Seain itu #uga ter#adi peningkatan kompleks imun yang mengandung modified <"<. Peningkatan kadar kompleks imun pada pasien "& tidak
hanya
menyebabkan
timbulnya
ateroskleorsis
dan
progresi-itasnya, tetapi #uga berperan dalam proses rupturnya plak aterosklerotik dan komplikasi P() selan#utnya. 8. $rombosis 9 Dibrinolisis "& akan disertai dengan keadaan protrombotik *trombosis dan fibrinolisis+ akibat resistensi insulin. Peningkatan fibrinogen serta akti-itas faktor LII dan P!I' akan menyebabkan peurunan urokinase dan meningkatkan agregasi platelet. $er#adinya proteolisis pada daerah fibrous cup dari plak akan memicu ter#adinya rupture plak dengan akibat ter#adinya Sindrom )oroner !kut. 6. "islipidemia "islipidemia yang akan menimbukan stress oksidatif umum ter#adi pada keadaan resistensi insulin 9 sindrom metabolik dan "& tipe 3. )eadaan ini ter#adi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai lipid triad *peningkatan kadar L<"< atau
41
$rigliserida, terbentuknya small dense <"< yang lebih bersifat aterogenik, dan penurunan kadar H"<+ yang merupakan anti'oksidan alamiah. &olekul'molekul protein ini akan mengalami modifikasi karena proses oksidasi, glikosilasi, dan glikosidasi dengan hasil akhir ter#adinya peningkatan stress oksidatif dan terbentuknya spesies oksigen radikal. "isamping itu modified lipoprotein akan mengalami retensi di dalam tunica intima yang memicu ter#adinya aterogenesis. 5. Hipertensi Hipertensi merupakan salah satu faktor dalam resistensi insulin 9 sindrom metabolik dan sering menyertai "& tipe 3. Hipertensi akan memperberat
disfungsi
endotel
dan
meningkatkan resiko P().
Hipertensi disertai peningkatan stress oksidatif dan akti-itas spesies oksigen radikal akan memediasi ter#adinya kerusakan pembuluh darah akibat akti-asi !ngiotensin II dan penurunan akti-itas enzim Super' /kside
"ismutase
menyebabkan
*S/"+.
peningkatan
Sebaliknya akti-itas
glukotoksisitas
F!!S
sehingga
akan akan
meningkatkan resiko ter#adinya hipertensi. 1. Hiperhomosisteinemi Hiperhomosisteinemi pada "& dapat menyebabkan inakti-asi J/. Homosistein terutama mengalami peningkatan bila ter#adi gangguan fungsi gin#al dan hiperhomosisteinemi biasanya menyertai penurunan la#u fitrasi glomerolus *
42
Pada indi-idu non'"&, P() dapat menimbulkan manifestasi klinis berupa !ngina Pektoris, !ngina Pektoris $idak Stabil, Infark &iokard, dan Sindrom )oroner !kut dengan ge#ala utama berupa rasa nyeri di dada yang khas dan dapat disertai dengan sesak napas. Sedangkan pada pasien "& ter#adinya iskemia atau infark miokard kadang'kadang tidak disertai dengan nyeri dada yang khas *angina pektoris+. )eadaan ini dikenal dengan !ilent %yocardial $schaemia atau !ilent %yocardial $nfarction *S&I+. $er#adinya S&I pada pasien "& diduga disebabkan karena gangguan sensiti-itas sentral terhadap rasa nyeri, penurunan kadar N'endorphin, dan neuropati perifer yang menyebabkan dener-asi sensorik. "iagnosis P() pada pasien "& ditegakkan berdasarkan : •
!namnesis dan pemeriksaan fisik Pasien "& dengan S&I, ge#ala yang timbul biasanya tidak khas seperti mudah capek, dyspnea d&effort , atau dyspepsia.
•
Pameriksaan laboratorium *darah rutin, ;"P, profil lipid, enzim'enzim #antung, %FP, dan mikroalbuminuria 9 proteinuria+.
•
Alektrokardiografi *A);+.
•
#i latih *$readmill $est+, dilakukan pada pasien dengan ge#ala S&I dan kelainan pada A);.
•
Pemeriksaan Doto "ada *%hest O'Fay+.
•
Akokardiografi.
•
!ngiografi koroner 9 kateterisasi *gold standard+.
43
# Pnaala/anaan erdasarkan rekomendasi American Diabetes Association *!"!+, penatalaksanaan terhadap semua pasien "& terutama ditu#ukan terhadap penurunan resiko kardio-askuler secara komprehensif, yaitu meliputi : •
Pengobatan hiperglikemi dengan diet, latihan #asmani, /H/ dan atau insulin.
•
Pengobatan terhadap dislipidemia.
•
Pemberian aspirin untuk mencegah agregasi trombosit *antitrombotik+.
•
Pengobatan antihpertensi untuk mencapai tekanan darah C 40910 mmHg dengan !%A'I, !F, N'lockers, dan diuretik.
•
Stop merokok.
F. KAKI DIABETES )aki diabetes merupakan salah satu komplikasi kronik "& yang ditakuti. Hasil pengelolaan kaki diabetes sering mengecewakan dan berakhir dengan kecacatan dan kematian. "i Jegara ma#u kaki diabetes #uga masih merupakan masalah kesehatan masyarakat yang besar, tetapi dengan kema#uan cara pengelolaan dan adanya klinik kaki diabetes yang aktif mengelola se#ak pencegahan primer, nasib penyandang kaki diabetes men#adi lebih cerah dan angka kematian serta angka amputasi dapat ditekan sangat rendah. "i FSPJ %ipto &angunkusumo, masalah kaki diabetes masih merupakan masalah besar. Sebagian besar perawatan penyandang "& selalu menyangkut kaki diabetes. !ngka kematian dan angka amputasi masih tinggi, masing'masing 6 dan 38 *3004+ .
44
a# Pa+6-/-+l+g$er#adinya masalah kaki diabetes diawali adanya hiperglikemia pada penyandang "& yang menyebabkan kelainan neuropati dan kelainan pada pembuluh darah. Jeuropati akan mengakibatkan berbagai perubahan pada kulit dan otot, yang kemudian menyebabkan ter#adinya perubahan distribusi tekanan pada telapak kaki dan selan#utnya akan mempermudah ter#adinya ulkus. !danya kerentanan terhadap infeksi menyebabkan infeksi mudah merebak men#adi infeksi yang luas. Daktor aliran darah yang kurang #uga akan lebih lan#ut menambah rumitnya pengelolaan kaki diabetes .
Bagan 2. Patofisiologi ter#adinya ulkus pada kaki diabetik '# D-agn+/-/ Dan Kla/-6-a/ !da berbagai macam klasifikasi kaki diabetes, diantaranya yang sering dipakai adalah :
45
. )lasifikasi Admonds *3002'3008+ dari )ings %ollege Hospital
Stage
: Jormal Doot
•
Stage 3
: High Fisk Doot
•
Stage 4
: lcerated Doot
•
Stage 2
: Infected Doot
•
Stage 8
: Jecrotic Doot
•
Stage 6
: nsal-able Doot
3. )lasifikasi PA"IS 3004 *$nternational 'orking Group on Diabetic Foot ())*+
Ta'l ). )lasifikasi ulkus diabetik *PA"IS 3004+ 4. )lasifikasi agner
46
•
0 : )ulit intak 9 utuh
•
: $ukak superfisial
•
3 : $ukak dalam *sampai tendo tulang+
•
4 : $ukak dalam dengan infeksi
•
2 : $ukak dengan gangren pada '3 #ari kaki
•
8 : $ukak dengan gangren luas seluruh kaki
# Pnaala/anaan ntuk pengelolaan kaki diabetes dapat dibagi men#adi 3 kelompok besar yaitu *+ pencegahan primer *pencegahan ter#adinya kaki diabetes dan ter#adinya ulkus atau sebelum ter#adinya perlukaan pada kulit+@ *3+ pencegahan sekunder *pencegahan agar tidak ter#adi kecacatan yang lebih parah 9 pencegahan dan pengelolaan ulkus 9 gangren diabetik yang sudah ter#adi. . Pencegahan Primer Penyuluhan mengenai ter#adinya kaki diabetes sangat penting untuk pencegahan kaki diabetes. Penyuluhan ini harus selalu dilakukan pada setiap kesempatan pertemuan dengan penyandang "& dan menyempatkan untuk selalu melihat dan memeriksa kaki penyandang "&. Adukasi perawatan kaki harus diberikan secara rinci dan teratur pada semua orang dengan ulkus maupun neuropati perifer atau peripheral arterial disease,3. •
$idak boleh ber#alan tanpa alas kaki termasuk di pasir dan air
47
•
Periksa kaki setiap hari dan laporkan pada dokter apabila ada kulit terkelupas atau daerah kemerahan atau luka.
•
Periksa alas kaki dari benda asing sebelum memakainya
•
Selalu men#aga kaki dalam keadaan bersih dan mengoleskan krim pelembab ke kulit yang kering. Pengelolaan kaki diabetes terutama ditu#ukan untuk pencegahan
ter#adinya tukak disesuaikan dengan keadaan resiko kaki. )eadaan kaki penyandang diabetes digolongkan berdasarkan resiko ter#adinya dan resiko besarnya masalah yang mungkin timbul. Penggolongan kaki diabetes berdasarkan resiko ter#adinya masalah *Drykberg+ : + Sensasi Jormal $anpa "eformitas 3+ Sensasi Jormal "engan "eformitas atau $ekanan Plantar $inggi 4+ Insensiti-itas $anpa "eformitas 2+ Iskemia $anpa "eformitas 8+ )ombinasi *#omplicated + : a. )ombinasi insensiti-itas, iskemia, dan atau deformitas b. Fiwayat adanya tukak, deformitas %harcot ntuk kaki yang kurang merasa 9 insensitif *kategori 4 dan 8+ alas kaki perlu diperhatikan benar untuk melindungi kaki yang insensitif tersebut. )alau sudah ada deformitas *kategori 3 dan 8+ perlu perhatian khusus mengenai sepatu 9 alas kaki yang dipakai, untuk meratakan penyebaran tekanan pada kaki. ntuk kasus dengan kategori resiko 2
48
*permasalahan -askular+, latihan kaki perlu diperhatikan benar untuk memperbaiki -askularisasi kaki. 3. Pencegahan
Sekunder
*Pengelolaan
Holistik
lkus 9
;angren
"iabetik+ ntuk optimalisasi pengelolaan kaki diabetes, pada setiap tahap harus diingat berbagai faktor yang harus dikendalikan yaitu : a+ )ontrol &etabolik *%etabolic #ontrol + )eadaan umum pasien harus diperhatikan, kadar glukosa darah harus diusahakan agar selalu senormal mungkin, status nutrisi harus diperhatikan dan diperbaiki. erbagai hal lain harus #uga diperhatikan dan diperbaiki
seperti kadar albumin serum, Hb, dan dera#at
oksigenasi #aringan, demikian #uga fungsi gin#alnya. b+ )ontrol Laskular *+ascular #ontrol + erbagai langkah diagnostic dan terapi dapat diker#akan sesuai keadaan pasien dan #uga sesuai kondisi pasien. mumnya kelainan pembuluh darah
perifer
dapat
dikenali melalui
berbagai cara
sederhana seperti : warna dan suhu kulit, perabaan arteri "orsalis Pedis dan arteri $ibialis Posterior serta pengukuran tekanan darah. Setelah dilakukan diagnosis keadaan -askularnya dapat dilakukan pengelolaan untuk kelainan pembuluh darah perifer dari sudut -ascular, yaitu berupa : •
&odifikasi faktor resiko *stop merokok dan memperbaiki berbagai faktor resiko terkait aterosklerosis seperti hiperglikemia, hipertensi, dan dislipidemia+
49
•
$erapi farmakologis *obat antitrombotik seperti aspirin dapat diberikan dan bermanfaat untuk pembuluh darah kaki penyandang "&+
•
Fe-askularisasi *untuk oklusi yang pan#ang dian#urkan operasi bedah pintas terbuka, oklusi yang pendek dapat dilakukan prosedur endo-ascular'P$%!, dan pada sumbatan akut dapat dilakukan tromboarterektomi. "engan berbagai tindakan bedah tersebut -askularisasi daerah distal dapat diperbaiki+
c+ Perawatan
50
kemudian epitelisasi. erbagai sarana dan penemuan baru dapat dimanfaatkan untuk wound control seperti dermagraft, apligraft, growth factor, protease inhibitor, dsb untuk mempercepat kesembuhan luka. d+ )ontrol &ikrobiologi *%icrobiological #ontrol + !ntibiotik yang dian#urkan harus sesuai dengan hasil biakan kuman dan
resistensinya.
mumnya
didapatkan
pola
kuman
yang
polimikrobial campuran ;ram positif dan ;ram negatif serta kuman anaerob untuk luka yang dalam dan berbau. )arena itu untuk lini pertama pemberian antibiotik dengan spektrum luas, mencakup kuman ;ram
positif
dan
negatif
*seperti
golongan
Sefalosporin+,
dikombinasikan dengan obat yang bermanfaat terhadap kuman anaerob *seperti &etronidazol+. e+ )ontrol $ekanan *Pressure #ontrol + (ika tetap dipakai untuk ber#alan *berarti kaki dipakai untuk menahan berat badan Q weight bearing +.
keadaan non'weight bearing
antara lain dengan
Removable #ast 'alker , otal #ontact #asting , emporary !hoes, Felt Padding , #rutches, 'heelchair , Electric #arts, dan #raddled $nsoles. erbagai cara surgical dapat dipakai untuk mengurangi tekanan pada luka seperti dekompresi ulkus 9 abses dengan insisi abses dan prosedur koreksi bedah *operasi
untuk hammer toe,
51
metatarsal head resection, Achilles tendon lengthening , dan partial calcanectomy +. f+ )ontrol Adukasi *Education #ontrol + Adukasi sangat penting untuk semua tahap pengelolaan kaki diabetes. "engan penyuluhan yang baik, penyandang "& dan ulkus 9 gangren diabetik maupun keluarganya diharapkan akan dapat membantu dan mendukung berbagai tindakan yang diperlukan untuk kesembuhan luka yang optimal.
II.; PEN
pemeriksaan
#asmani,
dan
pemeriksaan
penun#ang.
Pemeriksaan yang dapat dilakukan adalah 3 : . Pemeriksaan kadar glukosa darah 3. Pemeriksaan !% 4. Pemantauan glukosa darah mandiri 2. Pemeriksaan glukosa urin 8. Penentuan benda keton "iabetes terkendali baik, apabila kadar glukosa darah mencapai kadar yang diharapkan serta kadar lipid dan !c #uga mencapai kadar
52
yang diharapkan. "emikian #uga pada status gizi dan tekanan darah. )riteria pengendalian "& dapat dilihat pada tabel 6 3.
Ta'l . )riteria pengendalian "& *hasil pemeriksaan darah -ena+
Pencegahan ter#adinya komplikasi "& dapat dilakukan melalui 3 : . Pencegahan Primer Pencegahan primer adalah upaya yang ditu#ukan pada kelompok yang memiliki faktor resiko, yakni mereka yang belom terkena, tetapi berpotensi untuk mendapat "& dan kelompok intoleransi glukosa. Daktor resiko terdiri dari faktor resiko yang tidak bisa dimodifikasi *ras dan etnik, riwayat keluarga "&, umur, riwayat melahirkan bayi > 2000 gram+ dan faktor resiko yang dapat dimodifikasi *obesitas, kurang aktifitas dan pola hidup yang tidak sehat, merokok, hipertensi, dislipidemia+. 3. Pencegahan Sekunder Pencegahan sekunder adalah upaya mencegah atau menghambat timbulnya penyulit pada pasien yang telah menderita "&. "ilakukan dengan pemberian pengobatan yang cukup dan tindakan deteksi dini
53
penyulit
se#ak
awal
pengelolaan
penyakit
"&.
"alam
upaya
pencegahan sekunder, program penyuluhan memegang peranan penting untuk meningkatkan kepatuhan pasien dalam men#alani program pengobatan dan dalam menu#u perilaku sehat. 4. Pencegahan $ersier Pencegahan tersier ditu#ukan pada kelompok penyandang "& yang telah mengalami penyulit dalam upaya mencegah ter#adinya kecacatan lebih lan#ut. paya rehabilitasi pada pasien dilakukan sedini mungkin sebelum kecacatan menetap dan tetap dilakukan penyuluhan pada pasien dan keluarga untuk mencapai kualitas hidup yang lebih optimal.
BAB III KESI*PULAN DAN SAAN
III.1 KESI*PULAN )omplikasi -askular #angka pan#ang dari diabetes melibatkan pembuluh'pembuluh kecil *mikroangiopati+ dan dan pembuluh'pembuluh darah sedang dan besar *makroangiopati+. &ikroangiopati merupakan lesi spesifik diabetes yang menyerang kapiler dan arteriola retina *retinopati diabetik+, glomerolus gin#al *nefropati diabetik+, dan saraf'saraf perifer *neuropati diabetik+, otot'otot, dan kulit. &akroangiopati dapat mengenai pembuluh darah besar di otak *cerebro -ascular disease+, penyakit #antung koroner diabetik, dan pembuluh darah perifer *peripheral arterial disease+ terutama di daerah tungkai yang dapat menyebabkan kaki diabetik 9 ulkus diabetik 9 gangren diabetik.
54
ntuk dapat mencegah ter#adinya komplikasi kronik, diperlukan pengendalian "& yang baik yang merupakan sasaran terapi melalui penilaian hasil terapi *pemeriksaan kadar glukosa darah, pemeriksaan !%, pemantauan glukosa darah mandiri, pemeriksaan glukosa urin, dan penentuan benda keton+. Pencegahan dapat dimulai dari pencegahan primer *kepada kelompok yang belum terkena namun memiliki faktor resiko dan berpotensi untuk mendapatkan "&+, pencegahan sekunder *upaya mencegah atau menghambat timbulnya penyulit pada pasien yang telah menderita "& berupa modifikasi terhadap faktor resiko yang dapat memperberat komplikasi seperti dislipidemia, hipertensi, obesitas, dan gangguan koagulasi+, serta pencegahan tersier *kepada kelompok penyandang "& yang telah mengalami penyulit baik penyulit akibat mikroangiopati
maupun
makroangiopati
dalam
upaya
mencegah
ter#adinya kecacatan lebih lan#ut+. )eberhasilan pengendalian "& dapat dinilai dari kriteria pengendalian "&. III.2 SAAN "alam praktek sehari'hari para dokter sebaiknya selalu mencermati dengan baik hasil pengobatan "& dan pemantauan secara terencana dengan melakukan anamnesis, pemeriksaan #asmani, dan pemeriksaan penun#ang untuk mencegah 9 menekan progresi-itas penyakit yang dapat menimbulkan komplikasi "& baik akut maupun kronik. Perlu dilakukan edukasi bagi pasien dan keluarga untuk pengetahuan dan peningkatan moti-asi untuk men#amin keberhasilan terapi. Hal tersebut #uga dapat
55
terlaksana dengan baik melalui dukungan tim yang terdiri dari dokter, ahli gizi, perawat, dan tenaga kesehatan lain.
Da6a P0/aa
. Sudoyo !. , Setyohadi , !lwi I, Simadibrata ). &, Setiati S, editor. "alam : uku !#ar Ilmu Penyakit "alam, (ilid III, Adisi IL. (akarta. Pusat Penerbitan "epartemen Ilmu Penyakit "alam D)I. 3006. h. 706'0@ 7'8@ 76'7@ 730'4@ 732'6@ 744'6. 3. Perkumpulan
Andokrinologi
Indonesia.
"alam
:
)onsensus
Pengelolaan "an Pencegahan "iabetes &elitus $ipe 3 "i Indonesia. PAF)AJI. 3006. 4. Price S. !, ilson <. &. "alam : Patofisiologi Q )onsep )linis Proses' Proses Penyakit, uku 3, Adisi 2, %etakan I. (akarta. A;%. 778. h. 07'7.
56
2. "isfungsi Seksual agi Penderita "iabetes &elitus. "iunduh dari http:99pharos.co.id9news'a'media984'beritakesehatan9446'disfungsi' seksual.html. "iakses pada tanggal 4 Jo-ember 300. 8. Feferat )edokteran : Patofisiologi, "iagnosis, "an Penatalaksanaan "isfungsi Areksi. "iunduh dari http:99www.infokedokteran.com9referat' kedokteran9referat'kedokteran'patofisiologi'diagnosis'dan' penatalaksanaan'disfungsi'ereksi.html.
"iakses
pada
tanggal
4
Jo-ember 300. 6. %egah
Stroke
"an
(antung
!kibat
"iabetes.
"iunduh
dari
http:99www.tokodiabetes.com9info'diabetes94'cegah'stroke'a' #antung'akibat'diabetes.html. "iakses pada tanggal 4 Jo-ember 300. 5. "iabetes,
Heart
"isease,
!nd
Stroke.
"iunduh
dari
http:99diabetes.niddk.nih.go-9dm9pubs9stroke9. "iakses pada tanggal 4 Jo-ember 300.