REFERAT MYESTHENIA GRAVIS
Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Penyakit Saraf
Diajukan Kepada : Pembimbing : dr. Noorjanah Pujiastuti, Sp.S
Disusun Oleh : Fitria Nur Farizka
H2A012072
Kepaniteraan Kepaniteraan Klinik Departemen Departemen Ilmu Saraf
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG RSUD Dr.ADHYATMA, MPH Periode 25 April 2017 – 20 Mei 2017
BAB I PENDAHULUAN
Miastenia gravis adalah salah satu karakteristik penyakit autoimun pada manusia. Selama beberapa dekade terakhir telah dilakukan penelitian tentang gejala miastenia pada kelinci yang diimunisasi dengan acetylcholine receptor (AchR). Sedangkan pada manusia yang menderita miastenia gravis, ditemukan adanya defisiensi dari acetylcholine receptor (AchR) pada neuromuscular junction. junction. Karakteristik autoimun pada miastenia gravis dan peran patogenik dari antibodi AchR telah berhasil ditemukan melalui beberapa penelitian. Hal ini meliputi demonstrasi tentang sirkulasi antibodi AchR pada hampir 90% penderita miastenia gravis, transfer pasif IgG pada beberapa bentuk penyakit dari manusia ke tikus, lokalisasi imun kompleks (IgG dan komplemen) pada membran post sinaptik, dan efek menguntungkan dari plasmaparesis 1. Puncak insidensi penyakit ini dijumpai dij umpai pada usia 20 tahun hingga 40 tahun yang didominasi oleh wanita; dan pada usia 60 tahun hingga 80 tahun yang sama antara wanita dan pria. 2 Myasthenia gravis gravis merupakan penyakit yang jarang, namun prevelansi telah meningkat mengikut waktu dengan estimasi terbaru mencapai 20 per 100000 orang di populasi Amerika. 2,3,4 Peningkatan prevalensi ini kemungkinan disebabkan perbaikan dari diagnosis dan penatalaksanaan myasthenia gravis serta peningkatan usia rata-rata yang hidup di populasi secara umum.4,5 Kelainan miastenik yang terjadi secara genetik atau kongenital, dapat terjadi karena berbagai faktor. Hal ini menyebabkan sindrom miastenik kongenital banyak
diteliti
dan
diinvestigasi.
Akhirnya,
kelainan
pada
transmisi
neuromuskular yang berbeda dari miastenia gravis yaitu The Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome ternyata juga merupakan kelainan yang berbasis autoimun. Pada sindrom ini, zona partikel aktif dari membran presinaptik merupakan target dari autoantibodi yang patogen baik secara langsung maupun tidak langsung 1.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.1 Definisi
Myasthenia gravis adalah penyakit neuromuskular junction yang disebabkan oleh penyakit autoimun yang didapat dan dikarekteristik dengan fluktuasi kelemahan patologis dengan remisi dan eksaserbasi berkait dengan satu atau beberap kelompok otot, terutamnya disebabkan oleh antibodi terhdapa reseptor asetilkolin (AChR) pada post sinaps neuromuscular junction.6,7 2.1.2 Epidemiologi
Prevelansi MG adalah 14 per 100000 populasi ( kira -kira 17,000 kasus) di Amerika.3,4 Sebelum umur 40 tahun, penyakit ini adalah 3 kali lipat lebih banyak di wanita dibandingkan pria, namun pada usia lebih tua kedua -dua jenis kelamin bisa terkena MG.7,8,9 2.1.3 Etiologi
Terdapat predisposisi genetik untuk MG. Namun, MG tidak hanya diwarisi karena genetik, 30% pasien MG mempunyai satu saudara kandung dengan diagnosa MG juga atau gangguan autoimun yang lain, dan kejadian penyakit autoimun yang lain di MG pasien sangat tinggi. Predisposisi genetik untuk pasien MG termasuk region MHC kelas I dan II, subunit -α AChR, rantai IgG yang berat dan ringan dan gen TCR. 10 Walaupun infeksi dapat menginisiasi kebanyakkan penyakit autoimun dengan meengakibatkan kerusakkan jaringan, pemamparan antigen tubuh sendiri, dan aktivasi sel T yang mengenali urutan homologous microorganism melalui mimikri molekul.11 Reaksi silang antibodi dengan bakteri dan virus herpes simplex dapat menginduksi penyakit MG. Pada kasus MG yang diassosiasi dengan timoma, terdapat neurofilament yang bersaiz sederhana NF-M yang mempunyai AChR-like epitope yang disangka merupakan etiologi terjadinya MG. Terdapat peningkatan jumlah reseptor NF-M pada sel T di pasien MG dengan timoma. 11
2.1.4 Anatomi, Fisiologis, Dan Biokimia Neuromuscular Junction 1. Anatomi Neuromuscular Junction
Sebelum memahami tentang miastenia gravis, pengetahuan tentang anatomi dan fungsi normal dari neuromuscular junction sangatlah penting. Tiap-tiap serat saraf secara normal bercabang beberapa kali dan merangsang tiga hingga beberapa ratus serat otot rangka. Ujung-ujung saraf membuat suatu sambungan yang disebut neuromuscular junction atau sambungan neuromuskular. 5,9 Bagian terminal dari saraf motorik melebar pada bagian akhirnya yang disebut terminal bulb, yang terbentang diantara celah-celah yang terdapat di sepanjang serat saraf. Membran presinaptik (membran saraf), membran post sinaptik (membran otot), dan celah sinaps merupakan bagian- bagian pembentuk neuromuscular junction 5,9
Gambar 1. Anatomi suatu Neuromuscular Junction 2. Fisiologi dan Biokimia Neuromuscular Junction
Celah sinaps merupakan jarak antara membran presinaptik dan membran post sinaptik. Lebarnya berkisar antara 20-30 nanometer dan terisi oleh suatu lamina basalis, yang merupakan lapisan tipis dengan serat retikular seperti busa yang dapat dilalui oleh cairan ekstraselular secara difusi.5 Terminal presinaptik mengandung vesikel yang didalamnya berisi asetilkolin (ACh). Asetilkolin disintesis dalam sitoplasma bagian terminal
namun dengan cepat diabsorpsi ke dalam sejumlah vesikel sinaps yang kecil, yang dalam keadaan normal terdapat di bagian terminal suatu lempeng akhir motorik (motor end plate).4,5 Bila suatu impuls saraf tiba di neuromuscular junction, kira-kira 125 kantong asetilkolin dilepaskan dari terminal masuk ke dalam celah sinaps. Bila potensial aksi menyebar ke seluruh terminal, maka akan terjadi difusi dari ion-ion kalsium ke bagian dalam terminal. Ion-ion kalsium ini kemudian diduga mempunyai pengaruh tarikan terhadap vesikel asetilkolin. Beberapa vesikel akan bersatu ke membran saraf dan mengeluarkan asetilkolinnya ke dalam celah sinaps. Asetilkolin yang dilepaskan berdifusi sepanjang sinaps dan berikatan dengan reseptor asetilkolin (AChRs) pada membran post sinaptik.4,5 Secara biokimiawi keseluruhan proses pada neuromuscular junction dianggap berlangsung dalam 6 tahap, yaitu: 6 1. Sintesis asetil kolin terjadi dalam sitosol terminal saraf dengan menggunakan enzim kolin asetiltransferase yang mengkatalisasi reaksi berikut ini: Asetil-KoA + Kolin à Asetilkolin + KoA 2. Asetilkolin kemudian disatukan ke dalam partikel kecil terikat-membran yang disebut vesikel sinap dan disimpan di dalam vesikel ini. 3. Pelepasan asetilkolin dari vesikel ke dalam celah sinaps merupakan tahap berikutnya. Peristiwa ini terjadi melalui eksositosis yang melibatkan fusi vesikel dengan membran presinaptik. Dalam keadaan istirahat, kuanta tunggal (sekitar 10.000 molekul transmitter yang mungkin sesuai dengan isi satu vesikel sinaps) akan dilepaskan secara spontan sehingga menghasilkan potensial endplate miniature yang kecil. Kalau sebuah akhir saraf mengalami depolarisasi akibat transmisi sebuah impuls saraf, proses ini akan membuka saluran Ca 2+ yang sensitive terhadap voltase listrik sehingga memungkinkan aliran masuk Ca 2+ dari ruang sinaps ke terminal saraf. Ion Ca2+ ini memerankan peranan yang esensial dalam eksositosis yang melepaskan asitilkolin (isi kurang lebih 125 vesikel) ke dalam rongga sinaps.
4. Asetilkolin yang dilepaskan akan berdifusi dengan cepat melintasi celah sinaps ke dalam reseptor di dalam lipatan taut (junctional fold), merupakan bagian yang menonjol dari
motor end plate yang
mengandung reseptor asetilkolin (AChR) dengan kerapatan yang tinggi dan sangat rapat dengan terminal saraf. Kalau 2 molekul asetilkolin terikat pada sebuah reseptor, maka reseptor ini akan mengalami perubahan bentuk dengan membuka saluran dalam reseptor yang memungkinkan aliran kation melintasi membran. Masuknya ion Na + akan menimbulkan depolarisasi membran otot sehingga terbentuk potensial end plate. Keadaan ini selanjutnya akan menimbulkan depolarisasi membran otot di dekatnya dan terjadi potensial aksi yang ditransmisikan disepanjang serabut saraf sehingga timbul kontraksi otot. 5. Kalau saluran tersebut menutup, asetilkolin akan terurai dan dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase yang mengkatalisasi reaksi berikut: Asetilkolin + H2O à Asetat + Kolin Enzim yang penting ini terdapat dengan jumlah yang besar dalam lamina basalis rongga sinaps 6. Kolin didaur ulang ke dalam terminal saraf melalui mekanisme transport aktif di mana protein tersebut dapat digunakan kembali bagi sintesis asetilkolin. Setiap reseptor asetilkolin merupakan kompleks protein besar dengan saluran yang akan segera terbuka setelah melekatnya asetilkolin. Kompleks ini terdiri dari 5 protein subunit, yatiu 2 protein alfa, dan masing-masing satu protein beta, delta, dan gamma. Melekatnya asetilkolin memungkinkan natrium dapat bergerak secara mudah melewati saluran tersebut, sehingga akan terjadi depolarisasi parsial dari membran post sinaptik. Peristiwa ini akan menyebabkan suatu perubahan potensial setempat pada membran serat otot yang disebut excitatory postsynaptic potential (potensial lempeng akhir). Apabila pembukaan gerbang natrium telah mencukupi, maka akan terjadi suatu
potensial aksi pada membran otot yang selanjutnya menyebabkan kontraksi otot4,5. Beberapa sifat dari reseptor asetilkolin di neuromuscular junction adalah sebagai berikut:6
Merupakan reseptor nikotinik (nikotin adalah agonis terhadap reseptor)
Merupakan glikoprotein bermembran dengan berat molekul sekitar 275 kDa.
Mengandung lima subunit,
Dua molekul asetilkolin harus berikatan untuk membuka saluran ion, yang memungkinkan aliran baik Na+ maupun K +.
Autoantibody terhadap reseptor termasuk penyebab miastenia grafis.
Gambar 2. Fisiologi Neuromuscular Junction5 2.4 Patofisiologi
Mekanisme imunogenik memegang peranan yang sangat penting pada patofisiologi miastenia gravis. Observasi klinik yang mendukung hal ini mencakup timbulnya kelainan autoimun yang terkait dengan pasien yang menderita miastenia gravis, misalnya autoimun tiroiditis, sistemik lupus eritematosus, arthritis rheumatoid, dan lain-lain4. Sejak tahun 1960, telah didemonstrasikan bagaimana autoantibodi pada serum penderita miastenia gravis secara langsung melawan konstituen pada
otot. Hal inilah yang memegang peranan penting pada melemahnya otot penderita dengan miatenia gravis. Tidak diragukan lagi, bahwa antibody pada reseptor nikotinik asetilkolin merupakan penyebab utama kelemahan otot pasien dengan miastenia gravis. Autoantibodi terhadap asetilkolin reseptor (anti-AChRs), telah dideteksi pada serum 90% pasien yang menderita acquired myasthenia gravis generalisata2. Mekanisme pasti tentang hilangnya toleransi imunologik terhadap reseptor asetilkolin pada penderita miastenia gravis belum sepenuhnya dapat dimengerti. Miastenia gravis dapat dikatakan sebagai “penyakit terkait sel B”, dimana antibodi yang merupakan produk dari sel B justru melawan reseptor asetilkolin. Peranan sel T pada patogenesis miastenia gravis mulai semakin menonjol. Timus merupakan organ sentral terhadap imunitas yang terkait dengan sel T. Abnormalitas pada timus seperti hiperplasia timus atau thymoma, biasanya muncul lebih awal pada pasien dengan gejala miastenik 4. Pada pasien miastenia gravis, antibodi IgG dikomposisikan dalam berbagai subklas yang berbeda, dimana satu antibodi secara langsung melawan area imunogenik utama pada subunit alfa. Subunit alfa ju ga merupakan binding site dari asetilkolin. Ikatan antibodi reseptor asetilkolin pada reseptor asetilkolin akan mengakibatkan terhalangnya transmisi neuromuskular melalui beberapa cara, antara lain : ikatan silang reseptor asetilkolin terhadap antibodi anti-reseptor asetilkolin dan mengurangi jumlah reseptor asetilkolin pada neuromuscular junction dengan cara menghancurkan sambungan ikatan pada membran post sinaptik, sehingga mengurangi area permukaan yang dapat digunakan untuk insersi reseptor -reseptor asetilkolin yang baru disintesis 4. Patogenesis MG berkaitan dengan efek destruksi dari autoantibodi terhadap AChR. 1,2,3,7,11 Respon autoimun seluler adalah tahap awal terjadinya MG. AChR merupakan target utama untuk reaksi autoimun di MG. Respon autoimun seluler yang terjadi yaitu respon autoimun humoral yang melibatkan antibodi AChR dan antibodi bukan AChR. Miopati inflammatory dapat terjadi pada pasien MG dan diassumsi disebabkan oleh polimiositis. Antibodi poliklonal IgG terhadap AChR diproduksi oleh sel plasma di organ limfoid
perifer, sum-sum tulang dan timus. Sel ini berasal dari sel B yang telah diaktivasi oleh sel T yang antigen spesifik. Sel T juga telah diaktivasikan, pada kasus ini dengan berikatan dengan urutan peptide antigen AChR (epitop) yang terdapat di dalam histocompatibility antigen pada permukaan sel antigen presenting .12 AChR merupakan glikoprotein transmembran yang lokasinya pada postsinaps neuromuscular junction, melibatkan 5 subunit (α-ε). Region immunogenic yang utama adalah antibodi AChR yang dilokasi pada subunit α. Antibodi AChR menggangu transmisi neuromuscular
dengan kerusakan
membrane otot fokal yang disebabkan oleh komplemen, terjadi peningkatan akselerasi degradasi AChR, dan terjadi blockade ikatan ligand AChR secara direk. Konsentrasi serum komponen complement C3 dan C4 adalah rendah pada pasien MG dengan konsentrasi antibodi AChR tinggi. Antibodi AChR terdapat lebih dari 85% pasien MG yang generalisata dan 70% pada pasien MG okular. Antibodi AChR adalah poliklonal yaitu paling banyak IgG dengan subkelas IgG1 dan IgG3. Konsentrasi antibodi AChR tidak berkolerasi terhadap tingkat keparahan MG. 12 Titin merupakan protein yang sangat besar (3000kDa) dan merupakan protein paling banyak di otot skeletal dan sacromere jantung.13 Region immunogenik yang utama pada MG adalah myasthenia gravis titin-30 (MGT30) dan protein ini terletak dekat A/I band junction. Manakala, RyR adalah kanal yang membebaskan kalsium yang dilokasi di sarcoplasmic reticulum. Terdapat dua jenis RyR, skeletal (RyR1) dan jantung (RyR2). Antibodi RyR dari pasien MG bereaksi terhadap kedua-dua jenis protein RyR ini. Antibodi Titin dan RyR lebih sering pada MG berat dan dapat mengaktivasi komplemen in vitro. Antibodi kinase spesifik otot diekspresi pada neuromuscular junction. Kira-kira 41% antibodi AChR negatif pada MG generalisata mempunyai antibodi serum terhadap kinase spesifik otot dan dan adanya antibodi kinase spesifik otot dapat berkolerasi terhadap tingkat keparahan MG. 14 Antibodi AChR bereaksi dengan determinant yang multiple, dan antibodi yang cukup banyak bersirkulasi sehingga mencapai saturasi hingga 80 % dari
semua AChR pada otot. Persentase yang kecil molekul anti AChR mengganggu ikatan dengan Ach secara direk, namun kerusakkan yang mayor pada end plates menyebabkan reseptor berkurang pada neuromuscular junction di otot. Lisis komplemen mediasi membrane dan proses degradasi yang cepat (internalisasi, endositosis, hidrolisis lisosom) dengan penggantiaan sintesa baru yang tidak adekuat. Akibat pengurangan AChR dan erosin serta potensial simplication end plate, pasien biasanya menjadi tidak sensitif lagi terhadap curare antagonist yang kompetitif. Selain itu, terjadi juga penurunan respon stimulasi berulang-ulang saraf motorik karena kegagalan potensial end plate untuk mencapai threshold sehingga secara progressif lebih sedikit serat otot yang respon terhadap impuls saraf. Bagaimana penyakit autoimun terjadi masih belum diketahui namun mengikut penelitian yang terbaru, autoimun terjadi diawali dari infeksi. MG adalah penyakit heterogeneous, diklasifikasi pada beberapa tipe subgroup. Subgroup okular MG termasuk antibodi AChR positif, pada subgroup ini tidak terdapat timoma dengan gejala pada okular (tidak generalisata).26 MG okular bisa terjadi pada setiap umur namun lebih sering pada anak dan pria onset lambat. HLA-DQ6 menunjukkan assosiasi dengan MG okular pada anak balita di Asia. Subgroup MG onset awal termasuk antibodi AChR positif, dan subgroup tidak ada timoma serta MG generalisata dengan onset MG sebelum umur 50 tahun. Hiperplasia timus sering pada subgroup ini dan merupakan subgroup terbesar terdiri dari 65% semua pasien MG. Subgroup ini pasien lebih banyak wanita dengan rasio wanita ke pria 1:4 dan biasanya usia 20 tahun hingga 30 tahun. Konsentrasi serum antibodi AChR biasanya tinggi. Subgroup MG dengan onset lambat termasuk antibodi AChR positif, juga tidak ada timoma serta pada subgroup ini adalah generalisata MG dengan onset pada umur 50 tahun atau lebih. Atrofi timus lebih sering pada subgroup ini. Kejadian MG onset lambat adalah sama di wanita dan pria dan biasanya di usia 70 tahun hingga 80 tahun. Konsentrasi antibodi AChR biasanya rendah pada subgroup ini. Satu setengah pasien MG subgroup mempunyai antibodi titin dan
RyR.15 Subgroup MG dengan timoma biasanya mempunyai antibodi AChR dan biasanya subgroup ini banyak pada tipe kortikal. MG timoma terjadi pada setiap umur dan paling sering onset pada usia 50 tahun, subgroup sama banyak pada wanita dan pria serta adanya antibodi titin dan RyR pada pasien MG dengan timoma. Adanya timoma tidak memperburukan kondisi MG. Menurut penelitian Romi F (2005), pasien MG dengan timoma dan tanpa timoma dibandingkan prognosis jangka panjang dan didapati prognosisnya adalah hampir sama.16 Mengikut laporan terdapat perbedaan patogenesis diantara antibodi AChR positif dan negatif tanpa bukti timoma, termasuk adanya antibodi kinase spesifik otot pada 10-40% pasien MG dengan antibodi AChR negatif. Pasien seronegatif yaitu pasien antibodi AChR negatif tanpa bukti adanya timoma yang tidak mempunyai antibodi kinase spesifik otot mempunyai gejala klinis MG yang lebih ringan dibandingkan pasien MG seropositif. Pasien MG seronegatif yang tidak mempunyai antibodi kinase spesifik otot namun mempunyai antibodi patogenik terhadap otot yang bersirkulasi dan antibodi ini masih belum diidentifikasi.16 2.1.5 Gambaran klinis
Gambaran klinis MG mempunyai 3 karekteristik utama yang dapat menegakkan diagnosa. Diagnosis yang dilakukan untuk pasien MG bergantung terhadapa demonstrasi respon terhadap obat kolinergik, ada bukti kelainan trasmisi neuromuscular elektrofisiologi dan demonstrasi antibodi AChR yang bersirkulasi.17 Kelemahan pada myasthenia yang berfluktuasi adalah khas karena penyakit lain tidak mempunyai kelemahan berfluktuasi. Kelemahan ini bervariasi dalam seharian, terkadang kelemahan terjadi dalam beberapa menit dan bervariasi dari hari ke hari atau period yang lebih panjang. Variasi yang berpanjangan dikenali sebagai remisi atau eksaserbasi; eksaserbasi melibatkan otot pernafasan sehingga menyebabkan ventilasi yang tidak adekuat yang merupakan krisis. Variasi terkadang dikaitkan dengan olahraga, kelainan fisiologi ini disebutkan sebagai
kelelahan yang berlebihan, excessive fatigability. Simptom MG adalah kelemahan namun tidak menyebabkan kelelahan yang sangat cepat. 17 Karekteristik kedua MG adalah distribusi kelemahan. Otot okular biasanya yang paling pertama terkena dan menyebabkan gejala ptosis dan diplopia. Simptom lain yang sering juga melibatkan otot facial dan orofaringel sehingga menyebabkan disartia, disgfagia, dan limitasi pergerakan otot facial. 17 Kelemahan leher dan ekstremitas adalah sering dan biasanya disertai kelemahan nervus kranial. Hampir tidak pernah ada kasus MG dengan kelemahan tungkai saja. 18 Krisis MG sering terjadi pada pasien pasien dengan kelemahan orofaringeal atau otot pernafasan.17,18 Stress emosional dan penyakit sistemik dapat memperberatkan kelemahan pada myasthenia untuk sebab yang tidak jelas; pada pasien dengan kelemahan orofaringeal, aspirasi sekresi dapat menyumbat saluran paru sehingga menyebabkan kesulitan bernapas. Kelemahan respiratori dapat terjadi setelah operasi yang mayor tanpa aspirasi.
Krisis yang terjadi secara
spontan adalah jarang terjadi pada waktu sekarang dibandingkan dulu. Karekteristik ketiga kelemahan myasthenia adalah respon klinis terhadap obatan kolinergik. Progresifitas penyakit MG biasanya terjadi setelah beberapa minggu atau beberapa bulan dari gejala pertama. Jika gejala myasthenia cuman direstriksi pada otot okular untuk 2 tahun, maka gejalanya cuman pada otot okular dan sangat jarang menjadi generalisata. MG okular mempunyai antibodi AChR lebih rendah. MG generalisata dikatakan dapat dicegah dengan pemberian immunosuppresi awal namun belum ada laporan menyatakan adanya remisi komplit. Remisi spontan terjadi kira-kira pada 25% pasien MG dan sering remisi spontan ini terjadi pada 2 tahun pertama setelah muncul gejala MG yang pertama.16,18 Tanda vital dan pemeriksaan fisik biasanya dalam kondisi normal, kecuali pasien adalah dalam kondisi krisis. Pada pemeriksaan neurologis tergantung pada distribusi kelemahan yang disebabkan oleh MG. Kelemahan pada otot facial dan otot levator palpebrae menyebabkan muka tanpa mimik dan palpebra yang jatuh. Kelemahan pada otot okular dapat menyebabkan paralisis atau kelemahan otot yang
diisolasi,
ophtalmoplegia
pada
satu
atau
dua
mata
menyerupai
ophtalmoplegia internuklear. Kelemahan orofaringeal atau otot tungkai dapat dideteksi beberapa tes. Kelemahan otot respiratori dapat dideteksi dengan pemeriksaan faal paru yaitu kapaitas vital, tekanan inspirasi dan tekanan ekspirasi sehingga dapat mendeteksi kelainan sebelum timbul gejala. Atrofi otot dijumpai pada 10% pasien MG dengan malnutrisi akibat disfagia berat. Fasikulasi lidah tidak pernah terjadi kecuali dosis obat kolinergik berlebihan. Sensasi dan refleks adalah normal pada pasien MG walaupun dengan kondisi ototnya yang lemah. 19,20 2.1.6 Diagnosa banding
Beberapa diagnosis banding untuk menegakkan diagnosis miastenia gravis, antara lain3,4:
Adanya ptosis atau strabismus dapat juga disebabkan oleh lesi nervus III pada beberapa penyakit elain miastenia gravis, antara lain :
o
Meningitis basalis (tuberkulosa atau luetika)
o
Infiltrasi karsinoma anaplastik dari nasofaring
o
Aneurisma di sirkulus arteriosus Willisii
o
Paralisis pasca difteri
o
Pseudoptosis pada trachoma
Apabila terdapat suatu diplopia yang transient maka kemungkinan adanya suatu sklerosis multipleks.
Sindrom Eaton-Lambert ( Lambert - Eaton Myasthenic Syndrome) Penyakit ini dikarakteristikkan dengan adanya kelemahan dan kelelahan
pada otot anggota tubuh bagian proksimal dan disertai dengan ke;emahan relatif pada otot-otot ekstraokular dan bulbar. Pada LEMS, terjadi peningkatan tenaga pada detik -detik awal suatu kontraksi volunter, terjadi hiporefleksia, mulut kering, dan sering kali dihubungkan dengan suatu karsinoma terutama oat cell carcinoma pada paru. EMG pada LEMS sangat berbeda dengan EMG pada miastenia gravis. Defek pada transmisi neuromuscular terjadi pada frekuensi renah (2Hz) tetapi akan terjadi ahmbatan stimulasi pada frekuensi yang tinggi (40 Hz). Kelainan
pada miastenia gravis terjadi pada membran postsinaptik sedangkan kelainan pada LEMS terjadi pada membran pre sinaptik, dimana pelepasan asetilkolin tidak berjalan dengan normal, sehingga jumlah asetilkolin yang akhirnya sampai ke membran postdinaptik tidak mencukupi untuk menimbulkan depolarisasi. 2.1.7 Diagnosa
Diagnosis MG dapat ditegakkan tanpa kesulitan pada kebanyakan pasien dari riwayat karekteristik dan pemeriksaan fisik. Perbaikan yang dramatis setelah injeksi neostigmine bromide (Prostigmin) atau edrophonium (Tensilon) membuat administrasi obat ini penting untuk MG. Kekuatan otot kembali setelah adminstrasi neostigmine atau edrophonium; jika tidak ada respon berlaku, diagnosis MG dapat diragukan. Demonstrasi respon farmakologi terkadang susah namun jika gejala klinis mengarahkan ke MG, harus dilakukan tes ulang dengan dosis berbeda atau cara adminstrasi. Pemberian obat antikolinesterase semalaman dapat membantu menegakkan diagnosis. Respon negatif palsu terhadap edrophonium adalah terkecualikan jika ada lesi structural, seperti tumor batang otak. (MG dapat disertai penyakit lain seperti Grave’s ophtalmopati atau sindroma Lambert-Eaton.20 Diagnosis MG dapat juga ditegakkan dengan titer tinggi antibodi terhadap AChR namun titer yang normal tidak mengeksklusikan diagnosis MG. 21 Respon terhadap stimulasi yang berulang-ulang dan EMG serabut tunggal juga dapat menegakkan diagnosis. Jika ada timoma , diagnosis MG adalah lebih mungkin dibandingkan penyakit neuromuscular yang lain. 20 Pemeriksaan laboratorium pada pasien MG adalah berguna untuk konfirmasi diagnosis gawat darurat myasthenia gravis (MG). Pemeriksaan analisa gas darah dapat membantu penanganan respiratori. Elevasi PaCO 2
dapat
menunjukkan kegagalan respiratori yang progresif dan merupakan indikasi manajemen saluran napas kegawat daruratan. Pencitraan diindikasi untuk determinasi apakah adanya pneumonia aspirasi atau pneumonia tipe lain yang terjadi pada pasien MG. MRI atau CT scan dada
adalah sangat akurat untuk mendeteksi timoma dan harus dilakukan pada setiap kasus baru MG. Foto toraks adalah tidak sensitif untuk skreening timoma. Ice pack test adalah salah satu pemeriksaan mudah yang dapat dilakukan karena dengan mendinginkan otot terutama otot okular dapat memperbaiki transmisi neuromuskular. Es batu dimasukkan ke dalam sarung tangan bedah atau dibungkus dalam kain dan diletakkan di atas kelopak mata untuk 2 menit. Tes ini positif apabila terjadi perbaikan dari ptosis namun tes adalah kurang sensitif dan jarang dilakukan. Elektromiografi serabut otot tunggal dan assay untuk antibodi reseptor asetilkolinerase digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis MG, namun tes ini jarang dapat dilakukan dalam kondisi gawat darurat. Pemeriksaan EMG menunjukkan karekteristik yang mirip dengan subyek normal yang diberikan relaxant otot dosis kecil sewaktu dianastesi. Terjadinya penurunan aksi potensial kompound otot. 2.8 Penatalaksanaan
Walaupun belum ada penelitian tentang strategi pengobatan yang pasti, tetapi miastenia gravis merupakan kelainan neurologik yang paling dapat diobati. Antikolinesterase
(asetilkolinesterase
inhibitor)
dan
terapi
imunomudulasi
merupakan penatalaksanaan utama pada miastenia gravis. Antikolinesterase biasanya digunakan pada miastenia gravis yang ringan. Sedangkan pada psien dengn miastenia gravis generalisata, perlu dilakukan terapi imunomudulasi yang rutin.22 Terapi imunosupresif dan imunomodulasi yang dikombainasikan dengan pemberian antibiotik dan penunjang ventilasi, mapu menghambat terjadinya mortalitas dan menurunkan morbiditas pada penderita miastenia gravis. Pengobatan ini dapat digolongkan menjadi terapi yang dapat memulihkan kekuatan otot secara cepat dan terpai yang memiliki onset lebih lambat tetapi memiliki
efek
kekambuhan.22
yang
lebih
lama
sehingga
dapat
mencegah
terjadinya
2.8.1 Terapi Jangka Pendek untuk Intervensi Keadaan Akut
1. Plasma Exchange (PE)2 Jumlah pasien yang mendapat tindakan berupa hospitalisasi dan intubasi dalam waktu yang lama serta trakeostomi, dapat diminimalisasikan karena efek dramatis dari PE. Dasar terapi dengan PE adalah pemindahan antiasetilkolin secara efektif. Respon dari terapi ini adalah menurunnya titer antibodi. PE paling efektif digunakan pada situasi dimana terapi jangka pendek yang menguntungkan menjadi prioritas. Terapi ini digunakan pada pasien yang akan memasuki atau sedang mengalami masa krisis. PE dapat memaksimalkan tenaga pasien yang akan menjalani thymektomi atau pasien yang kesulitan menjalani periode postoperative. Belum ada regimen standar untuk terapi ini, tetapi banyak pusat kesehatan yang mengganti sekitar satu volume plasma tiap kali terapi untuk 5 atau 6 kali terapi setiap hari. Albumin (5%) dengan larutan salin yang disuplementasikan dengan kalsium dan natrium dapat digunakan untuk replacement . Efek PE akan muncul pada 24 jam pertama dan dapat bertahan hingga lebih dari 10 minggu. Efek samping utama dari terapi PE adalah terjadinya pergeseran cairan selama pertukaran berlangsung. Terjadi retensi kalsium, magnesium, dan natrium yang dpat menimbulkan terjadinya hipotensi. Trombositopenia dan perubahan pada berbagai faktor pembekuan darah dapat terjadi pada terapi PE berulang. Tetapi hal itu bukan merupakan suatu keadaan yang dapat dihubungkan dengan terjadinya perdarahan, dan pemberian fresh frozen plasma tidak diperlukan. 2. Intravenous Immunoglobulin (IVIG)2 Produk tertentu dimana 99% merupakan IgG adalah complement activating aggregates yang relatif aman untuk diberikan secara intravena. Mekanisme kerja dari IVIG belum diketahui secara pasti, tetapi IVIG
diperkirakan mampu memodulasi respon imun. Reduksi dari titer antibody tidak dapat dibuktikan secara klinis, karena pada sebagian besar pasien tidak terdapat penurunan dari titer antibodi. Efek dari terapi dengan IVIG dapat muncul sekitar 3-4 hari setelah memulai terapi. IVIG diindikasikan pada pasien yang juga menggunakan terapi PE, karena kedua terapi ini memiliki onset yang cepat dengan durasi yang hanya beberapa minggu. Tetapi berdasarkan pengalaman dan beberapa data, tidak terdapat respon yang sama antara terapi PE dengan IVIG, sehingga banyak pusat kesehatan yang tidak menggunakan IVIG sebagai terapi awal untuk pasien dalam kondisi krisis. Dosis standar IVIG adalah 400 mg/kgbb/hari pada 5 hari pertama, dilanjutkan 1 gram/kgbb/hari selama 2 hari. IVIG dilaporkan memiliki keuntungan klinis berupa penurunan level anti-asetilkolin reseptor yang dimulai sejak 10 hingga 15 hari sejak dilakukan pemasangan infus. Efek samping dari terapi dengan menggunakan IVIG adalah nyeri kepala yang hebat, serta rasa mual selama pemasangan infus, sehingga tetesan infus menjadi lebih lambat. Flulike symdrome seperti demam, menggigil, mual, muntah, sakit kepala, dan malaise dapat terjadi pada 24 jam pertama. 3. Intravenous Methylprednisolone (IVMp)2 IVMp diberikan dengan dosis 2 gram dalam waktu 12 jam. Bila tidak ada respon, maka pemberian dapat diulangi 5 hari kemudian. Jika respon masih juga tidak ada, maka pemberian dapat diulangi 5 hari kemudian. Sekitar 10 dari 15 pasien menunjukkan respon terhadap IVMp pada terapi kedua, sedangkan 2 pasien lainnya menunjukkan respon pada terapi ketiga. Efek maksimal tercapai dalam waktu sekitar 1 minggu setelah terapi. Penggunaan IVMp pada keadaan krisisakan dipertimbangkan apabila terpai lain gagal atau tidak dapat digunakan.
2.8.2 Pengobatan Farmakologi Jangka Panjang
1. Kortikosteroid2 Kortikosteroid adalah terapi yang paling lama digunakan dan paling murah untuk pengobatan miastenia gravis. Respon terhadap pengobatan kortikosteroid mulai tampak dalam waktu 2-3 minggu setelah inisiasi terapi. Durasi kerja kortikosteroid dapat berlangsung hingga 18 bulan, dengan rata -rata selama 3 bulan. Kortikosteroid memiliki efek yang kompleks terhadap sistem imun dan efek terapi yang pasti terhadap miastenia gravis masih belum diketahui. Koortikosteroid diperkirakan memiliki efek pada aktivasi sel T helper dan pada fase proliferasi dari sel B. Sel t serta antigen- presenting cell yang teraktivasi diperkirakan memiliki peran yang menguntungkan dalam memposisikan kortikosteroid di tempat kelainan imun pada miastenia gravis. Pasien yang berespon terhadap kortikosteroid akan mengalami penurunan dari titer antibodinya. Kortikosteroid diindikasikan pada penderita dengan gejala klinis yang sangat menggangu, yang tidak dapat di kontrol dengan antikolinesterase. Dosis maksimal penggunaan kortikosteroid adalah 60 mg/hari kemudian dilakukan tapering pada pemberiannya. Pada penggunaan dengan dosis diatas 30 mg setiap harinya, aka timbul efek samping berupa osteoporosis, diabetes, dan komplikasi obesitas serta hipertensi. 2. Azathioprine2 Azathioprine biasanya digunakan pada pasien miastenia gravis yang secara relatif terkontrol tetapi menggunakan kortikosteroid dengan dosis tinggi. Azathioprine dapat dikonversi menjadi merkaptopurin, suatu analog dari purin yang memiliki efek terhadap penghambatan sintesis nukleotida pada DNA dan RNA. Azathioprine diberikan secara oral dengan dosis pemeliharaan 2-3 mg/kgbb/hari. Pasien diberikan dosis awal sebesar 25-50 mg/hari hingga dosis optimafl tercapai. Azathioprine merupakan obat yang secara relatif dapat
ditoleransi dengan baik oleh tubuh dan secara umum memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan obat imunosupresif lainnya. Respon Azathioprine sangant lambat, dengan respon maksimal didapatkan dalam 12-36 bulan. Kekambuhan dilaporkan terjadi pada sekitar 50% kasus, kecuali penggunaannya juga dikombinasikan dengan obat imunomodulasi yang lain. 3. Cyclosporine 2 Cyclosporine berpengaruh pada produksi dan pelepasan interleukin -2 dari sel T-helper. Supresi terhadap aktivasi sel T-helper, menimbulkan efek pada produksi antibodi. Dosis awal pemberian Cyclosporine sekitar 5 mg/kgbb/hari terbagi dalam dua atau tiga dosis. Respon terhadap Cyclosporine lebih cepat dibandingkan azathioprine. Cyclosporine dapat menimbulkan efek samping berupa nefrotoksisitas dan hipertensi. 4. Cyclophosphamide (CPM) CPM adalah suatu alkilating agent yang berefek pada proliferasi sel B, dan secara tidak langsung dapat menekan sintesis imunoglobulin. Secara teori CPM memiliki efek langsung terhadap produksi antibodi dibandingkan obat lainnya. 2.8.3 Thymectomy (Surgical Care) 2,4
Thymectomy telah digunakan untuk mengobati pasien dengan miastenia gravis sejak tahun 1940 dan untuk pengobatan thymoma denga atau tanpa miastenia gravis sejak awal tahun 1900. Telah banyak dilakukan penelitian tentang hubungan antara kelenjar timus dengan kejadian miastenia gravis. Germinal center hiperplasia timus dianggap sebagai penyebab yang mungkin bertanggungjawab terhadap kejadian miastenia gravis. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa terdapat faktor lain sehingga timus kemungkinan berpengaruh terhadap perkembangan dan inisiasi imunologi pada miastenia gravis. Tujuan neurologi utama dari Thymectomi ini adalah tercapainya perbaikan signifikan dari kelemahan pasien, mengurangi dosis obat yang harus
dikonsumsi pasien, serta idealnya adalah kesembuhan yang permanen dari pasien8. Banyak ahli saraf memiliki pengalaman meyakinkan bahwa thymektomi memiliki peranan yang penting untuk terapi miastenia gravis, walaupun kentungannya bervariasi, sulit untuk dijelaskan dan masih tidak dapat dibuktikan oleh standar yang seksama. Secara umum, kebanyakan pasien mulai mengalami perbaikan dalam waktu satu tahun setelah thymektomi dan tidak sedikit yang menunjukkan remisi yang permanen (tidak ada lagi kelemahan serta obat-obatan). Beberapa ahli percaya besarnya angka remisi setelah pembedahan adalah antara 20-40% tergantung dari jenis thymektomi yang dilakukan. Ahli lainnya percaya bahwa remisi yang tergantung dari semakin banyaknya prosedur ekstensif adalah antara 40-60% lima hingga sepuluh tahu setelah pembedahan8.
Gambar 4. Kelenjar Thymus 8
DAFTAR PUSTAKA
1. Engel, A. G. MD. Myasthenia Gravis and Myasthenic Syndromes. Ann Neurol 16: Page: 519-534. 1984. 2. Khadilkar S.V., Sahni A.O., Patil S.G., Myasthenia Gravis. JAPI 2004 November; 52:897-903. 3. Romi F., Gilhus N.E., Aarli J.A., Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutic advances. Acta Neurol Scand 2005 January; 111: 134-141. 4. Beekman R., Kuks J.B.M., Oostherhius HJGH. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J Neurol 2007 August; 244: 112-8. 5. Willcox N., Myasthenia gravis. Curr Opin Immunol 2003 April; 5:910-7. 6. Christensen P.B., Jensen T.S., Tsirropoulus I., et.al., Mortality and survival in myasthenia gravis: a Danish population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 64: 78-63. 7. Sanders D.B., Generalized myasthenia gravis: clinical presentation and diagnosis. 56th Annual Meeting. San Francisco, CA: American Academy of Neurology, 2004. 8. Brainin M., Barnes M., Baron J.C., et al . Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forcesrevised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004 October; 11:577-581. 9. Vincent A., Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev Immunol 2002; 2: 797-804. 10. Hoch W, McConville J., Helms S., Newsom-Davis J., Melms A., Vincent A., Auto-antibodies to the reseptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acethylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001; 7: 365-368. 11. Vernino S., Lennon V.A., Autoantibody profiles and neurological correlations of thymoma. Clin Cancer Res 2004 May; 18: 678-80. 12. Berrih S., Morel E., Gaud C., Raimond F., LeBrigand H., Bach J.F., Anti AChR antibodies,thymic histology, and T cell subsets in myasthenia gravis. Neurology 2001 March;34:66-71. 13. Grob D, Brunner N., Namba T., Pagala M., Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008 June;37:141-49. 14. Nations S.P., Wolfe G.I., Amato A.A., Jackson C.E., Bryan W.W., Barohn R.J., Distal myasthenia gravis. Neurology 1999 July;52:632-34. 15. Sanders D.B., Juel V.C., MuSK -antibody positive myasthenia gravis:questions from clinic. J Neuroimmunol 2008 November; 201202:85-89. 16. Somnier E., Engel P.J.H., The occurrence of anti -titin antibodies and thymomas. Neurology 2002;59:92-8. 17. Fine B.M., Milani M., Kaminski H.J., Myasthenia gravis: past, present, and future. Science in medicine. J. Clin. Invent 2006 December;116: 28432854.
18. Bromberg M.B., 2005. Myasthenia gravis and myasthenia syndromes. In Motor disorders. D.S. Younger, editor. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Pennsylvania, USA.231-246. 19. Brenner T., et.al., The role of readthrough acetylcholinesterase in the pathophysiology of myasthenia gravus. FASEB J . 2003 December;17:214222. 20. Almeida D.F., Radaeli R.F., Melo A.C., Ice pack test in the diagnosis of Myasthenia Gravis. Arq Neuropsiquitr . 2008 May; 66:96-98. 21. Skeie G.O., Apostolski A., Evoli A., Gilhus E., Illa I., Harms L., Melms A., Horge H.W., Verschuuren J., Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Journal of Neurology. 2010 February:10; 1-7. 22. Richman D.P., Agius M.A., Treatment of myasthenia gravis. Neurology. 2003 December; 61: 1652-1659.
