BAB I PENDAHULUAN Diabetik retinopati (DR) merupakan penyulit penyakit Diabetes mellitus yang paling ditakuti. Karena insidennya yang cukup tinggi dan prognosa yang kurang baik bagi penglihatan. Meskipun dapat dihindari dengan mengontrol kadar gula darah yang baik dan deteksi dini jika ada kelainan pada mata. Efek perubahan persarafan di retina dan kerusakan aksi insulin di retina dalam patogenesis awal retinopati dan mekanisme kebutaan. Diabetik
retinopati merupakan
penyebab
kebutaan
paling
sering
ditemukan pada usia dewasa antara 20 sampai 74 tahun. Pasien diabetes memiliki resiko 25 kali lebih mudah mengalami kebutaan dibanding nondiabetes. Risiko mengalami retinopati pada pasien diabetes meningkat sejalan dengan lamanya diabetes. Pada waktu diagnosis diabetes tipe 1 ditegakkan, retinopati diabetic hanya ditemukan pada kurang dari 5% pasien. Setelah 10 tahun, prevalensi meningkat menjadi 40-50% dan sesudah 20 tahun lebih dari 90% pasien sudah menderita retinopati diabetic.
Gambar I.1: Epidemiologi Diabetes Retinopati di Dunia Pada diabetes tipe 2 ketika diagnosis ditegakkan, sekitar 25% sudah menderita retinopati diabetic nonproliferatif (background retinopathy). Setelah 20
1
tahun, prevalensi retinopati diabetic meningkat menjadi lebih dari 60% dalam berbagai dereajt. Di Amerika utara, 3.6% pasien diabetes tipe 1 dan 1.6% pasien diabetes tipe 2 mengalami kebutaan total. Di Inggris, sekitar 1000 pasien diabetes tercatat mengalami kebutaan sebagian atau total setiap tahun. Pada Negara berkembang, setidaknya 12% kasus kebutaan disebabkan oleh diabetes. Resiko ini jarang ditemukan pada anak dibawah umur 10 tahun, dan meningkat setelah pubertas. Hal ini terjadi 20 tahun setelah menderrita diabetes. Asosiasi diabetes Amerika menyarankan pemeriksaan setahun sekali (mulai dalam 3 hingga 5 tahun setelah didiagnosis menderita diabetes tipe 1 dan segera setelah didiagnosis menderita diabetes tipe2) dengan alasan sebagai berikut •
Seseorang yang mengidap retinopathy DM tanpa disadari karena penyakit ini tidak selalu menyebabkan gejala-gejala hingga kerusakan retina makin parah.
•
Pengobatan akan lebih efektif jika dilakukan sebelum gejala-gejala dan komplikasi retinopathy DM berkembang.
•
Dengan pemeriksaan mata yang teratur, seorang dokter mata dapat mengetahui dan mengobati sebelum tanda-tanda retinopati berlanjut. Sayangnya banyak penderita diabetes yang tidak memeriksakan matanya
setahun sekali untuk mengetahui apakah telah mengalami retinopati (atau penyakit mata lainnya yang disebabkan diabetes). Akibatnya , mereka tidak mengetahui bahwa mereka telah mengidap retinopati sampai akhirnya kehilangan penglihatan yang signifikan. Para ahli percaya banyak kasus-kasus kehilangan penglihatan dan kebutaan sebenarnya dapat dicegah dengan melakukan pemeriksaan mata tahunan pada penderita diabetes.
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA DEFINISI Diabetic retinopati (DR) adalah suatu mikroangiopati progresif yang ditandai oleh kerusakan dan subatan pembuluh darah halus yang meliputi arteriol prekapiler retina, kapiler-kapiler dan vena-vena.
Gambar II.1 Normal Retina dibanding Retinopati Diabetic EPIDEMIOLOGI Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tahun 2004 melaporkan, 4,8 persen penduduk di seluruh dunia menjadi buta akibat retinopathy DM. Dalam urutan penyebab kebutaan secara global, retinopathy DM menempati urutan ke-4 setelah katarak, glaukoma, dan degenerasi makula (AMD= age-related macular degeneration). Diestimasi bahwa jumlah penderita diabetes di seluruh dunia akan meningkat dari 117 juta pada tahun 2000 menjadi 366 juta tahun 2030. Di Asia diramalkan diabetes akan menjadi ”epidemi”, disebabkan pola makan masyarakat Asia yang tinggi karbohidrat dan lemak disertai kurangnya berolahraga.
3
Akibatnya, kebutaan akibat retinopathy DM juga diperkirakan meningkat secara dramatis. Data Poliklinik Mata RS. Cipto Mangunkusumo (RSCM) yang tidak dipublikasikan menunjukkan bahwa retinopathy DM merupakan kasus terbanyak yang dilayani di Klinik Vitreo-Retina. Dari seluruh kunjungan pasien Poliklinik Mata RSCM, jumlah kunjungan pasien dengan retinopati diabetik meningkat dari 2,4 persen tahun 2005 menjadi 3,9 persen tahun 2006. Angka kejadian retinopathy DM diabetik dipengaruhi tipe diabetes melitus (DM) dan durasi penyakit. Pada DM tipe I (insuln dependent atau juvenile DM ), yang disebabkan oleh kerusakan sel beta pada pankreas, umumnya pasien berusia muda (kurang dari 30 tahun), retinopati diabetik ditemukan pada 13 persen kasus yang sudah menderita DM selama kurang dari 5 tahun, yang meningkat hingga 90 persen setelah DM diderita lebih dari 10 tahun. Pada DM tipe 2 (non-insulin dependent DM), yang disebabkan oleh resistennya berbagai organ tubuh terhadap insulin (biasanya menimpa usia 30 tahun atau lebih), retinopati diabetik ditemukan pada 24-40 persen pasien penderita DM kurang dari 5 tahun, yang meningkat hingga 53-84 persen setelah menderita DM selama 15-20 tahun. ETIOPATOGENESIS Penyebab pasti DR belum diketahui. Tetapi diyakini bahwa lamanya terpapar terhadap keadaan hiperglikemia dapat menyebabkan perubahan fisiologis dan biokimia yang akhirnya menyebabkan kerusakan endotel pembuluh darah. Hal ini didukung oleh hasil pengamatan bahwa tidak terjadi retinopati pada orang muda dengan diabetes tipe 1 paling sedikit 3-5 tahun setelah awitan penyakit ini. Hasil serupa telah diperleh pada diabetes tipe 2, tetapi pada pasien ini onset dan lama penyakit lebih sulit ditentukan secara tepat. Perubahan abnormalitas sebagian besar anatomis, hematologi dan biokimia telah dihubugkan dengan prevalensi dan beratnya retinopati antara lain: •
Perubahan anatomis
4
o Capilaropathy
Degenerasi dan hilangnya sel-sel perisit
Proliferasi sel endotel
Penebalam membrane basalis
o Sumbatan microvaskuuler
Arteriovenous shunts Intraretinal microvascular abnormalities (IRMA)
Neovaskularisasi Angiogenic growth factor yang menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru pada retina dan discus opticus (pada proliferative DR) atau pada iris (rubeosis iridis)
•
Perubahan hematologi: o
Peningkatan sifat agregasi trombosit dan peningkatan agregasi eritrosit yang meningkatkan abnormalitas serum dan viskositas darah.
o Abnormalitas lipid serum o Fibrinolisis yang tidak sempurna o Abnormalitas dari sekresi growth hormone •
Perubahan biokimia o Jalur poliol Hiperglikemia yang berlangsung lama akan menyebabkan produksi berlebihan serta akumulasi dari poliol, yaitu senyawa gula dan alcohol, dalam jaringan termasuk dilensa dan saraf optic. Salah satu sifat dari senyawa poliol adalah tidak dapat melewati membrane basalis sehingga akan tertimbun dalam jumlah banyak didalam sel. Senyawa poliol menyebabkan penigkatan tekanan osmotic sel dan menimbulkan gangguan morfologi maupun fungsional sel. o Glikasi nonenzimatik
5
Glikasi nonenzimatik terhadap protein dan DNA yang terjadi selama hiperglikemi dapat menghambat aktivitas enzim dan keutuhan DNA. Protein yang teroglikosilasi membentuk radikal bebas dan akan menyebabkan perubahan fungsi sel. o Protein kinase C Protein kinase C (PKC) diketahu memiliki pengaruh terhadap pemeabilitas vascular, kontraktilitas, sintesi membrana basalis dan proliferasi sel vascular. Dalam kondisi hiperglikemia aktivitas PKC di retina dan sel endotel meningkat akibat peningkatan sintesi de novo dari diasilgliserol, suatu regulator PKC yang berasal dari glukosa. Faktor
lain
yang terkait
dengan
diabetes
mellitus
yang
dapat
mempengaruhi prognosis dari DR seperti; •
Arteriosklerosis dan hipertensi
•
Hipoglikemia atau trauma yang dapat menimbulkan perdarahan mendadak
•
Hiperlipoproteinemi,
mempengaruhi
arteriosklerosis,
sehingga
mempercapat perjalanan penyakit •
Kehamilan pada penderita diabetes juvenile yang tergantung pada insulin dapat menimbulkan perdarahan dan proliferasi. Frank RN mengemukakan beberapa hipotesis mengenai mekanisme
pathogenesis DR: Tabel 1: Hipotesis mengenai mekanisme pathogenesis DR Mekanisme Aldose reduktas
Cara Kerja Meningkatkan
Inflamasi
menyebabkan kerusakan sel inhibitor Meningkatkan perlekatan leukosit aspirin pada
endotel
produksi
kapiler,
Terapi sorbitol, Aldose
reduktase
hipoksia,
Protein Kinase C
kebocoran, edema macula Mengaktifkan VEGF, diaktifkan oleh Inhibitor
ROS
DAG pada hiperglikemia PKC β-isoform Menyebabkan kerusakan enzim dan Antioksidan
terhadap
6
komponen sel yang penting untuk survival Mengaktifkan enzim yang merusak Aminoguanidin Meningkatkan produksi radikal Aminoguanidin
AGE NOS
bebas, menghambat ekspresi gen, menyebabkan Apoptosis
hambatan
dalam
metabolisme sel sel Penurunan aliran darah ke retina,
perisit dan sel meingkatkan hipoksia endotel VEGF
Meningkatkan
hipoksia
menimbulkan
kebocoran,
retina, Fotokoagulasi
pan
edema retinal
PEDF
macula, neovaskularisasi Menghambat vaskularisasi, menurun
GH dan IGF-1
pada hiperglikemia Merangsang neovaskularisasi
Hipofisektomi, receptor
GH-
blocker,
octreotide Growth hormone Growth hormone diduga berperan penting pada progresifitas diabetic retinopathy. Kejadian retinopathy DM ternyata sangat rendah pada wanita dengan perdarahan post partum akibat nekrosis pituitari. Penemuan ini memicu dilakukannya ablatio kelenjar pituitari sebagai tindakan pencegahan dan pengobatan pada retinopathy DM pada tahun 1950. Teknik pengobatan tersebut sudah dilarang karena ternyata menimbulkan komplikasi sistemik dan seiring ditemukannya teknik pengobatan laser. Platelets dan blood viscosity Berbagai kelainan hematologi pada DM seperti peningkatan agregasi eritrosit, penurunan deformability eritrosit, meningkatnya agregasi trombosit dan adhesi memicu gangguan sirkulasi, defek endotel dan oklusi kapiler fokal yang
7
menyebabkan iskemia retina yang pada akhirnya berkembang menjadi retinopathy DM. Aldose reductase dan vasoproliferative factors DM menyebabkan abnormalitas dari metabolisme glukosa akibat aktivitas atau produksi insulin yang menurun. Meningkatnya kadar glukosa darah mempunyai dampak pada perubahan anatomis dan fungsional dari kapiler retina. Pada DM terjadi persistensi kadar glukosa darah yang tinggi menyebabkan glukosa yang berlebih dalam aldose reductase pathway terbentuk di jaringan, yang mengubah gula menjadi alkohol (glukosa menjadi sorbitol, galaktosa menjadi dulcitol). Perisit intramural pada kapiler retina terkena pengaruh dari peningkatan kadar gula darah oleh karena kadar aldosteron reduktse yang tinggi memicu hilangnya fungsi utama dari perisit dalam hal autoregulasi kapiler retina. Hilangnya fungsi dari perisit menyebabkan kelemahan dinding kapiler sehingga terbentuk kantung pada dinding kapiler (saccular outpouching of capillary walls) yang dikenal sebagai mikroaneurisma. Mikroaneurisma merupakan tanda paling awal untuk deteksi retinopathy DM.
Gambar II.2 Fundus pada Background Retinopathy DM dengan gambaran multipel mikroaneurisma (Bhavsar, 2009) Ruptur mikroaneurisma menyebabkan perdarahan retina yang dapat terjadi superfisial (flame-shaped hemorrhages) atau pada lapisan retina yang lebih dalam (blot and dot hemorrhages).
8
Gambar II.3 Background diabetic retinopathy: blot hemorrhages (kepala panah), mikroaneurisma (panah pendek) dan hard exudates (panah panjang) (Bhavsar, 2009) Peningkatan permeabilitas yang terjadi menyebabkan kebocoran cairan dan material protein yang secara klinis tampak sebagai penebalan retina dan eksudat. Apabila pembengkakan dan eksudasi mencakup makula maka terjadi penurunan visus. Edema makula adalah penyebab tersering penurunan visus pada pasien dengan nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR). Gejala tersebut tidak hanya ditemukan pada pasien denan NPDR namun juga dapat terjadi pada pasien proliferative diabetic retinopathy (PDR). Seiring dengan progesifitas penyakitnya dapat terjadi oklusi dari kapiler retina yang dapat menyebabkan hipoksia. Infark pada nerve fiber layer dapat menyebabkan terbentukanya cotton-wool spots (CWS) yang berhubungan dengan stasis pada axoplasmic flow. Keadaan hipoksia retina lebih lanjut menyebabkan terjadinya mekanisme kompensasi pada mata untuk menjaga suplai oksigen yang cukup ke jaringan. Kelainan diameter vena seperti venous beading, loops, dan dilation menandakan proses peningkatan hipoksia dan hampir selalu tampak pada perbatasan dengan area non perfusi. Intraretinal microvascular abnormalities (IRMA) menandakan adanya proses pertumbuhan pembuluh darah baru atau remodelling dari pembuluh darah sebelumnya melalui proliferasi endotel pada jaringan retina yang berperan sebagai pintas (shunt) melalui daerah non perfusi. Keadaan iskemia retina lebih lanjut memicu produksi dari faktor vasoproliferatif seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) yang memicu pembentukan pembuluh darah baru. Matriks
9
ekstraselular pertama-tama dihancurkan dahulu dengan protease dan pembuluh darah baru kemudian dibentuk melalui penetrasi venula retina pada internal limiting membrane dan dari jaringan kapiler antara permukaan dalam retina dan bagian posterior hyaloid (the posterior hyaloid face).
Gambar II.4 Neovaskularisasi pada Permukaan Retina (Bhavsar, 2009) Neovaskularisasi sering ditemukan pada perbatasan area perfusi dan non perfusi dan juga pada papila nervi opticus. Neovaskularisasi tumbuh menembus permukaan retina dan ke dalam hyaloid posterior (the scaffold of the posterior hyaloid face). Pembuluh darah baru tersebut jarang menimbulkan gangguan visual. Pembuluh darah tersebut rapuh dan bersifat sangat permeabel sehingga gampang pecah oleh traksi vitreus yang menyebabkan perdarahan ke dalam vitreus dan ruang pre retina. Neovaskularisasi ini berhubungan dengan pembentukan jaringan fibroglial. Densitas dari neovaskular meningkat begitu pula dengan jaringan fibrotik namun pada tahapan yang lebih lanjut pembuluh darah ini mengalami regresi dan meninggalkan jaringan fibrotik avaskuler yang melekat pada retina dan hyaloid posterior. Pada saat terjadi kontraksi vitreus makan terjadi traksi pada retina melalui jaringan fibroglial yang dapat menyebabkan edema retina, heterotropia retina dan tractional retinal detachments serta retinal tear formation (Bhavsar, 2009).
PATOFISIOLOGI 10
Retina, atau disebut juga tunica nervosa bulbi adalah lapisan terdalam dari bola mata. Merupakan lapisan yang tipis, halus, bening dan tembus pandang. Menurut fungsinya retina dibagi menjadi: •
Pars optica retinae, merupakan bagian retina yag mempunyai sel khusus penerima rangsang cahaya
•
Pars coeca retinae, merupakan bagian dari retina yang tidak mempunyai sel khusus. Termasuk disini yaitu: o Pars ciliaris retinae o Pars iridis retinae
Batas antara pars optica dan pars coeca adalah ora serata. Retina dibagi menjadi 10 lapisan, tetapi hanya 3 lapisan neuron retina yang menerima, mengintegrasikan dan meneruskan signal visual ke otak sebagai impuls, yaitu sel fotoreseptor (sel kerucut dan batang), sel bipolar, dan sel ganglion. •
Epithelium pigmentalis atau stratum pigmenti retinae
•
Stratum coni at bacilli
•
Membrana limitans externa
•
Stratum granularis externa
•
Stratum plexiformis externa
•
Stratum granularis interna
•
Stratum plexiformis interna
•
Stratum ganglionaris
•
Stratum N.optici
•
Membrana limitans interna Kesehatan dan aktivitas metabolisme retina sangat tergantung pada
jaringan kapiler retina. Kapiler retina membentuk jaringan yang menyebar keseluruh permukaan retina kecuali pada fovea. Kelainan dasar dari berbagai bentuk DR terletak pada kapiler retina tersebut.
11
Dinding kapiler retina terdiri dari tiga lapisan dari luar ke dalam yaitu sel perisit, membrane basalis dan sel endotel. Sel perisit dan sel endotel dihubungkan oleh pori yang terdapat pada membrane sel yang terletak diantara keduanya. Dalam keadaan normal, perbandingan jumlah sel perisit dan sel endotel kapiler retina adalah 1:1, sedangkan pada kapiler perifer yang lain perbandingan tersebut mencapai 20:1. Sel perisit berfungsi untuk mempertahankan struktur kapiler, mengatur kontraktilitas, membantu mempertahankan fungsi barier dan transportasi kapiler serta mengendalikan proliferasi endotel. Membrane basalis berfungsi sebagai barier dengan mempertahankan permeabilitas kapiler agar tidak terjadi kebocoran. Sel endotel saling berikatan erat satu sama lain dan bersama-sama dengan matriks ekstrasel membentuk barier yang bersifat selektif terhadap beberapa jenis protein dan molekul kecil termasuk bahan kontras fluorosensi yang digunakan untuk diagnosis penyakit kapiler retina. Perubahan histopatologis kapiler retina pada DR dimulai dari penebalan membrane basalis, hilangnya perist dan proliferasi endotel dimana pada keadaan lanjut perbandingan antara sel endotel dan sel perisit dapat mencapai 10:1. Patofisiologi DR melibatkan 5 proses dasar yang terjadi di tingkat kapiler: •
Pembentukan microaneurisma
•
Peningkatan permeabilitas pembuluh darah
•
Penyumbatan pembuluh darah
•
Proliferasi pembuluh darah baru (neovasularisasi) dan jaringan fibrosa di retina
•
Kontraksi dan jaringan fibrosis kapiler dan jaringan vitreus.
Penyumbatan dan hilangnya perfusi (nonperfusion) menyebabkan iskemia retina, sedangkan kebocoran dapat terjadi karena peningkatan permeabilitas kapiler itu sendiri. Kebutaan akibat DR dapat terjadi melalui beberapa mekanisme berikut •
Edema macula atau nonperfusi kapiler
12
•
Pembentukan pembuluh darah baru pada DR proliferative dan kontraksi jaringan fibrosis yang menyebabkan ablation retina (retinal detachment)
•
Pembuluh darah batu yang terbentuk menimbulkan perdarahan preretina dan vitreus
•
Pembentukan pembuluh darah baru dapat menimbulkan glaucoma Mula-mula didapatkan kelainan pada kapiler vena, dimana dindingnya
menebal dan mempunyai afinitas yang besar terhadap fluoresein. Keadaan ini menebal, untuk waktu yang lama tanpa mengganggu penglihatan. Dengan melemahnya dinding kapiler, maka akan mudah terbentuk mikroaneurisma. Mulamula keadaan ini terlihat pada daerah kapiler vena sekitar macula, yang tampak sebagai titik-titik merah (dots) pada oftalmoskopi. Adanya 1-2 mikroaneurisma sudah cukup untuk mendiagnosis DR. Pada keadaan lanjut mikroaneurisma didapatkan sama banyak pada kapiler retina maupun arteri. Mikroaneurisma tersebut menimbulkan kebocoran, yang tempak sebagai edema, eksudat, perdarahan (dots/ blots). Adanya edema dapat mengancap ketajaman penglihatan jika terdapat pada daerah macula. Edema yang ringan dapat diabsorbsi, tetapi yang hebat dan lama dapat menimbulkan degenerasi kistoid. Bila degenerasi kistoid ini ditemukan pada makula (cystoid macular edema). Kebutaan yang terjadi adalah ireversibel. Perdarahan selain akibat kebocoran juga disebabkan oleh karena pecahnya mikroaneurisma. Kebocoran akibat mikroaneurisma dapat disertai dengan bocornya lipoprotein, yang tampak sebagai eksudat keras (hard exudates), menyerupai lilin putih kekuning-kuningan berkelompok seperti lingkaran atau cincin disekitar macula. Akibat dari perubahan isi dan dinding pembuluh darah, dapat menimbulkan peyumbatan yang dimulai dikapiler, ke arteriol, dan pembuluh darah besar. Akibat dari penyumbatan dapat tumbul hipoksia di ikuti dengan adanya iskemi kecil, dan timbulnya kolateral. Hipoksia mempercepat timbulnya kebocoran, neovasularisasi,dan mikroaneurisma yang baru. Akibat hipoksia, timbul eksudat lunak yang disebut cotton wool spots/ patch yang merupakan bercak necrosis. 13
Pembuluh darah vena melebar dengan lumen dan diameter yang tidak teratur. Disini juga terjadi kebocoran dan penyumbatan, sehingga dapat ditemukan perdarahan disepanjang pembuluh darah vena. Gangguan aliran darah vena juga merangsang timbulnya pembuluh darah baru yang dapat timbul dari pembuluh darah yang ada di papil atau lengkung pembuluh darah, tetapi selanjutnya dapat timbul dimana saja. Bentuknya dapat berupa gulungan atau berupa rete mirabile. Letaknya intraretina, menjalar menjadi preretina, intravitreal. Neovaskularisasi preretina dapat diikuti oleh proliferasi sel glia. Dapat juga timbul arterio-venous shunts yang abnormal akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi arteriol. Neovaskularisasi disertai dengan tingkat kebocoran yang tinggi, kemudian diikuti dengan jaringan proliferasi. Bila jaringan fibrovaskuler ini mengkerut dapat menimbulkan perdarahan dan juga tarikan pada retina sehingga dapat menyebabkan ablasi retina tipe tarikan, dengan atau tanpa robekan. Hal ini dapat menimbulkan penurunan ketajaman penglihatan sampai kebutaan. Perdarahan yang timbul dalam badan kaca dapat menyebabkan glaucoma hemoragikum,
yang
sangat
sakit
dan
cepat
menimbulkan
kebutaan.
Neovaskularisasi dapat timbul pada iris yang disebut dengan rubeosis iridis, yang dapat menimbulkan glaucoma sudut terbuka akibat tertutupnya sudut iris oleh pembuluh darah baru atau dapat juga karena pecahnya rubeoisis iridis.
14
KLASIFIKASI Berkaitan dengan prognosis dan pengobatan, DR dibagi menjadi (menurut Early Treatment Diabetic Retinopathy Study):
Gambar II.5 Stadium Retinopati Diabetik 1. Retinopati
Diabetik Non Proliferatif,
atau dikenal juga dengan
Background Diabetic retinopathy. Ditandai dengan: mikroaneurisma, perdarahan retina, eksudat, IRMA, dan kelainan vena a. Minimal: terdapat ≥ 1 tanda berupa dilatasi vena, mikroaneurisma, perdarahan intraretina yang kecil atau eksudat keras b. Ringan-sedang: terdapat ≥ 1 tanda berupa dilatasi vena derajat ringan, perdarahan, eksudat keras, cotton wool spots, IRMA
15
c. Berat: terdapat ≥1 tanda berupa perdarahan dan mikroaneurisma pada 4 kuadran retina, dilatasi vena pada 2 quadran atau IRMA pada 1 quadran d. Sangat berat: ditamukan ≥ 2 tanda pada derajat berat. 2. Retinopati Diabetik Proliferatif. Ditandai dengan neovaskularisasi. a. Ringan (tanpa resiko tinggi): bila ditemukan minimal adanya
neovaskular pada discus (NVD) yang mencakup < ¼ dari daerah diskus tanpa disertai perdarahan preretina atau vitreus, atau neovaskularisasi dimana saja diretina (NVE) tanpa disertai perdarahan preretina atau vitreus. b. Berat (resiko tinggi): apabila ditemukan 3 atau 4 dari faktor resiko sebagai berikut i. Ditemukan NVE ii. Ditemukan NVD iii. Pembuluh darah baru yang tergolong sedang atau berat yang mencakup > ¼ daerah diskus iv. Perdarahan vitreus Adanya pembuluh darah baru yang jelas pada discus opticus atau setiap adanya pembuluh darah baru yang disertai perdarahan, merupakan 2 gambaran yang paling seing ditemukan pada retinopati proliferative resiko tinggi. Airlie House Convention membagi DR menjadi 3: 1. Stadium nonproliferatif 2. Stadium preproliferatif 3. Stadium proliferatif Pembagian stadium menurut Daniel Vaughan dkk: •
Stadium I Mikroaneurisma yang merupakan tanda khas, tampak sebagai perdarahan bulat kecil didaerah papil dan macula 16
o Vena sedikit melebar o Histologis didapatkan mikroaneurisma dikapiler bagian vena didaerah nuclear luar •
Stadium II o Vena melebar o Eksudat kecil-kecil, tampak seperti lilin, tersebar atau terkumpul seperti bunga (circinair/ rosette) yang secara histologist terletak didaerah lapisan plexiform luar
•
Stadium III Stadium II dan cotton wool patches, sebagai akibat iskemia pada arteriol terminal. Diduga bahwa cotton wool patches terdapat bila disertai retinopati hipertensif atau arteriosklerose.
•
Stadium IV Vena-vena melebar, cyanosis, tampak sebagai sosis, disertai dengan sheathing pembuluh darah. Perdarahan nyata besar dan kecil, terdapat pada semua lapisan retina, dapat juga preretina.
•
Stadium V Perdarahan besar diretina dan preretina dan juga didalam badan kaca yang kemudian diikuti dengan retinitis proliferans, akibat timbulnya jaringan fibrotic yang disebtai dengan neovaskularisasi. Retinitis proliferans ini melekat pada retina yang bila mengkerut dapat menimbulkan ablasi retina dan dapat mengakibatkan terjadinya kebutaan total.
Klasifikasi menurut FKUI •
Derajat I: terdapat mikroaneurisma dengan atau tanpa fatty exudates pada fundus okuli
•
Derajat II: terdapat mikroaneurisma, perdarahan bintik dan bercak dengan atau tanpa fatty exudates pada fundus okuli
17
•
Derajat III: terdapat mikroaneurisma, perdarahan bintik dan bercak, neovaskularisasi, proliferasi pada fundus okuli.
•
Jika gambaran fundus dikedua mata tidak sama, maka penderita tergolong pada derajat berat.
GEJALA KLINIS Gejala subjekif yang dapat ditemui berupa: •
Kesulitan membaca
•
Penglihatan kabur
•
Penglihatan tiba-tiba menurun pada satu mata
•
Melihat lingkaran cahaya
•
Melihat bintik gelap dan kelap-kelip
Gejala objektif yang dapat ditemukan pada retina: •
Mikroaneurisma, merupakan penonjololan dinding kapiler terutama daerah vena dengan bentuk berupa bintik merah kecil yang terletak dekat pembuluh darah terutama polus posterior
•
Perdarahan dapat dalam bentuk titik, daris dan becak yang biasanya terletak dekat mikroaneurisma di polus posterior. o Retinal nerve fiber layer haemorrhage (flame shapped). Terletak superficial, searah dengan nerve fiber. o Intraretinal haemorrhages. Dot-blot haemorrhage terletak pada end artery, dilapisan tengah dan compact.
•
Dilatasi pembuluh darah dengan lumen yang ireguler dan berkelok-kelok
•
Hard exudates yang merupakam infiltrasi lipid kedalam retina. Gamabarannya kekuning-kuningan, pada permulaan eksudat pungtata, membesar kemudian bergabung. Eksudat ini dapat muncul dan hilang dalam beberapa minggu.
18
•
Soft exudates (cotton wool patches). Pada pemeriksaan oftalmoskopi akan terlihat becak kuning bersifat difus dan berwarna putih. Biasanya terletak dibagian tepi daerah nonirigasi dan dihubungkan dengan iskemia retina.
•
Neovaskularisasi. Terletak pada permukaan jaringan. Tampak sebagai pembuluh yang berkelok-kelok, dalam, berkelompok, dan ireguler. Mulamula terletak pada jaringan retina, kemudian berkembang kearah preretinal, ke badan kaca. Jika pecah dapat menimbulkan perdarahan retian, perdarahan subhialoid (preretinal) maupun perdarahan badan kaca.
•
Edema retina dengan tanda hilangnya gambaran retina terutama daerah macula sehingga sangat mengganngu tajam pengelihatan.
PEMERIKSAAN KLINIS Anamnesis Pada tahap awal retinopathy DM tidak didapatkan keluhan. Pada tahap lanjut dari perjalanan penyakit ini, pasien dapat mengeluhkan penurunan tajam penglihatan serta pandangan yang kabur. Pemeriksaan oftalmologi Temuan pemeriksaan oftalmologi pada retinopathy DM dapat dibagi menurut Diabetic Retinopathy Severity Scale : •
Tidak tampak adanya tanda-tanda retinopathy
•
Nonproliferative retinopathy Retinopathy DM merupakan progressive microangiopathy yang mempunyai karakteristik pada kerusakan pembuluh darah kecil dan oklusi. Kelainan patologis yang tampak pada awalnya berupa penebalan membran basement endotel kapiler dan reduksi dari jumlah perisit. Kapiler berkembang dengan gambaran dot-like outpouchings yang disebut mikroaneurisma. Perdarahan dengan gambaran flame-shaped tampak jelas (Eva, Whitcher, 2007).
19
o
Mild
nonproliferative
retinopathy
ditandai
dengan
ditemukannya minimal 1 mikroaneurisma. Pada moderate nonproliferative
retinopathy
terdapat
mikroaneurisma
ekstensif, perdarahan intra retina, venous beading, dan/ atau cotton wool spots (Eva, Whitcher, 2007). Kriteria lain juga menyebutkan pada Mild nonproliferative retinopathy: kelainan yang ditemukan hanya adanya mikroaneurisma dan moderate nonproliferative retinopathy dikategorikan sebagai kategori antara mild dan severe retinopathy DM (Ehlers, Shah, 2008). o
Severe
nonproliferative
ditemukannya
cotton-wool
retinopathy spots,
ditandai
venous
dengan
beading,
and
intraretinal microvascular abnormalities (IRMA). Hal tersebut didiagnosis pada saat ditemukan perdarahan retina pada 4 kuadran, venous beading dalam 2 kuadran atau IRMA pada 1 kuadran (Eva, Whitcher, 2007). Kriteria lain menyebutkan proliferative diabetic retinopathy dikategorikan jika terdapat 1 atau lebih: neovaskularisasi (seperti pada : iris, optic disc, atau di tempat lain), atau perdarahan retina/ vitreus (Ehlers, Shah, 2008). •
Proliferative Retinopathy Komplikasi yang terberat dari DM pada mata pada proliferative diabetic retinopathy. Iskemia retina yang progresif menstimulasi pembentukan pembuluh darah baru yang menyebabkan kebocoran serum protein yang banyak. Early proliferative diabetic retinopathy memiliki karakteristik munculnya pembuluh darah baru pada papila nervi optikus (new vessels on the optic disk (NVD)) atau pada tempat lain di retina. Kategori high-risk ditandai dengan pembuluh darah baru pada papila yang meluas melebihi satu per tiga dari diameter papila, pembuluh darah tersebut berhubungan dengan perdarahan vitreus atau pembuluh darah baru manapun di retina yang meluas melebihi setengah diameter papila dan berhubungan dengan perdarahan vitreus. 20
Pembuluh darah baru yang rapuh berproliferasi pada sisi posterior dari vitreus dan tampak terangkat ketika vitreus mulai menarik retina. Apabila terjadi perdarahan maka perdarahan vitreus yang masif akan menyebabkan
hilangnya
penglihatan
yang
mendadak.
Resiko
berkembangnya neovaskularisasi dan perdarahan retina dimulai ketika terjadinya complete posterior vitreous detachment. Pada mata dengan proliferative diabetic retinopathy dan adhesi vitreoretinal yang persisten dapat berkembang proses fibrotik dan membentuk ikatan fibrovaskular yang menyebabkan traksi vitreoretina. Hal tersebut dapat menyebabkan progressive traction retinal detachment atau apabila terjadi robekan retina maka telah terjadi rhegmatogenous retinal detachment. Perkembangan selanjutnya dari DM pada mata yaitu dapat terjadi kompllikasi: iris neovascularization (rubeosis iridis) dan neovascular glaucoma. Proliferative diabetic retinopathy berkembang pada 50% penderita diabetes tipe I dalam waktu 15 tahun sejak timbulnya penyakit sistemik mereka. Hal ini kurang lazim pada penderita diabetes tipe II, tetapi karena ada lebih banyak pasien dengan diabetes tipe II, lebih banyak pasien dengan proliferative diabetic retinopathy memiliki tipe II dari tipe I diabetes (Eva, Whitcher, 2007).
Gambar II.6 Moderate nonproliferative diabetic retinopathy dengan mikroaneurisma dan cotton-wool spots (Ehlers, Shah, 2008)
21
Gambar II.7 Proliferative Diabetic Retinopathy dengan neovaskularisasi dan scattered microaneurysm (Ehlers, Shah, 2008)
Gambar II.8
Proliferative Diabetic Retinopathy dengan
neovaskularisasi pada diskus optikus (Ehlers, Shah, 2008) •
Diabetic maculopathy dan Diabetic macular edema (DME) Diabetic maculopathy tampak sebagai penebalan retina fokal atau difus yang diakibatkan oleh rusaknya inner blood–retinal barrier pada endotel kapiler retina yang memicu terjadinya kebocoran plasma ke sekeliling retina. Hal tersebut lebih sering ditemukan pada DM tipe II dan memmerlukan terapi. Diabetic maculopathy dapat diakibatkan iskemia yang ditandai dengan edema makula, perdarahan yang dalam dan eksudasi. FFA menunjukkan hilangnya kapiler retina dan bertambah luasnya daerah avaskular pada fovea (Eva, Whitcher, 2007). Dapat terjadi pada tiap tahapan dari retinopathy DM (Ehlers, Shah, 2008).
22
Edema makula yang signifikan secara klinis (Clinically significant macular edema (CSME)) ditetapkan apabila teradapat satu dari beberapa kriteria berikut : o
Penebalan retina dalam jarak 500 µm (satu per tiga ukuran disc) dari fovea centralis.
o
Hard exudates pada jarak 500 µm dari fovea centralis apabila berhubungan dengan penebalan retina.
o
Penebalan retina lebih besar dari ukuran disc dan bagian dari penebalan itu mencakup area disc pada fovea centralis (Ehlers, Shah, 2008).
Gambar II.9 Nonproliferative Diabetic Retinopathy dengan edema macula signifikan (Ehlers, Shah, 2008)
Gambar II.10
Gambaran edema makula (Ehlers, Shah, 2008)
23
DIFERENSIAL DIAGNOSIS •
Branch Retinal Vein Occlusion
•
Central Retinal Vein Occlusion
•
Macular drussen: Bilateral, titik kekuningan focal yang dapat di salah artikan sebagai hard exudate. Namun pada kelainan ini, titik-titik tersebut tidak membentuk sebagai rosette.
•
Hypertensive retinopathy: terdapat tanda khas yang berupa oedema retinal bilateral, terdapat eksudat keras dan flame shapped haemorrages dan dapat bersamaan dengan adanya BDR (background diabetic retinopathy). Namun hard exudates membentuk macular star dan tidak membentuk cincin.
•
Retinal artery macroaneurysm: terdapat oedem retina, hard exudates, dan haemorrhages, namun biasanya unilateral dan perubahan lebih terlokalisir.
•
Ocular Ischemic Syndrome (Bhavsar, 2009, Kanski, 2007)
PEMERIKSAAN PENUNJANG Laboratorium Glukosa puasa dan Hemoglobin A1c (HbA1c) merupakan tes laboratorium yang sangat penting yang dilakukan untuk membantu mendiagnosis diabetes. Kadar HbA1c juga penting pada follow-up jangka panjang perawatan pasien dengan
diabetes
dan
retinopati
diabetik.
Mengontrol
diabetes
dan
mempertahankan level HbA1c pada range 6-7% merupakan sasaran pada manajemen optimal diabetes dan retinopati diabetik. Jika kadar normal dipertahankan, maka progresi dari retinopati diabetik bisa berkurang secara signifikan. Pencitraan
24
Angiografi fluoresensi fundus (Fundus Fluorescein Angiography (FFA)) merupakan pemeriksaan tambahan yang tidak terhingga nilainya dalam diagnosis dan manajemen retinopathy DM : o
Mikroaneurisma akan tampak sebagai hiperfluoresensi pinpoint yang tidak membesar tetapi agak memudar pada fase akhir tes.
o
Perdarahan
berupa
noda
dan
titik
bisa
dibedakan
dari
mikroaneurisma karena mereka tampak hipofluoresen. o
Area yang tidak mendapat perfusi tampak sebagai daerah gelap homogen yang dikelilingi pembuluh darah yang mengalami oklusi.
o
IRMA (Intra Retinal Microvascular Abnormality) tampak sebagai pembuluh darah yang tidak bocor, biasanya ditemukan pada batas luar retina yang tidak mendapat perfusi.
Gambar II.11
Gambaran FFA pada Retinopathy DM
(www.kenteyesurgery.co.uk/a-z-of-eyes-view.php?/diabeticretinopathy) Tes lainnya Tes yang lain meliputi optical coherence tomography (OCT), yang menggunakan cahaya untuk menghasilkan bayangan cross-sectional dari retina. Uji ini digunakan untuk menentukan ketebalan retina dan ada atau tidaknya pembengkakan di dalam retina akibat tarikan vitreomakular. Tes ini juga digunakan untuk diagnosis dan penatalaksanaan edema makular diabetik atau edema makular yang signifikan secara klinis. 25
Gambar II.12 Optical Coherence Tomography Menunjukaan Abnormalitas Ketebalan Retina (revophth.com) PENATALAKSANAAN Perawatan Medis •
Pengendalian glukosa: pengendalian glukosa secara intensif pada pasien dengan DM tergantung insulin (IDDM) menurunkan insidensi dan progresi retinopathy DM. Walaupun tidak ada uji klinis yang sama untuk pasien dengan DM tidak tergantung insulin (NIDDM), sangat logis untuk mengasumsikan bahwa prinsip yang sama bisa diterapkan. Faktanya, ADA menyarankan bahwa semua diabetes (NIDDM dan IDDM) harus mempertahankan level hemoglobin terglikosilasi kurang dari 7% untuk mencegah atau paling tidak meminimalkan kompilkasi jangka panjang dari DM termasuk retinopathy DM.
•
The Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) menemukan bahwa 650 mg aspirin setiap harinya tidak memberikan keuntungan dalam pencegahan progresi retinopati diabetik. Sebagai tambahan, aspirin tidak diobservasi dalam mempengaruhi insidensi perdarahan vitreus pada pada pasien yang memerlukannya untuk penyakit kardiovaskular atau kondisi yang lain.
Terapi Bedah
26
Diperkenalkannya fotokoagulasi laser pada tahun 1960an dan awal 1970an menyediakan modalitas terapi noninvasif yang memiliki tingkat komplikasi yang relatif rendah dan derajat kesuksesan yang signifikan. Metodenya adalah dengan mengarahkan energi cahaya dengan fokus tinggi untuk menghasilkan respon koagulasi pada jaringan target. Pada nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR), terapi laser diindikasikan pada terapi CSME. Strategi untuk mengobati edema macular tergantung dari tipe dan luasnya kebocoran pembuluh darah. •
Jika edema adalah akibat dari kebocoran mikroaneurisma spesifik, pembuluh darah yang bocor diterapi secara langsung dengan fotokoagulasi laser fokal.
•
Pada kasus dimana fokus kebocoran tidak spesifik, pola grid dari laser diterapkan.
•
Terapi lainnya yang potensial untuk diabetic macular edema (DME) meliputi intravitreal triamcinolone acetonide (Kenalog) dan bevacizumab (Avastin). Kedua medikasi ini bisa menyebabkan penurunan atau resolusi macular edema. Fokus pengobatan bagi pasien retinopathy DM non proliferative tanpa
edema makula adalah pengobatan terhadap hiperglikemia dan penyakit sistemik lainnya. Terapi laser argon fokal terhadap titik-titik kebocoran retina pada pasien yang secara klinis menunjukkan edema bermakna dapat memperkecil resiko penurunan penglihatan dan meningkatkan fungsi penglihatan. Sedangkan mata dengan edema makula diabetik yang secara klinis tidak bermakna maka biasanya hanya dipantau secara ketat tanpa terapi laser. Untuk proliferative retinopathy DM biasanya diindikasikan pengobatan dengan fotokoagulasi panretina laser argon, yang secara bermakna menurunkan kemungkinan perdarahan masif korpus vitreum dan pelepasan retina dengan cara menimbulkan regresi dan sebagian kasus dapat menghilangkan pembuluhpembuluh baru tersebut. Kemungkinan fotokoagulasi panretina laser argon ini bekerja dengan mengurangi stimulus angiogenik dari retina yang mengalami iskemik. Tekniknya berupa pembentukan luka-luka bakar laser dalam jumlah
27
sampai ribuan yang tersebar berjarak teratur di seluruh retina, tidak mengenai bagian sentral yang dibatasi oeh diskus dan pembuluh vaskular temporal utama. Di samping itu peran bedah vitreoretina untuk proliferative retinopathy DM masih tetap berkembang, sebagai cara untuk mempertahankan atau memulihkan penglihatan yang baik.
Gambar II.13
Laser Fotokoagulasi (emedicine.medscape.com)
28
Diet Diet makan yang sehat dengan makanan yang seimbang penting untuk semua orang dan terutama untuk pasien diabetes. Diet seimbang bisa membantu mencapai pengontrolan berat badan yang lebih baik dan juga pengontrolan diabetes. Aktivitas Mempertahankan gaya hidup sehat dengan olah raga yang teratur penting untuk semua individu, terutama individu dengan diabetes. Olah raga bisa membantu dengan menjaga berat badan dan dengan absorpsi glukosa perifer. Hal ini dapat membantu meningkatkan kontrol terhadap diabetes, dan dapat menurunkan komplikasi dari diabetes dan retinopathy DM.
Medikamentosa Beberapa obat-obatan yang belum resmi digunakan untuk terapi retinopati diabetik. Obat-obatan ini dimasukkan ke dalam mata melalui injeksi intravitreus. Intravitreal triamcinolone digunakan dalam terapi edema makular diabetik. Uji klinis dari Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) menunjukkan bahwa, walaupun terjadi penurunan pada edema makular setelah triamcinolone intravitreal tetapi efek ini tidak secepat yang dicapai dengan terapi laser fokal. Sebagai tambahan, triamcinolone intravitreal bisa memiliki beberapa efek samping, seperti respon steroid dengan peningkatan tekanan intraocular dan katarak. Obat-obatan lain yang digunakan pada praktek klinis dan uji klinis meliputi bevacizumab intravitreal (Avastin) dan ranibizumab (Lucentis). Obatobatan ini merupakan fragmen antibodi dan antibodi VEGF. Mereka bisa membantu mengurangi edema makular diabetic dan juga neovaskularisasi diskus atau retina. Kombinasi dari beberapa obat-obatan ini dengan terapi laser fokal sedang diinvestigasi dalam uji klinis.
29
PERJALANAN KLINIS DAN PROGNOSIS •
Pasien DRNP minimal dengan hanya ditandai mikroaneurisma yang jarang memiliki prognosis baik sehingga cukup dilakukan pemeriksaan ulang setiap 1 tahun.
•
Pasien yang tergolong DRNP sedang tanpa disertai oedema macula perlu dilakukan pemeriksaan ulang setiap 6-12 bulan karena sering bersifat progresif.
•
Pasien DRNP derajat ringan sampai sedang dengan disertai edema macula yang secara klinik tidak signifikan perlu dilakukan pemeriksaan ulang setiap 4-6 bulan karena dapat berkembang menjadi clinically significant macular edema (CSME).
•
Untuk pasien DRNP dengan CSME harus dilakukan fotokoagulasi. Dengan terapi fotokoagulasi, resiko kebutaan untuk grup pasien ini dapat berkurang 50%.
•
Pasien DRNP berat beresiko tinggi untuk menjadi DRP. Separuh dari pasien DRNP berat akan berkembang menjadi DRP dalam 1 tahun adalah 75% dimana 45% diantaranya tergolong DRP resiko tinggi. Oleh sebab itu pasien DRNP sangat berat perlu dilakukan pemeriksaan ulangan tiap 3-4 bulan.
•
Pasien dengan DRP resiko tinggi harus segera diterapi fotokoagulasi. Teknik yang dilakukan adalah scatter photocoagulation
•
Pasien DRP resiko tinggi yang disertai CSME terapi mula-mula menggunakan metode focal atau panretinal (scatter). Oleh karena metode fotokoagulasi metode panretina dapat menimbulkan eksaserbasi dari edema macula, maka untuk terapi dengan metode ini harus dibagi menjadi 2 tahap.
Adapun faktor-faktor yang dapat mempengaruhi prognosis: •
Faktor prognostik yang menguntungkan o
Eksudat yang sirkuler. 30
•
o
Kebocoran yang jelas/berbatas tegas.
o
Perfusi sekitar fovea yang baik.
Faktor prognostik yang tidak menguntungkan o
Edema yang difus / kebocoran yang multiple.
o
Deposisi lipid pada fovea.
o
Iskemia macular.
o
Edema macular kistoid.
o
Visus preoperatif kurang dari 20/200.
o
Hipertensi.
BAB III KESIMPULAN Retinopathy DM adalah suatu mikroangiopati progresif yang ditandai oleh kerusakan dan sumbatan pembuluh darah halus yang meliputi arteriol prekapiler retina, kapiler-kapiler dan vena. WHO melaporkan, 4,8 persen penduduk di seluruh dunia menjadi buta akibat retinopathy DM. Dalam urutan penyebab kebutaan secara global, retinopathy DM menempati urutan ke-4 setelah katarak, glaukoma, dan degenerasi makula (AMD= age-related macular degeneration) (WHO, 2004). Pemeriksaan oftalmologi retinopathy DM secara khas terbagi dalam Diabetic Retinopathy Severity Scale meliputi : Non proliferative, prolifertative dan maculopathy DM dengan masing-masing temuan klinis yang khas pada tiap tingkat perkembangan penyakitnya. Fundus Fluorescein 31
Angiography merupakan pemeriksaan penting dalam menunjang retinopathy DM. Terapi retinopathy DM mencakup perawatan medis untuk kontrol gula darah dan terapi oftalmologi yang mencakup terapi bedah dan medikamentosa. Prognosis ditentukan oleh faktor-faktor yang menguntungkan dan merugikan dalam perjalanan penyakit ini serta tindakan yang dilakukan dalam intervensinya.
DAFTAR PUSTAKA 1. Bhavsar AR., Drouilhet JH. Background Retinopathy Diabetic. Downloaded from: www.e-medicine.com. 2009. 2. Bhavsar AR., Drouilhet JH. Proliferative Retinopathy Diabetic. emedicine. 2009. 3. Crick RP., Khaw PT. A Text Book of Clinical Ophtalmology.3rd edition. Singapore: World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd. 2003. 4. Ehlers JP., Shah CP. Wills Eye Manual, The: Office and Emergency
Room Diagnosis and Treatment of Eye Disease. 5th Edition. New York: Lippincott Williams & Wilkins.2008. 5. Eva PR., Whitcher JP. Vaughan & Asbury's General Ophthalmology.17th Edition. New York: The McGraw-Hill Companies.2008. 32
